сульфониламинокарбоновые кислоты

Формула изобретения

1. Сульфониламинокарбоновые кислоты формулы (I)



и/или стереоизомерная форма соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы (I),

где R¹- означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой (C₁-C₆)-алкил-O; галогеном; трифторметилом; группой (C₁-C₆)-алкил-O-С(О)-; метилендиоксогруппой; группой R⁴-(R⁵)N-; гетероароматический остаток, который представляет собой триазол, тиофен, пиридин;

R² означает атом водорода, (C₁-C₆)-алкил;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (C₁-C₆)-алкил;

R³ означает атом водорода; (C₁-C₁₀) алкил-, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом; (C₂-C₁₀)-алкенил-, где алкенил является линейным или разветвленным; R²-S(O)_n-(C₁-C₆)-алкил-, причем n означает целое число ноль, 1 или 2; R²-S(O)(= NH)-(C₁-C₆)-алкил-; группу формулы



где n означает ноль, W означает атом серы; фенил - (СН₂)_m-, где m означает 0, 1, 2 или 3 и/или один атом водорода - (СН₂)_m-цепи замещен гидроксилом и фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой (C₁-C₆)-алкил-O, трифторметилом; -O-(СН₂)_m-фенилом, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой R⁴-(R⁵)N- и m означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; -C(O)-(CH₂)_m-фeнилoм, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой R⁴-(R⁵)N и m означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6; гетероарил - (CH₂)_m, где гетероарил означает имидазол, тиофен, индол или бензотиофен, m имеет вышеуказанное значение и/или один атом водорода -(СН₂)-цепи замещен гидроксилом; -(CH₂)_m-P(O)(ОН)-(С₁-С₃)-алкил, где m имеет вышеуказанное значение;

или R² и R³ вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частиной формулы (II)



где r означает 0, 1, 2 или 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -О-,

и/или атом углерода в цикле частичной формулы (II) однократно замещен фенилом;

А означает ковалентную связь; -O-;

В означает (СН₂)_m, где m означает ноль;

Х означает группу -СН= СН- или атом серы.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что R¹ означает фенил, фенил, однократно замещенный группой (C₁-C₆)-алкил-O, галогеном трифторметилом группой R⁴-(R⁵)N-; R² означает атом водорода, (C₁-C₆)-алкил; R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (C₁-C₆)-алкил; R³ означает (C₁-C₁₀)-алкил-, где алкил является линейным, разветвленным или циклическим и/или где один атом углерода алкильного остатка заменен гидроксилом; R²-S(O)_n-(C₁-C₆)-алкил-, где R² означает (C₁-C₆)- алкил-, n означает 0 или 1; фенил - (СН₂)_m-, где m означает 1, 2 или 3 и/или один атом водорода -(СН₂)_m-цепи замещен гидроксилом и фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой (C₁-C₆)-алкил-O, трифторметилом; гетероарил-(СН₂)_m, где гетероарил означает имидазол, тиoфeн или индол, m означает 1, 2 или 3, и/или один атом водорода -(СН₂)-цепи замещен гидроксилом; R² и R³ вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы (II), где r означает 1 или 2 и/или один из атомов углерода в цикле замещен на -О-, и/или атом углерода в цикле частичной формулы (II) однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН₂)_m, где m означает ноль; Х означает группу -СН= СН-.

3. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что R¹ означает фенил, фенил, однократно замещенный галогеном, в особенности хлором или фтором, группой R⁴-(R⁵)N-; R² означает атом водорода; R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и означают (C₁-C₃)-алкил; R³ означает гетероарил-(СН₂)_m, где гетероарил означает тиофен или индол, m означает 1 или 2; А означает ковалентную связь; В означает (СН₂)_m, где m означает ноль; Х означает группу -СН= СН-.

4. Производные сульфониламинокарбоновых кислот формулы (VI)



и/или стереоизомерная форма соединения формулы (VI) и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы (VI), причем R¹, А, X, В, R² и R³ имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п. 1, R⁸ обозначает атом водорода, (C₁-C₆)-алкил или фенил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым сульфониламинокарбоновым кислотам, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

В заявке на европейский патент 0606046, международной заявке 95/35276 и международной заявке 96/27583 описываются арилсульфонаминогидроксамовые кислоты и их действие в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы. Особые арилсульфонаминокарбоновые кислоты служат в качестве промежуточных продуктов для получения ингибиторов тромбина (европейский патент 0468231) и ингибиторов альдозы-редуктазы (европейский патент 0305947). В заявке на европейский патент 0757037 описывается также действие производных сульфониламинокарбоновой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназы.

Далее, арилсульфонильная группа оказывается пригодной в качестве эффективной защитной группы аминной функции -аминокарбоновых кислот [R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem., 53, 2367-2371 (1988)].

В стремлении найти эффективные соединения для лечения заболеваний соединительных тканей в настоящее время обнаружено, что предлагаемые сульфониламинокарбоновые кислоты являются сильными ингибиторами матричных металлопротеиназ. При этом особенное значение придается ингибированию стромелизина (матричная металлопротеиназа 3) и нейтрофилезной коллагеназы (ММР-8), так как оба фермента в значительной степени принимают участие в разрушении важнейших составных частей хрящевой ткани [A.J. Fosang и др., J. Clin. Invest., 98, 2292-2299 (1996)].

Поэтому изобретение относится к соединению формулы (I):



и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), причем

R¹ означает:

1. фенил;

2. фенил, одно- или двукратно замещенный: (2.1) линейным, циклическим или разветвленным (C₁-С₆)-алкилом, (2.2) гидроксилом, (2.3) группой (C₁-С₆)-алкил-С(O)-O-, (2.4) группой (C₁-C₆)-алкил-O-, (2.5) группой (C₁-C₆)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, (2.6) галогеном, (2.7) трифторметилом, (2.8) цианогруппой, (2.9) нитрогруппой, (2.10) группой НО-С(О)-, (2.11) группой (C₁-С₆)-алкил-O-С(О)-, (2.12) метилендиоксогруппой, (2.13) группой R⁴-(R⁵)N-C(O)- или (2.14) группой R⁴-(R⁵)N-; или

3. гетероароматический остаток из нижеследующих групп (3.1)-(3.15), который незамещен или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14), как остаток (3.1) пиррола, (3.2) пиразола, (3.3) имидазола, (3.4) триазола, (3.5) тиофена, (3.6) тиазола, (3.7) оксазола, (3.8) изоксазола, (3.9) пиридина, (3.10) пиримидина, (3.11) индола. (3.12) бензотиофена, (3.13) бензимидазола, (3.14) бензоксазола или (3.15) бензотиазола;

R², R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и означают:

1. атом водорода;

2. (C₁-С₆)-алкил-;

3. HO-C(O)-(C₁-C₆)-алкил-;

4. фенил-(СН₂)_n-, где фенил незамещен или однократно или двукратно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) или замещен -NН-С(О)-(C₁-С₃)-алкилом и где n означает целое число нуль, 1 или 2; или

5. пиколил или

R⁴ и R⁵ вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 4-7-членный цикл, где при необходимости один из атомов углерода заменен -О-, -S- или -NH- или два соседних атома углерода 4-7-членного цикла составляют часть бензильного остатка;

R³ означает:

1. атом водорода;

2. (C₁-С₁₀)-алкил-, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом;

3. (С₂-С₁₀)-алкенил-, где алкенил является линейным или разветвленным;

4. R²-O- (C₁-C₆)-алкил-;

5. R²-S (O)_n-(C₁-C₆)-алкил-, причем n имеет вышеуказанное значение;

6. R²-S(O)(=NH)-(C₁-C₆)-алкил-;

7. группу формулы



где n означает целое число нуль, 1 или 2 и W означает атом азота, кислорода или серы;

8. фенил-(СН₂)_m-, где m означает целое число нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и/или один атом водорода -(СН₂)_m-цепи заменен гидроксилом и фенил незамещен или одно- или двукратно замещен: (8.1) как описано в пп. (2.1)-(2.14), (8.2) -О-(СН₂)_m-фенилом, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14) и m означает целое число нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, (8.3) -С(O)-(СН₂)_m-фенилом, где фенил имеет указанное в п. (8.2) значение;

9. гетероарил-(CH₂)_m-, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.1)-(3.15) значение, m имеет вышеуказанное значение и/или один атом водорода -(СН₂)_m-цепи заменен гидроксилом и гетероарил незамещен или одно- или двукратно замещен: (9.1) как описано в п.п. (2.1)-(2.14) или (9.2) группой -СН(O)-, (9.3) -SО₂-фенилом, где фенил незамещен или имеет указанное в п.п. (8.2) или (8.3) значение, (9.4) -О-(СН₂)_m-фенилом;

10. -(CH₂)_m-P(O)(ОН)-(C₁-С₃)-алкил, где m имеет вышеуказанное значение; или

11. R⁶-С(О)-(С₁-C₆)-алкил-, где

R⁶ означает:

1. атом водорода;

2. (C₁-C₆)-алкил-, где алкил является линейным, разветвленным или циклическим;

3. фенил, где фенил незамещен или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14);

4. гетероарил, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.1)-(3.15) значение и/или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) или замещен группой -(C₁-C₄)-алкил-СООН;

5. гидроксил;

6. R²O-, где R² имеет вышеуказанное значение;

7. R⁴-(R⁵)N-, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения;

8. гетероарил-(CH₂)_m-NH-, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.1)-(3.15) значение и/или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14) и m имеет вышеуказанное значение;

9. R⁴-(R⁵)N-NH-, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения; или

10. HO-C(O)-CH(R³)-NH-, где R³ имеет вышеуказанное значение; или

R² и R³ вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы (II):



где г означает целое число нуль, 1, 2 или 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -О-, -S- или -(R⁷)N-, где R⁷ означает:

1. атом водорода;

2. (C₁-С₆)-алкил;

3. фенил, где фенил незамещен или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14);

4. бензил, где бензил незамещен или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14);

5. R²N-C(=NH)-, причем R² имеет вышеуказанное значение;

и/или атомы углерода в цикле частичной формулы (II) одно- или многократно замещены (C₁-C₆)-алкилом, фенилом, группой фенил-(СН₂)_m- или гидроксилом;

А означает:

а) ковалентную связь;

б) -О-;

в) -СН=СН- или

г) -С=С-;

В означает:

а) -(СН₂)_m, где m имеет вышеуказанное значение;

б) -O-(СН₂)_р-, где р означает целое число от 1 до 5; или

в) и

Х означает группу -СН=СН-, атом кислорода или атом серы.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R¹ означает:

1. фенил или

2. фенил, однократно замещенный: (2.1) (C₁-C₆)-алкилом, где алкил является линейным, циклическим или разветвленным, (2.2) гидроксилом, (2.3) группой (C₁-С₆)-алкил-С(О)-О-, (2.4) группой (C₁-C₆)-алкил-O-, (2.5) группой (C₁-С₆)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, (2.6) галогеном, (2.7) трифторметилом или (2.8) группой R⁴-(R⁵)N-;

R², R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и означают:

1. атом водорода или

2. (C₁-C₆)-алкил-;

R³ означает:

1. (C₁-С₁₀)-алкил-, где алкил является линейным, разветвленным или циклическим и/или где один атом углерода алкильного остатка заменен гидроксилом;

2. R²-S(O)_n-(C₁-C₆)-aлкил-, где R² означает (C₁-C₆)-алкил- или фенил-(CH₂)_n- и n означает целое число нуль или 1;

3. фенил-(СН₂)_m-, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и/или один атом водорода -(СН₂)_m-цепи заменен гидроксилом и m означает целое число 1, 2, 3, 4 или 5;

4. гетероарил-(СН₂)_m-, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.3), (3.5), (3.6), (3.9) или (3.11) значение и/или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и/или один атом водорода -(СН₂)_m-цепи заменен гидроксилом и m означает целое число 1, 2, 3 или 4; или

5. R⁶-C(О)-(C₁-С₆)-алкил-, где R⁶ означает:

1. гидроксил;

2. R²O-, где R² имеет вышеуказанное значение;

3. R⁴-(R⁵)N-, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения; или

4. R⁴ и R⁵ вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 5-6-членный цикл, где при необходимости один из атомов углерода заменен -О-, -S- или -NH- или два соседних атома углерода 5-6-членного цикла составляют часть бензильного остатка;

5. R² и R³ вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя частичной формулы (II), где n означает целое число 1 или 2 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -О- или -(R⁷)N- и R⁷ означает:

1. атом водорода;

2. (C₁-C₆)-алкил;

3. фенил, где фенил незамещен или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14);

4. бензил, где бензил незамещен или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14); или

5. R²N-C(=NH)-, где R² имеет вышеуказанное значение;

и/или атомы углерода в цикле частичной формулы (II) могут быть однократно замещены фенилом или гидроксилом;

А означает:

а) ковалентную связь или

б) -О-;

В означает:

а) -(CH₂)_m-, где m означает целое число нуль, 1 или 2; или

б) -O-(СН₂)_р-, где р означает целое число 1 или 2; и

Х означает -СН=СН-.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R¹ означает:

1. фенил или

2. фенил, однократно замещенный (2.1) галогеном, в особенности хлором или фтором, (2.2) группой R⁴-(R⁵)N-, причем R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и означают (2.2.1) (C₁-С₃)-алкил или (2.2.2) R⁴ и R⁵ вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 5-6-членный цикл, причем при необходимости один из С-атомов заменен на -О- или -N-;

R² означает атом водорода;

R³ означает:

1. гетероарил-(СН₂)_m-, где гетероарил имеет указанное в п.п. (3.5), (3.11) или (3.13) значение и гетероарил незамещен или однократно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и m означает целое число 1 или 2; или

2. R⁶-C(O)-(C₂-C₃)-aлкил, где R⁶ означает:

1. гидроксил;

2. R²-O-, где R² имеет вышеуказанное значение; или

3. R⁴-(R⁵)N-, где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и означают:

(3.1) атом водорода;

(3.2) (C₁-С₃)-алкил-;

(3.3) фенил-(СН₂)_n-, причем фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и n означает целое число нуль, 1 или 2;

(3.4) R⁴ и R⁵ вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 5-6-членный цикл, причем при необходимости один из С-атомов заменен на -О- или -NH-, или образуют индолиновый остаток; или

(3.5) HO-C(O)-CH(R³)-NH-, где R³ имеет вышеуказанное значение;

А означает ковалентную связь;

В означает группу -(CH₂)_o-, где о означает нуль, и

Х означает -СН=СН-.

Под выражением "R⁴ и R⁵ вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 4-7-членный цикл и/или один из атомов углерода заменен -O-, -S- или -NH-" понимают остатки, производные, например, азетидина, пиррола, пирролина, пиридина, азепина, пиперидина, оксазола, изоксазола, имидазола, индолина, пиразола, тиазола, изотиазола, диазепина, тиоморфолина, пиримидина или пиразина. Под термином "галоген" понимают фтор, хлор, бром или иод. Под термином "алкил" или "алкенил" понимают углеводородные остатки, углеродные цепи которых являются линейными или разветвленными. Циклическими алкильными остатками являются, например, 3-6-членные моноциклы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Далее, алкильные остатки могут содержать также двойные связи.

Исходные вещества для химических превращений известны или их можно легко получать известными способами.

Изобретение, далее, относится к способу получения соединения формулы (I) и/или стереоизомерной формы соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), который отличается тем, что

а) аминокарбоновую кислоту формулы (III):



где R² и R³ имеют указанные для формулы (I) значения, вводят во взаимодействие с производным сульфокислоты формулы (IV):



где R¹, А и В имеют указанные для формулы (I) значения и Y означает атом галогена, имидазолил или -OR⁸, где R⁸ означает атом водорода, (C₁-С₆)-алкил, фенил или бензил, который незамещен или может быть замещен,

в присутствии основания или при необходимости в присутствии водоотнимающего средства с получением соединения формулы (I) или

б) сложный эфир аминокарбоновой кислоты формулы (V):



где R², R³ и R⁸ имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с производным сульфокислоты формулы (IV) при вышеуказанных условиях с получением соединения формулы (VI):



и соединение формулы (VI) путем отщепления остатка R⁸, предпочтительно в присутствии основания или кислоты, превращают в соединение формулы (I); или

в) соединение формулы (VII):



причем n означает целое число нуль, 1 или 2, с помощью защитной группы Е превращают в соединение формулы (VIII):



соединение формулы (VIII) с помощью производного сульфокислоты формулы (IV) при вышеуказанных условиях переводят в соединение формулы (IX):



и затем соединение формулы (IX) путем отщепления защитной группы Е и остатка R⁸ с помощью пригодных для отщепления реагентов переводят в соединение формулы (I); или

г) полученное по вариантам способа а), б) или в) соединение формулы (I), которое на основании своей химической структуры находится в энантиомерных формах, разделяют на индивидуальные энантиомеры путем солеобразования с кислотами или основаниями в виде индивидуальных энантиомеров, хроматографии на хиральных стационарных фазах или путем дериватизации с помощью хиральных соединений в индивидуальной энантиомерной форме таких, как аминокислоты, разделения таким образом полученных диастереомеров и отщепления хиральных вспомогательных групп; или

д) полученное по вариантам способа а), б) или в) соединение формулы (I) либо выделяют в свободной форме, либо в случае наличия кислотных или основных групп превращают в физиологически приемлемые соли.

В качестве пригодной защитной группы Е предпочтительно используют обычные в химии пептидов N-защитные группы, например защитные группы уретанового типа, бензилоксикарбонил (Z), трет.-бутилоксикарбонил (Воc), 9-флуоренилоксикарбонил (Fmoc), аллилоксикарбонил (Aloc), или амидокислотного типа, в особенности формил, ацетил или трифторацетил, а также алкильного типа, например бензил.

В качестве соединений формулы (III), в которых R² означает атом водорода и R³ означает типичный остаток природной -аминокислоты, предпочтительно используют глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, гистидин, аргинин, глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту. Природные, однако, также синтетические -аминокислоты содержат функциональную группу, как аминогруппа, гидроксил, карбоксил, меркаптогруппа, гуанидил, имидазолил или индолил, в боковой цепи R³, эта группа также может быть защищена.

В случае имидазольного остатка в R³, например, используемое для образования сульфонамида производное сульфокислоты формулы (IV) служит в качестве защитной группы имидазольного азота, которую снова можно отщеплять в особенности в присутствии оснований, как раствор гидроксида натрия.

Для получения соединений формулы (I), в которых R² и R³ вместе образуют цикл частичной структуры (II), в качестве исходных веществ формулы (III) используют, например, пролин, 3- или 4-гидроксипролин, пиперидин-2-карбоновую кислоту, пиперазин-2-карбоновую кислоту и гексагидропиридазин-3-карбоновую кислоту, причем в особенности азот в положении 4 пиперазин-2-карбоновой кислоты может быть замещен защитной группой Z, например бензилоксикарбонилом или трет.-бутилоксикарбонилом, как описано в варианте способа в), или с помощью остатка R⁷.

В качестве исходных продуктов для получения производных сульфокислоты формулы (IV) предпочтительно служат сульфокислоты или их соли формулы (X), например, как:















причем R⁹ означает описанный в п.п. (2.1)-(2.14) остаток.

Для получения арилсульфокислот формул (Ха) и (Хb) предпочтительно используют описанные в руководстве Губен-Вейл "Методы органической химии", том 9, с. 450-546, способы сульфирования с помощью концентрированной серной кислоты, при необходимости в присутствии катализатора, триоксида серы или его аддуктов или галогенсульфокислот, как хлорсульфоновая кислота. Особенно в случае простого дифенилового эфира формулы (Хb) используют концентрированную серную кислоту и уксусный ангидрид в качестве растворителя [см. C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc., 53, 1114 (1931)] или проводят превращение с помощью избыточного количества хлорсульфоновой кислоты [J.P. Bassin, R. Cremlyn и F. Swinbourne, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 72, 157 (1992)]. Сульфокислоты формул (Хс), (Xd) или (Хе) можно получать известным образом, вводя соответствующий арилалкилгалогенид во взаимодействие с сульфитами, как сульфит натрия или сульфит аммония, в водном или водно-спиртовом растворе, причем взаимодействие может ускоряться в присутствии тетраорганоаммониевых солей, как тетрабутиламмонийхлорид.

В качестве производных сульфокислот формулы (IV) находят применение в особенности хлорангидриды сульфокислот. Для их получения соответствующие сульфокислоты, также в виде их солей, как соли натрия, аммония или пиридиния, известным образом вводят во взаимодействие с пентахлоридом фосфора или тионилхлоридом без растворителя или в присутствии растворителя, такого как окситрихлорид фосфора, или инертного растворителя, как дихлорметан, циклогексан или хлороформ, при температурах реакции от 20^oС до температуры кипения используемой реакционной среды.

Взаимодействие производных сульфокислот формулы (IV) с аминокислотами формул (III), (V) или (VII) согласно вариантам способа а), б) или в) предпочтительно протекает по типу реакции Шоттен-Бауманна. В качестве основания пригодны особенно гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия, однако также ацетаты, гидрокарбонаты, карбонаты щелочных металлов и амины. Взаимодействие осуществляется в воде или в смешивающемся или несмешивающемся с водой растворителе, как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, диоксан или ацетонитрил, причем температура реакции поддерживается от -10^oС до 50^oС. В том случае, когда реакцию проводят в безводной среде, используют прежде всего тетрагидрофуран или дихлорметан, ацетонитрил или диоксан в присутствии основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, N-этил- или диизопропилэтиламин, возможно в присутствии N,N-диметиламинопиридина в качестве катализатора.

В другом варианте аминокарбоновые кислоты формул (III), (IV) или (VII) сначала с помощью силилирующего средства, как бис-триметилсилилтрифторацетамид (BSTFA), можно переводить в их силилированную форму и затем вводить во взаимодействие с производными сульфокислот с получением соединений формулы (I).

Физиологически приемлемые соли способных к солеобразованию соединений формулы (I), включая их стереоизомерные формы, получают известным образом. Карбоновые кислоты с основными реагентами, как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты, а также аммиак, или с органическими основаниями, как, например, триметил- или триэтиламин, этаноламин или триэтаноламин, или также с основными аминокислотами, как, например, лизин, орнитин или аргинин, образуют стабильные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или при необходимости замещенные соли аммония. Если соединения формулы (I) содержат основные группы, то с помощью сильных кислот можно также получать стабильные соли присоединения кислот. Для этой цели используют как неорганические, так и органические кислоты, как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, n-толуолсульфокислота, 4-бромбензолсульфокислота, циклогексиламидосульфокислота, трифторметилсульфокислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота или трифторуксусная кислота.

Изобретение относится также к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), и/или при необходимости стереоизомерной формы соединения формулы (I) вместе с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими биологически активными и вспомогательными веществами.

На основании фармакологических свойств предлагаемые соединения пригодны для профилактики и лечения всех заболеваний, в протекании которых участвует усиленная активность разрушающих матрицу (межклеточное вещество ткани) металлопротеиназ. К таким заболеваниям относятся дегенеративные заболевания суставов, как остеоартрозы, спондилезы, атрофия хрящей после травмы суставов или более длительной иммобилизации суставов после повреждений мениска или коленной чашечки или разрывов связок. Далее, к ним относятся такие заболевания соединительной ткани, как коллагенозы, периодонтальные заболевания, нарушения заживления ран и хронические заболевания двигательного аппарата, как воспалительные, обусловленные иммунологически или метаболизмом острые и хронические артриты, артропатии, миалгии и нарушения метаболизма костей. Далее, соединения формулы (I) пригодны для лечения изъязвления, атеросклероза и стенозов. Далее, соединения формулы (I) пригодны для лечения воспалений, раковых заболеваний, образования опухолевых метастаз, кахексии, анорексии и септического шока.

Предлагаемые лекарственные средства вводят перорально или парентерально. Также возможно ректальное или трансдермальное введение.

Изобретение относится также к способу получения лекарственного средства, который отличается тем, что по крайней мере одно соединение формулы (I) с помощью фармацевтически пригодного и физиологически приемлемого носителя и при необходимости других пригодных биологически активных веществ, добавок или вспомогательных веществ переводят в пригодную форму применения.

Пригодными твердыми или галеновыми формами композиций являются, например, грануляты, порошки, драже, таблетки, (микро)капсулы с лекарством, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекции, а также препараты с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества, при получении которых используют обычные вспомогательные средства, как носители, порофоры, связующие, средства для покрытия, способствующие набуханию средства, придающие скользкость (таблеткам) вещества или смазки, вкусовые вещества, подслащивающие вещества и агенты растворения. В качестве часто используемых вспомогательных веществ следует назвать карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатину, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое масло или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, как глицерин.

Предпочтительно фармацевтические препараты получают и вводят в виде разовых доз, причем каждая такая разовая доза в качестве активной составной части содержит определенное количество предлагаемого соединения формулы (I). В случае твердых разовых доз, как таблетки, капсулы с лекарством, драже или суппозитории, это количество может составлять вплоть до примерно 1000 мг, однако предпочтительно примерно 50-300 мг, а в случае растворов для инъекции в форме ампул - вплоть до примерно 300 мг, однако предпочтительно примерно 10-100 мг.

Для лечения взрослых пациентов массой примерно 70 кг, в зависимости от активности соединений формулы (I), показаны суточные дозы примерно 20-1000 мг биологически активного вещества, предпочтительно примерно 100-500 мг. При известных обстоятельствах, однако, можно вводить также более высокие или более низкие суточные дозы. Суточную дозу можно вводить как путем однократного приема отдельной разовой дозы или нескольких более маленьких разовых доз, так и путем многократного введения дробных доз в определенные интервалы времени.

¹H-ЯМР-спектры снимают на приборе фирмы Вариан при 200 МГц, как правило, при использовании тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта и при комнатной температуре. В каждом случае указываются используемые растворители. Целевые продукты, как правило, характеризуют с помощью масс-спектроскопических методов [бомбардировка быстрыми атомами (FAB), ионизация электронным распылением (ESI)]. Температурные данные приводятся в градусах Цельсия, RT означает комнатную температуру (22-26^oС). Используемые аббревиатуры либо поясняются, либо соответствуют общепринятым.

Пример 1: N-(феноксибензолсульфонил)-гомосерин [получают по варианту способа а)]

10 г (54,9 ммоль) D, L-гомосерина при охлаждении льдом смешивают с 50 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 50 мл тетрагидрофурана. При температуре 5^oС и при перемешивании прикапывают раствор 16 г (59,5 ммоль) хлорангидрида феноксибензолсульфокислоты в 50 мл тетрагидрофурана, причем после добавления половины количества реакционную смесь смешивают с 7,1 г (54,9 ммоль) диизопропилэтиламина. После перемешивания в течение ночи с помощью 2 н. соляной кислоты устанавливают рН 5,5 и многократно экстрагируют ледяной уксусной кислотой. Объединенные органические фазы после высушивания над сульфатом натрия отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизация из смеси ледяной уксусной кислоты с петролейным эфиром дает вышеуказанное соединение. Выход: 18,3 г (73% от теории); т.пл.=134^oС.

¹H-ЯМР-спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид): 1,6-1,85 (м, 2Н); 3,2-3,45 (м, 3Н); 3,75-3,95 (м, 1Н); 7,0-8,1 (м, 9Н).

Пример 2: (2R)-1-(4-хлорбифенилсульфонил)-4-цис- гидроксипролин [получают по варианту способа а)]

2 г (15,2 ммоль) D-цис-гидроксипролина растворяют в безводном ацетонитриле и вместе с 12,1 мл (46,7 ммоль; 3,1 эквивалента) бистриметилсилилтрифторацетамида (BSTFA) в течение двух часов кипятят с обратным холодильником. Затем смешивают с раствором 4,4 г (15,2 ммоль) хлорангидрида 4-хлорбифенилсульфокислоты в 15 мл ацетонитрила и выдерживают следующие 4 часа при кипячении с обратным холодильником. Выпадает плотный белый осадок O-силилированного N-сульфированного соединения. После охлаждения суспензии и достижения полноты осаждения этот осадок отделяют и хорошо высушивают при пониженном давлении. Выход реакции количественный. Для десилилирования 100 мг O-силилированного соединения обрабатывают 10 мл метанола (МеОН) и вместе с 10 мл 1 н. соляной кислоты при добавке 100 мг фторида калия перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. После отсасывания осадка и высушивания при пониженном давлении получают вышеуказанный продукт. Выход: 61 мг (84% от теории).

¹Н-ЯМР-спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид): 1,8-2,2 (м, 2Н); 3,15 (м, 1Н); 3,3 (дд, 2Н); 4,0 (м, 1Н); 4,3 (дд, 1Н); 7,6;7,8 (2д, 4Н); 7,9 (с, 4Н).

Пример 29: (R)-N-(4-хлорбифенилсульфонил)триптофан [получают по варианту способа б)]

а). Сложный метиловый эфир (R)-N-(4-хлорбифенилсульфонил)триптофана

5,1 г (20 ммоль) гидрохлорида метилового эфира D-триптофана суспендируют в 50 мл безводного ацетонитрила, смешивают с 2 г (20 ммоль) триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре. После добавления 6,2 мл (24 ммоль) BSTFA перемешивают в течение двух часов при температуре 80^oС, затем прикапывают раствор 5,75 г (20 ммоль) хлорангидрида 4-хлорбифенилсульфокислоты в 50 мл ацетонитрила и следующие 2 г триэтиламина и выдерживают в течение двух часов при температуре 80^oС. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси при перемешивании добавляют 100 мл 1 н. соляной кислоты, причем выпадает кристаллический осадок. Перекристаллизация из смеси метанола с водой дает вышеуказанный метиловый эфир. Выход: 6,8 г (92% от теории); т.пл. =189^oС.

б). (R)-N(4-хлорбифенилсульфонил)триптофан

2,34 (5 ммоль) вышеполученного сложного метилового эфира растворяют в 30 мл метанола и после добавления 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 6 часов при температуре 40^oС. Подкисление раствора с помощью 1 н. соляной кислоты до рН 6 дает вышеуказанную карбоновую кислоту в кристаллической форме. Выход: 1,8 г (81% от теории); т.пл.=138-140^oС.

¹H-ЯМР-спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид): 2,8-2,92 (м, 1Н); 3,0-3,12 (м, 1Н); 3,83-3,97 (м, 1Н); 6,85-7,8 (м, 13Н); 8,3 (д, 1Н); 10,75 (с, 1Н); 12,4 (с, 1Н).

Соединения, указанные в примерах, которые приводятся в таблице 1, получают по методикам примеров 1, 2 и 29.

Фармакологические примеры

Получение и определение ферментативной активности каталитических доменов человеческого стромелизина и нейтрофилезной коллагеназы

Оба фермента - стромелизин (ММР-3) и нейтрофилезную коллагеназу (ММР-8) получают по способу Ye и др. [Biochemistry, 31, 11231-11235 (1992)]. Для определения ферментативной активности или действия ингибитора фермента 70 мкл буферного раствора фермента вместе с 10 мкл 10%-ного (по объему) водного раствора диметилсульфоксида, который при необходимости содержит ингибитор фермента, инкубируют в течение 15 минут. После добавления 10 мкл 10%-ного (по объему) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 1 ммоль/л субстрата, за ферментной реакцией наблюдают с помощью флуоресцентной спектроскопии (328 нм (ex)/393 нм (еm)).

Ферментативную активность получают в виде увеличения экстинкции в минуту. Указанные в таблице 2 значения ИК₅₀ определяют как такие концентрации ингибитора, которые приводят в каждом случае к 50%-ному ингибированию фермента.

Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Сигма, Дейзенхофен, Германия), а также 0,1 моль/л Трис/НСl; 0,1 моль/л NaCI; 0,01 моль/л CaCl₂ и 0,1 моль/л пиперазин-N,N"-бис[2-этансульфокислоты] (рН 6,5).

Раствор фермента содержит 5 мкг/мл одного из полученных Ye и др. доменов фермента. Раствор субстрата содержит 1 ммоль/л флюорогенного субстрата (7-метоксикумарин-4-ил)aцетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2", 4"-динитрофенил)-L-2,3- диаминопропионил-Аlа-Аrg-NН₂ (Бахем, Гейдельберг, Германия).