способ получения антибактериального средства на основе доксициклина

Формула изобретения

Способ изготовления фармацевтического препарата, включающий смешение активного вещества доксициклина гидрохлорида со стеаратом кальция, лактозой, наполнителем с последующим капсулированием, отличающийся тем, что в качестве наполнителя используют картофельный крахмал, при этом при смешении ингредиентов предварительно в смесь при перемешивании в течение 3-5 мин добавляют 5-10% стеарата кальция от расчетного количества, смесь сушат до остаточной влажности 2,5-4,5%, добавляют оставшееся количество стеарата кальция, полученную сухую смесь при соотношении ингредиентов, мас.%:

Доксициклин гидрохлорид - 30-34

Крахмал картофельный - 30-34

Стеарат кальция - 0,5-1,5

Лактоза - Остальное

вносят в желатиновые капсулы, предварительно обработанные инертным газом при скорости подачи газа 3-5 м/с.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и касается антибактериального средства на основе доксициклина, а именно способа его получения. Доксициклин 6-дезокси-5-окситетрациклина гидрохлорид, обладает антимикробным действием (Справочник "Лекарственные средства" Машковский М.Д., М., "Медицина", 1986г. , стр. 228-229, часть 2).

Известны различные формы лекарственного средства на основе доксициклина.

Так известны способы получения антибактериальных средств на основе доксициклина для внутривенного введения (патенты РФ 1585944, 2142804, 2108783).

Известен способ изготовления твердой лекарственной формы в виде таблетки с регулируемым выделением вещества путем смешения доксициклина с носителем и нанесения покрытия из этиленвинилацетата на таблетку. В полученных таблетках в покрытии создают механическим путем одно или более линейных отверстий (пат. РФ 2072835).

Известен способ получения фармацевтических препаратов в виде капсул. Капсулы изготавливают из различных биологически разрушаемых полимеров (патент США 4652441). Использование капсульной формы лекарства позволяет регулировать скорость выделения лекарства, которая должна быть постоянна на протяжении всего времени выделения. Выбор материала капсулы должен быть оптимизирован для каждого используемого лекарства и каждого планируемого времени выделения, а такая оптимизация требует много времени и усилий.

Известен способ получения фармацевтической композиции продленного действия, содержащей водорастворимое лекарственное средство на основе доксициклина, диспергированное в биологически разрушаемом полимере полимолочной кислоты. Биополимер дополнительно содержит сополимер гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты (патент РФ 2103005 от 15.10.1991).

Наиболее близким техническим решением к заявляемому способу является способ получения матричных гранул экструзией расплавленной смеси, содержащих доксициклин и вспомогательные вещества, которые можно затем измельчать до получения порошка и применять в этой форме, например в твердых желатированных капсулах. В качестве вспомогательных веществ используют водорастворимый полимер, пластификатор полимера и природный или полусинтетический полимерный гелеобразователь (полисахарид, производные целлюлозы), стеарат кальция, различные производные крахмала, лактозу (пат. РФ 2155031).

Недостатком известного способа является использование большого количества ингредиентов, большие затраты энергии на экструзию расплава, потеря активности лекарственного средства за счет использования высоких температур при получении расплава.

Целью изобретения является расширение номенклатуры препаратов на основе доксициклина, упрощение способа получения препаратов в капсулированной форме.

Поставленная цель достигается за счет использования способа изготовления фармацевтического препарата, включающего смешение активного вещества доксициклина гидрохлорида со стеаратом кальция, лактозой, наполнителем и заполнение полученной смесью желатиновых капсул. В качестве наполнителя используют картофельный крахмал, при этом при смешении ингредиентов предварительно в смесь при перемешивании в течение 3-5 мин добавляют 5-10% стеарата кальция от расчетного количества, смесь сушат до остаточной влажности 2,5-4,5%. добавляют оставшееся количество стеарата кальция. Полученную сухую смесь при соотношении ингредиентов, мас.%:

Доксициклин гидрохлорид - 30-34

Крахмал картофельный - 30-34

Стеарат кальция - 0,5-1,5

Лактоза - Остальное

вносят в желатиновые капсулы, предварительно обработанные инертным газом при скорости подачи газа 3-5 м/с.

Известно, что сахариды имеют низкую формуемость и высокую скорость растворения. В то время как при решении поставленной нами задачи надо было добиться медленного высвобождения лекарственного средства непосредственно в кишечно-желудочном тракте и разработать такую рецептуру, которая позволила бы легко капсулировать порошок в желатиновую капсулу. Создана рецептура, обладающая благоприятными свойствами по наполнению капсул за счет добавления стеарата кальция порциями при определенной влажности и обработке поверхности капсул в соответствии с настоящим изобретением. Используя заявленный способ, получают воспроизводимые и регулируемые результаты по высвобождению лекарства доксициклина гидрохлорида из капсул. Величина ингредиентов, указанных в формуле изобретения, была выбрана наиболее оптимальной для достижения поставленной цели изобретения.

Разработанная форма в виде сухого порошка с остаточной влажностью 2,5-4,5% на основе доксициклина, включающая картофельный крахмал, лактозу и стеарат кальция, не требует формования и хорошо капсулируется в желатиновую капсулу, обработанную в соответствии с изобретением инертным газом, в результате чего слегка подсушивается внутренняя поверхность желатиновой капсулы, что и позволяет легко ее капсулировать. Отсутствие необходимости гранулирования смеси перед капсулированием упрощает технологию получения препарата и его состав.

Смесь лактозы, крахмала картофельного и стеарата кальция в указанных соотношениях при условии подачи стеарата кальция в два этапа обеспечивает хорошую адгезию активного вещества доксициклина с наполнителем. Смесь хорошо перемешивается и получается однородной по всему объему.

Пример реализации способа 1.

В смесителе СГК-200 перемешивают активное вещество - доксициклина гидрохлорид, картофельный крахмал, лактозу, взятых в требуемых количествах, добавляют 5-10% стеарата кальция от расчетного количества, смесь перемешивают в течение 3-5 мин. На полочной сушилке при 35^oС смесь сушат до остаточной влажности 2,5-4,5%, добавляют оставшееся количество стеарата кальция. В капсулировочную машину, заполненную открытыми желатиновыми капсулами, подают в течение нескольких минут (до 3-4 мин) инертный газ при скорости подачи газа 3-5 м/с, при этом на внутренней поверхности желатиновых капсул образуется тонкая пленочка, позволяющая легко заполнять капсулы. В обработанную капсулу подают полученную сухую смесь при соотношении ингредиентов в соответствии с формулой.

Результаты эксперимента сведены в таблицу.

Использование заявляемого способа позволило получить препарат стабильный при хранении при 40^oС в течение срока, эквивалентного двум годам хранения при комнатной температуре в течение года хранения в естественных условиях. Очень важным преимуществом заявленного способа является почти постоянная скорость выделения активного соединения препарата в течение фактически всего периода времени. Показатель растворения и распадаемости соответствует требованиям Фармкомитета РФ. Желатиновая капсула при заявленной щадящей обработке инертным газом сохранила эластичность и требуемую влажность 11-12%.

В примерах 1-3 перемешивание осуществляли в течение 3-5 мин.

В примере 4 перемешивание осуществляли в течение 7 мин, при этом наблюдалось налипание на стенки оборудования, плохое капсулирование смеси, смесь неоднородна по составу.