замещенные n-силатранилметилацетамиды, обладающие стимулирующим действием на перистальтику кишечника

Формула изобретения

Замещенные N-силатранилметилацетамиды общей формулы (I)



где R - метил, гидроксил, стимулирующие перистальтику кишечника.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым карбофункциональным кремнийорганическим соединениям общей формулы



где R=CH₃, CH₂CH₂OH.

Указанные соединения общей формулы (1) и их свойства в литературе не описаны.

N-силатранилметилацетамиды (1) являются фармакологически активными соединениями и могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения атонии кишечника.

Известно, что структурные аналоги предлагаемых соединений - силатраны обладают разнообразной биологической активностью /Воронов М.Г., Дьяков В.М. "Силатраны", Изд. Наука, Новосибирск, 1978/. Так, ряд карбофункциональных алифатических производных силатранов интенсифицирует биосинтез белка, способствует росту и регенерации соединительной и эпителиальной ткани, препятствует развитию атеросклероза и язвы желудка у животных, обладает нейротропным действием, противоопухолевой активностью.

Однако медиаторной активности у представителей силатранового ряда обнаружено не было.

Целью изобретения являются N-силатранилметилацетамиды (1), стимулирующие перистальтику кишечника.

Указанная цель достигается новыми силатранильными производными ацетамида общей формулы (1).

Целевые соединения общей формулы (1) получены обычным способом /Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. "Синтез N-силатранилметиллактамов и амидов карбоновых кислот", ЖОХ, 1992, т. 62, вып. 11, с.2559-2567; Крамарова Е. П. , Мамаева Е.А., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. "1,1-диметокси-1-сила-2-оксаазацикланы в синтезе функционально-замещенных силатранов" ЖОХ, 1993, т.63, вып. 6, с. 1435-1436/ - нагреванием смеси замещенных N-триметоксисилилметилацетамида или 2,2-диметокси-4-ацетил-1-окса-4-аза-2-силациклогексана с триизопропаноламином в присутствии каталитических количеств гидроксида калия в ксилоле.

Реакционная смесь выдерживается при температуре 130-140^oС до полного прекращения выделения спирта. Целевой продукт выделяется известным способом.

Предлагаемый способ описывается следующими уравнениями:





Строение синтезированных веществ подтверждено элементным анализом и спектральными методами. В ИК-спектрах полученных соединений наблюдается полоса поглощения в области 1605 см^-1 _c = 0. Для лучшего понимания данного изобретения приводятся следующие примеры.

Пример 1. В двухгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и дефлигматором, соединенным с нисходящим холодильником, помещают 6,21 г (0,03 моля) N-метил-N-триметоксисилилметилацетамида, 5,73 г (0,03 моля) триизопропаноламина, 25 мл ксилола и 0,1 г порошкообразного гидроксида калия. Смесь греют на масляной бане при температуре 130-140^oС. Нагревание ведут до прекращения выделения спирта. К охлажденной ниже 100^oС реакционной смеси прибавляют 30 мл гептана. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, получают 5,4 г 60% N-метил-N-/1-(3", 7", 10" - триметилсилатранил)метил/ацетамида с т. пл 150-153^oC (гептан-ксилол 2:l).

Для С₁₃Н₂₆N₂O₄Si.

Найдено, %: С 51,55; Н 8,64

Вычислено, %: С 51,62; Н 8,66.

ПМР-спектр: (CHCl₃ м.д.): 1,13к, 1,22 (3СН₃); 2,24т, 2,32т, 2,60-2-70м, 2,81-3,08 м сложн. сист. (N(СН₂)₃); 2,12с (CH₃3Н); 2,58с, 2,59с (NCH₂Si); 2,97c, 2,98с (NCH₃); 3,90 м, 4,12м (3ОСН,3Н).

Пример 2. В двухгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и дефлегматором, соединенным с нисходящим холодильником, помещают 3,6г (0,017 моля) 2,2-диметокси-4-ацетил-1-окса-4-аза-2-сила-циклогексана, 3,25г (0,017 моля) триизопропаноламина, 20 мл ксилола и 0,1 г порошкообразного гидроксида калия. Смесь греют на масляной бане при температуре 130-140^oС. Нагревание ведут до прекращения выделения спирта. К охлажденной ниже 100^oС реакционной смеси прибавляют 20 мл гептана. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, получают 4,54 г (78%) N-(2-гидроксиэтил)-N-/1(3",7",10"-триметилсилатранил)метил/ацетамида с т. пл. 138-140^oС (бензол-гептан/2:1).

Для C₁₄H₂₈N₂O₅Si.

Найдено, %: С 50,30, Н 8,50

Вычислено, %: С 50,57, Н 8,48.

ИК-спектр: (СНСl₃, см^-1):1600 (С=0).

ПМР-спектр: (СДСl₃, м.д): 1.18к,123 (3СН₃): 2,27т, 2,33т, 2,67-2,73м, 2,83-3,11м сложн. сист. N(-СН₂-СНО)₃; 2,16с (CH₃CO); 2,63с (NСН₂Si) 3,67м (NCН₂) 3,77т (СH₂О); 3,93м, 4,13м (3ОСН); 4,87 с. (ОН).

Полученные N-замещенные N-силатранилметилацетамиды (соединение 1, где R= CH₃ и соединение 2, где R=СН₂СН₂ОН) были испытаны на животных.

Для исследования острой токсичности препараты растворяли в физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно беспородным мышам. DL 50 составила для соединения 1 - 2000 мг/кг и для соединения 2 - 3000 мг/кг веса.

Введение препаратов мышам в терапевтических дозах вызывает полное опорожнение кишечника животных в течение первых же минут после приема. При этом не наблюдаются такие явления, как саливация, бронхоспазм, брадикардия, повышенное потоотделение, характерные для многих стимуляторов перистальтики. Исследование влияния препаратов на изолированные органы животных показало, что вещества вызывают сокращение отрезка подвздошной кишки морской свинки, но не оказывают воздействии на работу изолированного сердца лягушки.

Низкая токсичность, высокая эффективность и избирательность действия новых соединений позволяют рекомендовать их для углубленного изучения с целью создания нового лекарственного препарата для лечения атонии кишечника.