способ получения инъекционного эритромицина фосфата

Формула изобретения

1. Способ получения эритромицина фосфата, включающий суспендирование эритромицина-основания в воде, подкисление суспензии при 4-7^oС раствором ортофосфорной кислоты с массовой долей 5% до значения рН полученного раствора 6,4-6,6, стерильную фильтрацию и лиофильную сушку путем замораживания раствора фосфата эритромицина при температуре от -30 до -35^oС и сушки под глубоким вакуумом при ступенчатом повышении температуры теплоносителя от -20 до +60^oС.

2. Способ по п. 1, при котором сушку осуществляют со скоростью нагрева не более 14^oС/ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области производства антибиотиков, а именно к технологии получения водорастворимой соли эритромицина - эритромицина фосфата.

Эритромицина фосфат является фосфорнокислой солью эритромицина основания, продуцируемого Actinomyces erythreus, и предназначен в качестве лекарственного средства для внутривенного введения.

Кроме эритромицина фосфата известны следующие водорастворимые соли эритромицина:

эритромицина лактобионат (Патент СШA 2761859, НКИ 536-7.2, опубл. 04.09.1956);

эритромицина аскорбинат (aвт. свид. СССР 249562, А 61 К 31/335, С 07 Н 17/08, опубл. 25.07.1977).

Упомянутые соли эритромицина в отличие от эритромицина фосфата имеют следующие недостатки:

эритромицина лактобионат - обладает повышенной токсичностью;

эритромицина аскорбинат - не стоек при хранении, особенно это касается показателя "внешний вид".

В 1998 году в связи с пересмотром ФС 42-2931-92 на эритромицина фосфат с целью ужесточения контроля за качеством в проект ФС внесен новый показатель "примеси родственных веществ", требования которого ограничивают содержание ангидроэритромицина в эритромицина фосфате до 5%.

Целью настоящего изобретения является повышение качества эритромицина фосфата по показателю "содержание ангидроэритромицина".

Поставленная цель достигается тем, что при получении раствора эритромицина фосфата подкисление водной суспензии эритромицина основания проводят раствором ортофосфорной кислоты с массовой долей 5% и доводят рН раствора до значения 6,4-6,6.

В предлагаемом способе были отработаны оптимальные параметры на стадиях замораживания растворов эритромицина фосфата и сушки растворов, обеспечивающие повышение качества эритромицина фосфата по показателям "содержание ангидроэритромицина" и "цветность раствора".

Признаки заявляемого способа.

1. Получение водного раствора эритромицина фосфата проводят с использованием раствора ортофосфорной кислоты с массовой долей 5% и значение рН поддерживают 6,4-6,6.

2. Замораживание водного раствора эритромицина фосфата ведут при температуре от -30 до -35^oС и сушку под глубоким вакуумом, предусматривающую ступенчатое повышение температуры теплоносителя от -20 до +60^oС.

3. Сушку осуществляют со скоростью нагрева вещества 0^o-14^oС/ч.

Предлагаемая технология позволяет получать препарат в соответствии с требованиями проекта Фармакопейной статьи по показателю "содержание ангидроэритромицина" за счет оптимально подобранных параметров при получении эритромицина фосфата на стадиях:

1) получения водного раствора эритромицина фосфата (концентрация ортофосфорной кислоты и рН);

2) лиофильной сушки (температурный режим при замораживании растворов и сушки).

Ниже приведен пример осуществления способа.

К 20 л воды для инъекций с температурой 4-7^oС загружают 0,8 кг эритромицина основания с активностью 875 ед/мг, содержание эритромицина 0,7 млрд. ед и 0,88 л раствора ортофосфорной кислоты с массовой долей 5% до рН 6,5, содержимое перемешивают в течение 30 мин до образования прозрачного раствора.

Получают 23,3 л раствора эритромицина фосфата с активностью 30 000 ед/мл, содержание эритромицина 0,7 млрд. ед, затем полученный раствор подвергают стерильной фильтрации через систему фильтров. Температуру во время фильтрации поддерживают 4-7^oС. Полученный стерильный раствор эритромицина фосфата подают на дозирующий блок для разлива во флаконы. Выход на стадиях получения раствора эритромицина фосфата, стерильной фильтрации и разлива во флаконы составляет 93% от загруженного эритромицина основания.

Лиофильная сушка предусматривает удаление влаги из препарата в замороженном состоянии, замораживание раствора во флаконах идет при температуре -30^oС, затем ведут сушку под глубоким вакуумом при ступенчатом повышении температуры теплоносителя от -20 до +60^oС со скоростью нагрева не более 14^oС в ч. Конец сушки определяют по совпадению температуры вещества в трех точках на разных поверхностях, но при этом температура не должна превышать 60^oС. Выход на стадии составляет 92,4%. Выход эритромицина фосфата во флаконах от порошка эритромицина основания составляет 85,9%. Содержание ангидроэритромицина в эритромицина фосфате составляет 1,5%.