способ получения мономезилатной соли n-(5-циклопропил-1- хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина

Формула изобретения

1. Способ получения мономезилатной соли N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, включающий взаимодействие N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина с метансульфоновой кислотой.

2. Способ по п. 1, где указанные соединения подвергают взаимодействию в полярном апротонном растворителе при температуре от примерно 40 до примерно 80^oС.

3. Способ по п. 2, где растворитель представляет собой смесь ацетона и 1-метил-2-пирролидинона.

4. Способ по п. 1, где N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин получают способом, включающим: а) взаимодействие метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата и диметилацеталя N, N-диметилформамида при температуре от примерно 50 до примерно 110^oС в течение от примерно 1 до примерно 5 ч; b) взаимодействие хинолин-5-илгидразина и метил 3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноата в инертном для реакции растворителе в присутствии аминного основания с образованием метилового эфира 5-циклопропил-1хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты; с) гидролиз метилового эфира 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метанолом в присутствии гидроксида натрия при кипячении с образованием 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты; d) взаимодействие 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и тионилхлорида с образованием хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и е) взаимодействие гидрохлорида гуанидина и гидроксида натрия с суспензией хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране при температуре от примерно -10 до примерно 10^oС в течение от примерно 1 до примерно 3 ч.

5. Способ по п. 4, где метиловый эфир 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получают взаимодействием хинолин-5-илгидразина и метил 3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноата в инертном для реакции растворителе в присутствии аминного основания.

6. Способ по п. 5, где растворителем является этанол, аминным основанием является триэтиламин и взаимодействие проводят при температуре от примерно 50^oС до примерно температуры кипячения.

7. Способ по п. 4, где метил 3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноат получают взаимодействием метил-3-циклопропил-3-оксопропаноата и диметилацеталя N, N-диметилформамида при температуре от примерно 50 до примерно 110^oС в течение от примерно 1 до примерно 5 ч.

8. Способ по п. 1, где N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин получают способом, включающим: а) взаимодействие 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и тионилхлорида в толуоле с образованием хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и b) взаимодействие гидрохлорида гуанидина и гидроксида натрия с суспензией хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4--карбоновой кислоты в тетрагидрофуране при температуре от примерно -10 до примерно 10^oС в течение от примерно 1 до примерно 3 ч.

9. Способ по п. 8, где 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и тионилхлорид подвергают взаимодействию при температуре от примерно 60 до примерно 90^oС в течение от примерно 1 до примерно 3 ч.

10. Способ по п. 8, где 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получают гидролизом метилового эфира 5-циклопропил-1хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метанолом в присутствии гидроксида натрия при кипячении.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Изобретение относится к ингибиторам натрий-водородного обмена типа 1 (NHE-1) и способам получения таких ингибиторов.

Ишемическое повреждение миокарда может иметь место у амбулаторных больных, а также в ходе хирургической операции и может привести к наступлению скоропостижной смерти, инфаркту миокарда или застойной сердечной недостаточности. Существует неудовлетворенная потребность в лекарстве для предотвращения или минимизации ишемического повреждения миокарда, особенно инфаркта миокарда, случающегося в ходе хирургической операции. Такая терапия, как ожидается, сохранит жизнь и снизит госпитализацию, повысит качество жизни и снизит общие издержки при сохранении здоровья пациентов с высоким риском указанного выше заболевания.

Фармакологическая кардиозащита может снизить число случаев и прогрессивное развитие инфаркта и нарушения функции миокарда, имеющих место на фоне указанных хирургических вмешательств (случающиеся в ходе хирургической операции). Кроме уменьшения повреждения миокарда и улучшения послеишемической функции миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца, кардиозащита может уменьшить также число случаев заболеваемости сердца и смертности вследствие инфаркта и нарушения функции миокарда у пациентов "с риском" (таких как пациенты возраста выше 65 лет, пациенты с непереносимостью физических нагрузок, с заболеванием коронарной артерии, сахарным диабетом, гипертензией), которым требуется несердечная хирургическая операция.

Механизм(ы), являющиеся причиной повреждения миокарда, наблюдаемого после ишемии и реперфузии, понятны не полностью.

Различные публикации раскрывают применение производных гуанидина в качестве пригодных для лечения, например, аритмии.

Недавно опубликованная патентная заявка PCT/IB99/ 00206, опубликованная как WO 99/43663 2 сентября 1999, описание которой, таким образом, вводится здесь в качестве ссылки, описывает различные ингибиторы NHE-1, включающие [5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоил]гуанидин.

В публикациях J. Med. Chem. 1997, 40, 2017-2034 "(2-Methyl-5-(methylsulfonyl)benzoyl)guanidine Na⁺/H⁺ Antiporter Inhibitors" и Arzneim. -Forsch. (Drug Res.) 25, Nr. 10 (1975) "Substituted Phenylacetylguanidines: a New Class of Antihypertensive Agents" описывается синтез ацилгуанидина путем взаимодействия сложного эфира и гуанидина, помимо хлорангидрида кислоты и гуанидина, где субстратами являются ароматические моноциклические структуры.

Кроме того, в публикации J. Heterocyclic Chem. , 24, 1669 (1987) "Reaction of 2-Dimethylaminomethylene-1,3-diones with Dinucleophiles. VI. Synthesis of Ethyl or Methyl 1,5-Disubstituted 1H-Pyrazole-4-carboxylates" описывается получение эфиров 5-замещенных 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновых кислот.

Таким образом, в данной области явно существует потребность и продолжение поиска соединений для лечения ишемии миокарда, случающейся в ходе хирургической операции, и, следовательно, в способах получения таких соединений.

Краткое изложение сущности изобретения.

Один аспект данного изобретения относится к способу получения мономезилатной соли N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил) гуанидина, включающему взаимодействие N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина с метансульфоновой кислотой.

Взаимодействие, предпочтительно, проводят в полярном апротонном растворителе при температуре от примерно 40^oС до примерно 80^oС. Предпочтительно также, что растворителем является смесь ацетона и 1-метил-2-пирролидинона.

Другой аспект данного изобретения относится к способу получения N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил) гуанидина, включающему:

а. взаимодействие 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и тионилхлорида в толуоле с образованием хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и

b. взаимодействие гидрохлорида гуанидина и гидроксида натрия с суспензией хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране при температуре от примерно -10^oС до примерно 10^oС в течение от примерно 1 часа до примерно 3 часов.

5-Циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и тионилхлорид, предпочтительно, подвергают взаимодействию при температуре от примерно 60^oС до примерно 90^oС в течение от примерно одного до примерно трех часов. Предпочтительно также, что 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получают гидролизом метанолом в присутствии гидроксида натрия при кипячении.

Другой аспект данного изобретения относится к способу получения метилового эфира 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, включающему: взаимодействие хинолин-5-илгидразина и метил 3-циклопропил-2-диметилен-амино-3-оксопропаноата в инертном для реакции растворителе в присутствии аминного основания.

Предпочтительно, растворителем является этанол, аминным основанием является триэтиламин и взаимодействие проводят при температуре от примерно 50^oС до примерно температуры кипячения.

Другой аспект данного изобретения относится к способу получения метил 3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноата, включающему взаимодействие метил-3-циклопропил-3-оксопропаноата и диметилацеталя N,N-диметилформамида при температуре от примерно 50^oС до примерно 110^oС в течение от примерно одного до примерно пяти часов.

Другой аспект данного изобретения относится к способу получения мономезилатной соли N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, включающему:

а. взаимодействие метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата и диметилацеталя N, N-диметилформамида при температуре от примерно 50^oС до примерно 110^oС в течение от примерно одного до примерно пяти часов;

b. взаимодействие хинолин-5-ил-гидразина и метил-3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноата в инертном для реакции растворителе в присутствии аминного основания с образованием метилового эфира 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

с. гидролиз метилового эфира 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метанолом в присутствии гидроксида натрия при кипячении с образованием 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;

d. взаимодействие 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и тионилхлорида с образованием хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

е. взаимодействие гидрохлорида гуанидина и гидроксида натрия с суспензией хлорангидрида 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране при температуре от примерно -10^oС до примерно 10^oС в течение от примерно 1 часа до примерно 3 часов с образованием N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина и

f. взаимодействие N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина с метансульфоновой кислотой с образованием мономезилатной соли N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил) гуанидина.

По сравнению с методиками, описанными в WО 99/43663, опубликованном 2 сентября 1999, данное изобретение имеет различные преимущества. Например, образование указанного выше хлорангидрида кислоты с применением тионилхлорида в толуоле предпочтительно, поскольку соль с НСl хлорангидрида кислоты выделяется из реакционной смеси в виде твердого вещества. Обработка хлорангидрида кислоты в тетрагидрофуране (ТГФ) солью гуанидина с НСl и водным гидроксидом натрия при более низких температурах приводит к повышенной чистоте и более высоким выходам. Более высокие температуры приводят к повышенному гидролизу хлорангидрида кислоты, а также образованию других побочных продуктов.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами готовой препаративной формы и не вредны для их реципиентов.

Используемые здесь выражения "инертный для реакции растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными материалами, реагентами, промежуточными продуктами или продуктами таким образом, чтобы не влиять отрицательно на выход целевого продукта.

Химику средней квалификации должно быть известно, что некоторые соединения данного изобретения могут содержать один или несколько атомов, которые могут быть в определенной стереохимической или геометрической конфигурации, дающей стереоизомеры и пространственные изомеры. Все такие изомеры и их смеси включены в данное изобретение. Включены также гидраты и сольваты соединений данного изобретения.

Другие признаки и преимущества будут очевидны из описания и формулы изобретения, которая описывает данное изобретение.

Подробное описание изобретения

В общем, соединение данного изобретения [5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил) -1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин и его соли (в том числе мономезилатная соль) можно получить способами, которые включают способы, известные в химической области техники, особенно, в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы получения соединения данного изобретения предложены как дополнительные признаки изобретения и иллюстрируются схемой реакций, приведенной в конце текста.

Другие способы описаны в экспериментальной части.

В соответствии со схемой 1, соединение формулы II подвергают взаимодействию с избытком соединения формулы III, диметилацеталем N,N-диметилформамида, необязательно, в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, при температуре от примерно 50^oС до примерно 110^oС в течение от примерно одного часа до примерно пяти часов, предпочтительно, при температуре от примерно 70^oС до примерно 80^oС в течение от примерно одного до примерно двух часов, для получения соединения формулы IV. Данную реакцию можно также проводить в этилацетате.

Соединение формулы IV циклизуют с соединением формулы V в инертном растворителе, таком как этанол, предпочтительно, в присутствии аминного снования, такого как триэтиламин, при температуре от примерно 50^oС до примерно температуры кипячения (78^oС) в течение от примерно 1 часа до примерно четырех часов для получения соединения пиразола формулы VI. Данную реакцию можно также проводить в этилацетате и метаноле.

Пиразол формулы VI гидролизуют основанием, таким как гидроксид натрия, в растворителе, таком как метанол, в удобном случае при температуре окружающей среды или, что предпочтительно, при повышенной температуре (например, температуре кипячения) в течение от примерно одного часа до примерно пяти часов для получения кислоты формулы VII.

Кислоту формулы VII обычно подвергают взаимодействию с гуанидином в присутствии подходящего сочетающего агента. Подходящим сочетающим агентом является агент, который превращает карбоновую кислоту в реакционноспособное производное, которое образует амидную связь при реакции с амином.

Сочетающим агентом может быть реагент, который осуществляет эту конденсацию способом в одном реакционном сосуде, когда смешивают вместе карбоновую кислоту и гуанидин. Примерами сочетающих реагентов являются гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида/гидроксибензотриазол (EDC/HOBT), дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол (НОВТ), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) и диэтилфосфорилцианид. Сочетание проводят в инертном растворителе, предпочтительно, в апротонном растворителе, при температуре от примерно -20^oС до примерно 50^oС в течение от примерно одного часа до примерно 48 часов, в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Примеры растворителей включают ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид и хлороформ или их смеси.

Сочетающий агент, предпочтительно, является также агентом, который превращает карбоновую кислоту в активированное промежуточное соединение, которое выделяют и/или получают на первой стадии и дают ему возможность реагировать с гуанидином на второй стадии. Примерами таких сочетающих агентов и активированных промежуточных продуктов являются тионилхлорид или оксалилхлорид для образования хлорангидрида кислоты, фторангидрид циануровой кислоты для образования фторангидрида кислоты или алкилхлорформиат, такой как изобутил- или изопропенилхлорформиат, или пропанфосфоновый ангидрид (ангидрид пропанфосфоновой кислоты, РРА) (с основанием третичного амина) для образования смешанного ангидрида карбоновой кислоты, или карбонилдиимидазол для образования ацилимидазола. Если сочетающим агентом является оксалилхлорид, выгодно использовать небольшое количество диметилформамида в качестве сорастворителя с другим растворителем (таким как дихлорметан), чтобы катализировать образование хлорангидрида кислоты. Это активированное производное кислоты может быть подвергнуто взаимодействию смешением с промежуточным продуктом в подходящем растворителе вместе с подходящим основанием. Подходящими комбинациями растворитель/основание являются, например, дихлорметан, диметилформамид или ацетонитрил или их смеси в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Другие подходящие комбинации растворитель/основание включают воду или (C₁-C₅) спирт или их смесь вместе с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, и основание, такое как гидроксид натрия, калия или лития, в количестве, достаточном для поглощения кислоты, выделенной в реакции. Использование этих сочетающих агентов и подходящий выбор растворителей и температур известны специалистам в данной области или могут быть легко определены из литературы в свете данного описания. Эти и другие примерные условия, которые можно использовать для сочетания карбоновых кислот, описываются в Houben-Weyl, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984; and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983).

В предпочтительном варианте кислоту формулы VII активируют избытком тионилхлорида (например, от 3 до 6 эквивалентов) в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре от примерно 60^oС до примерно 90^oС в течение от примерно пятнадцати минут до примерно двух часов, предпочтительно, при температуре примерно 75^oС в течение от примерно одного часа до примерно двух часов.

Получаемый активированный хлорангидрид кислоты формулы VIII в безводном тетрагидрофуране подвергают взаимодействию с избытком гидрохлорида гуанидина и водным раствором неорганического основания (например, гидроксида натрия) в тетрагидрофуране при температуре от примерно -20^oС до примерно 10^oС в течение от примерно одного часа до примерно трех часов с нагреванием до температуры окружающей среды в течение последнего часа для получения соединения формулы IX.

Соединение формулы IX подвергают взаимодействию с метансульфоновой кислотой в апротонном растворителе, предпочтительно, смеси ацетона и 1-метил-2-пирролидинона, предпочтительно, содержащей примерно от 90% до 60% ацетона, остальное количество составляет 1-метил-2-пирролидинон, при температуре от примерно 40^oС до примерно 80^oС в течение от примерно 10 минут до примерно одного часа с последующим перемешиванием при температуре от примерно 20^oС до примерно 30^oС в течение от примерно 3 часов до примерно 6 часов, предпочтительно, при температуре окружающей среды в течение примерно 5 часов в отсутствие света. Твердые вещества, предпочтительно, снова суспендируют в ацетоне в течение от примерно 6 до примерно 17 часов. Образование соли можно также проводить в тетрагидрофуране. При таком выборе растворителей предпочтительна повторная суспензия в 95% этаноле.

Исходные материалы и реагенты для вышеописанных соединений также легко доступны или они могут быть легко синтезированы специалистами в данной области с использованием общепринятых методов органического синтеза. Например, некоторые из соединений, используемых здесь, относятся к соединениям, найденным в природе или полученным из соединений, найденных в природе, которые имеют большой научный интерес и в которых существует экономическая потребность, и соответственно такие соединения коммерчески доступны или описаны в литературе, или легко получаемы из других коммерчески доступных веществ способами, которые описаны в литературе.

Специалистам, работающим в данной области, должно быть известно, что многие из соединений, используемых в указанных здесь способах, могут существовать в нескольких таутомерных формах. Все такие таутомерные формы рассматриваются как часть данного изобретения. Например, все из таутомерных форм фрагмента карбонилгуанидина данных соединений включены в настоящее изобретение.

Соединение данного изобретения, [5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, является основанием и оно образует соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли, в том числе дисоли, входят в объем данного изобретения, и они могут быть получены общепринятыми способами. Например, их можно получить просто контактированием кислотных и основных соединений в любой из водной, неводной или частично водной среде. Соли выделяют, как подходит, либо фильтрованием, осаждением нерастворителем с последующим фильтрованием, выпариванием растворителя или, в случае водных растворов, лиофилизацией.

Кроме того, когда соединение данного изобретения образует метаболиты, гидраты или сольваты, они также входят в объем данного изобретения.

Специалистам в данной области должно быть известно, что в сочетании с соединением данного изобретения можно использовать другие сердечно-сосудистые агенты, например, -блокаторы (например, ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лабетолол, мепиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропранолол, соталол), блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил), ингибиторы АСЕ (ангиотензин превращающий фермент) (например, каптоприл, эналаприл), нитраты (например, динитрат изосорбида, 5-мононитрат изосорбида, глицерилтринитрат), диуретики (например, гидрохлортиазид, индапамид, пиретанид, ксипамид), гликозиды (например, дигоксин, метилдигоксин), тромболитики (например, tPA, активатор тканевого плазминогена), ингибиторы тромбоцитов (например, реопро), аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин, празозин, ингибиторы альдозаредуктазы (например, зополрестат) и агонисты рецептора аденозина А₃.

Соединение данного изобретения ингибирует транспортную систему обмена натрий/протон (Na⁺/H⁺) и поэтому его можно использовать в качестве терапевтического или профилактического агента для заболеваний, вызванных ускорением транспортной системы обмена натрий/протон (Na⁺/H⁺), например, сердечно-сосудистых заболеваний [например, атеросклероза, гипертензии, аритмии (например, ишемической аритмии, аритмии, обусловленной инфарктом миокарда, аритмии после РТСА или после тромбоза и т.д.), стенокардии, сердечной гипертрофии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (например, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии и т.д.)], рестеноза после РТСА, шока (например, геморрагического шока, эндотоксинового шока и т.д.), почечных заболеваний (например, сахарного диабета, диабетической нефропатии, ишемической острой почечной недостаточности и т.д.), нарушений органов, связанных с ишемией или ишемической реперфузией [(например, нарушений, связанных с сердечной мышечной ишемической реперфузией, острой почечной недостаточности или нарушений, вызванных хирургическим лечением, таким как хирургия с коронарным шунтированием (CABG), сосудистая хирургия, трансплантация органа, несердечная хирургия или чрескожная внутрипросветная коронарная ангиопластика (РТСА)], сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемического удара, геморрагического удара и т.д.), церебро-ишемических нарушений (например, нарушений, связанных с церебральным инфарктом, нарушений, вызванных как последствия после церебральной апоплексии или церебральной эдемы).

Соединение данного изобретения можно использовать в качестве агента для защиты миокарда у пациентов, находящихся в состоянии продолжительных сердечных (острые коронарные синдромы, например, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или церебральных (например, удар) ишемических приступов. Соединение данного изобретения можно также использовать в качестве агента для постоянной защиты миокарда у пациентов с диагностированной коронарной болезнью сердца (например, предшествующим инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией) или пациентов, которые имеют высокий риск развития инфаркта миокарда (например, возраст старше, чем 65, и два или более факторов риска для коронарной болезни сердца).

Соединение данного изобретения эффективно при лечении поврежденной ткани (например, в значительной степени, профилактике повреждения ткани, в том числе защиты ткани), являющейся результатом ишемии.

Предпочтительными ишемическими тканями, взятыми по отдельности или в виде группы, являются сердечные ткани, ткани головного мозга, печеночные, почечные, легочные ткани, ткани кишки, скелетные мышечные ткани, ткань селезенки, поджелудочной железы, нервная ткань, ткань спинного мозга, сетчатки, сосудистой сети или кишечника. Особенно предпочтительной ишемической тканью является сердечная ткань. Ишемическое повреждение может иметь место во время трансплантации органов.

В добавление к этому, соединение данного изобретения заслуживает внимания из-за его сильного ингибирующего действия на пролиферацию клеток, например, пролиферацию фибробластных клеток и пролиферацию клеток гладких мышц кровеносных сосудов. По этой причине соединение данного изобретения является ценным в качестве терапевтического агента для использования при заболеваниях, в которых пролиферация клеток представляет собой главную или второстепенную причину, и его можно, следовательно, использовать в качестве антиатеросклеротических агентов и в качестве агентов против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких как легочный фиброз, фиброз печени или почечный фиброз, гломерулярного нефросклероза, гипертрофии или гиперплазии органов, особенно, гиперплазии или гипертрофии простаты, легочного фиброза, диабетических осложнений или рецидивирующей стриктуры после РТСА, или заболеваний, вызванных повреждением эндотелиальных клеток.

Эффективность соединения данного изобретения в качестве лекарственного средства при лечении таких заболеваний, какие подробно указаны здесь для млекопитающих (например, людей), например, для защиты миокарда во время хирургической операции или защиты миокарда у пациентов, находящихся в состоянии продолжительной сердечной или церебральной ишемии, или для постоянной кардиозащиты у пациентов с диагностированной коронарной болезнью сердца, демонстрируется активностью соединения данного изобретения в общепринятых доклинических испытаниях как кардиозащитного средства [см. испытание in vivo в Klein, H. et al., Circulation 92:912-917 (1995); испытание на изолированном сердце в Scholz, W. et al. . Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); противоаритмическое испытание в Yasutake M. Et al.. Am. J. Physiol., 36: H2430-H2440 (1994); испытание с использованием ЯМР у Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996)]. Такие испытания обеспечивают также способ, при помощи которого активность соединения данного изобретения можно сравнить с активностями других известных соединений. Результаты данных сравнений можно использовать для определения уровней доз для млекопитающих, в том числе людей, при лечении таких заболеваний.

Введение соединения данного изобретения можно проводить посредством любого способа, который доставляет соединение настоящего изобретения, предпочтительно, в целевую ткань (например, почечную и/или сердечную ткань). Указанные способы включают пероральные, парентеральные, интрадуоденальные пути введения и т.д. Обычно соединение данного изобретения можно ввести в виде одной (например, один раз в день) или нескольких доз или посредством постоянной инфузии.

Соединения данного изобретения можно использовать, например, для уменьшения или минимизации повреждения, направленного непосредственно к любой ткани, которая может быть подвержена ишемическому/реперфузионному повреждению (например, ткани сердца, головного мозга, легких, почек, печени, кишки, скелетных мышц, сетчатки) в результате ишемического случая (например, инфаркта миокарда). Такое активное соединение, следовательно, можно использовать профилактически, чтобы предотвратить, т.е. (перспективно или профилактически) притупить остроту или остановить повреждение ткани (например, ткани миокарда) у пациентов, которые имеют риск развития ишемии (например, ишемии миокарда).

Соединение данного изобретения обычно можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрамедуллярно). Может быть также показано местное введение, например, когда пациент страдает желудочно-кишечными нарушениями или всякий раз, когда лекарственное средство лучше всего наносятся на поверхность ткани или органа, как определено штатным врачом больницы.

Количество и хронометрирование вводимого соединения будет, конечно, зависеть от субъекта, которого лечат, от серьезности поражения, от способа введения и от оценки прописывающего (лекарственное средство) врача. Таким образом, вследствие изменчивости от пациента к пациенту, дозы, указанные ниже, являются рекомендацией, и врач может подбирать дозы лекарственного средства, чтобы достичь лечения, которое врач считает подходящим для пациента. При рассмотрении степени необходимого лечения врач должен взвешивать различные факторы, такие как возраст пациента, наличие предварительно существующего заболевания, а также присутствие других заболеваний (например, сердечно-сосудистого заболевания).

Так, например, по одному способу введения соединение данного изобретения можно вводить непосредственно перед хирургической операцией на сердце (например, в пределах двадцати четырех часов до хирургической операции) и/или во время, и/или после хирургической операции на сердце (например, в пределах двадцати четырех часов после операции), когда имеется риск ишемии миокарда. В особенно предпочтительном способе инфузионное введение проводят с ударной дозой от примерно 1 мг до примерно 300 мг в течение от примерно 1 минуты до примерно 1 часа до хирургической операции с последующей постоянной инфузией от примерно 1 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день для остальных предоперационных, операционных и послеоперационных периодов времени, в том числе, например, от примерно 2 до примерно 7 дней после хирургического лечения. Соединения данного изобретения можно также вводить способом постоянного ежедневного введения.

Используют количество соединения данного изобретения, которое эффективно для ишемической защиты. Предпочтительная доза составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг/день соединения данного изобретения. Особенно предпочтительная доза составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг/день соединения данного изобретения.

Соединение данного изобретения обычно вводят в форме фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем, средством для переноса или разбавителем. Таким образом, соединение данного изобретения можно вводить индивидуально или вместе с другим агентом в любой общепринятой пероральной, парентеральной или трансдермальной лекарственной форме.

Для перорального введения фармацевтическую композицию можно применять в форме растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому подобное. Таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, используют вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал и, что предпочтительно, крахмал картофеля или тапиоки, и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для целей таблетирования часто очень полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа используют также в качестве наполнителей в мягкие и твердые наполненные желатиновые капсулы; предпочтительные материалы в связи с этим включают в свой состав также лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения данного изобретения можно сочетать с различными консервантами, буферами, подслащивающими агентами, корригентами, красящими агентами, эмульгирующими агентами и/или суспендирующими агентами, а также такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их подобные комбинации.

Для целей парентерального введения можно использовать растворы, например, в кунжутном или арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть, если необходимо, подходящим образом забуферены, и жидкий разбавитель может быть сначала сделан изотоническим достаточным количеством соли или глюкозы и т.д. Эти водные растворы особенно пригодны для целей внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекции. В связи с этим, используемые стерильные водные среды, все, можно легко получить по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области.

Для целей трансдермального (например, местного) введения получают разбавленные стерильные, водные или частично водные растворы (обычно, концентрация от примерно 0,1% до примерно 5%), неводные растворы, в остальном подобные вышеуказанным парентеральным растворам.

Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента, известны или будут очевидны в свете настоящего описания для специалистов в данной области. Например, способы получения фармацевтических композиций см. в Remington"s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15^th Edition (1975).

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать, например, 0,0001-95% соединения(и) по изобретению. В любом случае композиция или готовая препаративная форма, которую нужно ввести, будет содержать соединение по данному изобретению в количестве, эффективном для лечения заболевания/состояния субъекта, которого лечат.

Соединение изобретения обычно вводят в виде общепринятой готовой препаративной формы. Следующий пример готовой препаративной формы только иллюстративный и не предназначается для ограничения объема данного изобретения.

В готовой препаративной форме, которая следует за этим, "активный ингредиент" означает соединение данного изобретения.

Внутривенную готовую препаративную форму получают следующим образом:

Готовая препаративная форма 1: внутривенный раствор

Ингредиент - Количество

Активный ингредиент - 25 мг

Изотонический солевой раствор - 1000 мл

Раствор вышеуказанных ингредиентов внутривенно вводят пациенту.

Активный ингредиент, указанный выше, может быть также комбинацией агентов.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Метил 3-циклопропил-3-оксопропаноат (15 г, 106 ммоль, 1 эквив.) и диметилацеталь N,N-диметилформамида (14,7 мл, 111 ммоль, 1,05 эквив.) нагревают при 75^oС в течение 1,5 ч в атмосфере N₂. Получаемое оранжевое масло затем охлаждают до комнатной температуры. Анализ ТСХ (EtOAc/гексаны, 1:1) указывает на исчезновение исходного материала и присутствие небольшого менее полярного пятна и основного более полярного пятна (метил 3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноата). Сырую смесь используют, как есть на следующей стадии.

Пример 2

Сырой метил 3-циклопропил-2-диметиленамино-3-оксопропаноат (20,9 г/ 106 ммоль, 1,07 эквив.) разбавляют этанолом (250 мл). Последовательно добавляют триэтиламин (34,4 мл, 247 ммоль, 2,5 эквив.), затем хинолин-5-илгидразин (22,9 г, 98,6 ммоль, 1 эквив.). Наблюдают слабое выделение газа при добавлении хинолин-5-илгидразина. Получаемую гетерогенную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником (78^oС) в атмосфере N₂ в течение 2 ч. Смесь становится гомогенной и очень темной после приблизительно 3 мин нагревания. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры. Анализ ТСХ (EtOAc/гексаны, 1: 1) указывает на присутствие слегка менее полярного пятна (метиловый эфир 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты). Масс-спектрометрия APCI также указывает на присутствие целевого продукта. Реакционную смесь затем концентрируют. К остатку добавляют EtOAc (300 мл) и 0,1 н. НСl (400 мл). Полученную эмульсию перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и затем фильтруют через слой целита для удаления твердых веществ. Получаемую двухфазную смесь разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (2300 мл). Объединенные органические слои промывают 0,1 н. НСl (2300 мл), затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. К остатку добавляют горячий изопропиловый простой эфир (80 мл). Получаемый мутный раствор перемешивают в течение 2 мин. Затем добавляют гексан (125 мл). Твердое вещество оставляют для гранулирования в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием для получения продукта, метилового эфира 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, в виде желто-оранжевого порошка (20,8 г, 72% за две стадии).

Пример 3

К раствору метилового эфира 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (20 г, 68,2 ммоль, 1 эквив.) в МеОН (120 мл) добавляют 2 н. NaOH (54,5 мл, 109 ммоль, 1,6 эквив.). Получаемый раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником (65^oС) в течение 1,5 ч в атмосфере N₂ и затем дают охладиться до комнатной температуры. Анализ ТСХ (EtOAc/гексаны, 1:1) указывает на исчезновение исходного материала. Метанол удаляют в вакууме со слабым нагревом (35^oС) на роторном испарителе. Основный водный слой затем промывают EtOAc (2100 мл). Получаемый основный водный слой медленно подкисляют до рН от 1 до 2 концентрированной НСl. Продукт осаждается во время подкисления. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают 1 н. НСl (225 мл) и сушат, получая указанную кислоту в виде светло-коричневого твердого вещества (18,8 г, 99%).

Пример 4

К перемешиваемой суспензии 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (25 г, 89,5 ммоль, 1 эквив.) в толуоле (250 мл) добавляют тионилхлорид (32,6 мл, 448 ммоль, 5 эквив.). Получаемую суспензию нагревают при 75^oС в течение 1,5 ч в атмосфере N₂. Благодаря этому реакционная смесь становится гетерогенной. Твердый хлорангидрид кислоты собирают фильтрованием. Рыжевато-коричневое твердое вещество промывают толуолом (350 мл) и сушат в вакууме. Суспензию хлорангидрида кислоты в ТГФ (250 мл) охлаждают до 0^oС. Через капельную воронку в течение 5-10 мин в атмосфере азота добавляют водный раствор гидрохлорида гуанидина (17,1 г, 179 ммоль, 2 эквив.) и 2 н. NaOH (224 мл, 448 ммоль, 5 эквив.). Реакционная смесь становится гомогенной и двухфазной при добавлении основного водного раствора гуанидина. Смесь перемешивают при 0^oС с медленным нагреванием в течение 1 ч до комнатной температуры и затем в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Анализ ТСХ (дихлорметан/метанол, 4:1) указывает на присутствие более полярного пятна (N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин) и следового количества исходной кислоты. ТГФ удаляют в вакууме при легком нагревании (35^oС), что приводит к осаждению продукта. Водный слой перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч для гранулирования продукта. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой (250 мл) и сушат. Цвет продукта изменяется от беловатого до средне-коричневого. Данная порция имеет средне-коричневый цвет. Повторное диспергирование в МеОН (125 мл) в течение 30 мин дает целевой продукт, N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанилин (22,6 г, выход 79%), в виде бледно-рыжевато-коричневого твердого вещества.

Пример 5

N-(5-Циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин (3,08 кг, 9,61 моль, 1 эквив.) суспендируют в ацетоне (30,6 кг). Для получения гомогенного раствора добавляют 1-метил-2-пирролидинон (12,3 кг). Дополнительные 4,8 кг ацетона используют для предварительного промывания (особенно, для обеспечения свободного фильтрования). Реакционный раствор нагревают до 50^oС. Добавляют раствор метансульфоновой кислоты (0,83 кг, 8,65 моль, 0,9 эквив.) в ацетоне (8,3 кг), поддерживая температуру ниже 55^oС. Суспензию, которая образуется, перемешивают при 50^oС в течение от 1 до 2 часов, затем охлаждают и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают ацетоном и затем сушат, получая мономезилатную соль N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина (3,24 кг, 81%) в виде беловатого твердого вещества.

Пример 6

К 3,165 кг продукта примера 5 добавляют 123 литра (3,8 объема) ацетона. Суспензию перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Суспензию фильтруют и твердое вещество сушат при 50^oС. Продукт является безводным кристаллом (3,145 кг, 99%), имеющим равновеликую форму - т. пл. (начало) 228^oС.