фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием, и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, в форме таблетки, содержащая феноксиметилпенициллин и целевые добавки, отличающаяся тем, что феноксиметилпенициллин представляет собой порошок с величиной частиц 0,1-0,2 мм, а в качестве целевых добавок она содержит лактозу, крахмал картофельный, тальк, кальция стеарат при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Феноксиметилпенициллин - 59,375-65,625

Лактоза - 15,992-18,678

Крахмал картофельный - 17,038-19,807

Тальк - 0,85-1,15

Кальция стеарат - 0,595-0,805

2. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антибактериальным действием, отличающийся тем, что смешивают предварительно измельченный феноксиметилпенициллин с величиной частиц 0,1-0,2 мм, картофельный крахмал с влажностью не более 5% и лактозу, полученную смесь увлажняют водой, гранулируют, сушат, повторно пропускают через гранулятор, сухой гранулят опудривают крахмалом картофельным, стеаратом кальция и тальком, таблетируют.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что для опудривания дополнительно добавляют размолотые некондиционные таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию фармацевтического препарата, обладающего антибактериальным действием.

В настоящее время для лечения инфекционных заболеваний широко применяются -лактам антибиотики, в частности пенициллины. Они оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Одним из представителей пенициллинов является феноксиметилпенициллин (феноксиметилпенициллиновая кислота), продуцируемый грибом Penicillium notatum или другими микроорганизмами. Применяют феноксиметилпенициллин при лечении инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами. Назначают его при инфекциях средней тяжести. Препарат используют с профилактической целью при вспышках скарлатины, при ангине, после тонзиллэктомий, для профилактики ревматических атак, при дифтерийном носительстве и пр. (Машковский М.Д., Лекарственные средства. Москва, 2000, том 2, стр.227).

Феноксиметилпенициллин - белый кристаллический порошок горького вкуса, очень мало и медленно растворим в воде, кислотоустойчив. При создании лекарственной формы необходимо учитывать эти особенности. Как и большинство субстанций лекарственных средств не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы, необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

В патенте США (US 4036968, 19.07.77, Beecham Group Limited, A 61 K 31/43) представлен таблетированный препарат, содержащий натриевую соль феноксиметилпенициллина, мочевину, стеарат магния при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Натриевая соль феноксиметилпенициллина - 41,90

Мочевина - 56,51

Стеарат магния - 1,59

Препарат обладает антибактериальной активностью. Способ его получения заключается в следующем. Натриевую соль феноксиметилпенициллина смешивают с мочевиной и половиной от общего количества стеарата магния, гранулируют, смешивают с остатком стеарата магния, таблетируют.

Высокое содержание мочевины (более 50 мас.%) обеспечивает высокий уровень растворения препарата и позволяет решить одну из проблем создания лекарственной формы - плохая растворимость феноксиметилпенициллина.

Однако высокое содержание вспомогательных веществ, в частности мочевины, при введении в организм пациента не желательно.

Содержание стеарата магния также превышает допустимый Государственной фармакопеей XI предел 1% (Государственная фармакопея СССР XI, выпуски 1,2. Москва, 1998).

В европейском патенте (ЕР 0330284, 30.08.1989, Gist Brocades NV, A 61 K 9/16) представлена таблетированная форма препарата, содержащая феноксиметилпенициллин, характеризующаяся высокой распадаемостью (менее 1 мин). Представленный препарат наряду с действующим веществом содержит не менее 40% микрокристаллической целлюлозы. Другими используемыми вспомогательными веществами являются гидроксипропилцеллюлоза, силикагель, ароматизатор и стеарат магния.

При таблетировании порошков наиболее подходящими наполнителями являются микрокристаллические целлюлозы. Кроме того, целлюлоза нередко используется в качестве связующего материала. Однако изготовленные на основе микрокристаллической целлюлозы таблетки характеризуются очень коротким периодом существования (Pharmazeutische Technologie, edited by H. Sucker, Stuttgart, 1978, p. 373). В данном случае получена фактически воднодиспергируемая лекарственная форма. Прочность получаемых таблеток невысока, они не выдерживают механических воздействий, которым неизбежно подвергаются таблетки при упаковке, фасовке и хранении. Обеспечить длительность хранения таких таблеток также достаточно сложно.

В патенте США (US 5948422, 07.09.1999, Yamanouchi Europe B.V., A 01 N 25/12) представлена быстрораспадающаяся лекарственная форма, содержащая феноксиметилпенициллин и обладающая улучшенными вкусовыми свойствами, имеющая следующий состав, мас.%:

Калиевая соль феноксиметилпенициллина - 42,4

Ойдрагит Е-100 - 1,74

Авицел (микрокристаллическая целлюлоза) - 38,0

Поливинилпирролидон - 7,44

Сахарин - 0,70

Аспартам - 4,67

Аэросил - 0,12

Мятный ароматизатор - 4,54

Стеарат магния - 0,39

Таблетки распадаются в воде в течение 1 мин. Предложенные таблетки фактически представляют собой воднодиспергируемую систему, обладающую всеми указанными выше недостатками. Улучшенные вкусовые качества обеспечиваются наличием в составе композиции сахарина, аспартама и ароматизатора. Для улучшения органолептических свойств препарата предусмотрена также специальная технология производства, включающая получение гранул феноксиметилпенициллина, покрытых полимерной пленкой из Ойдрагит Е-100.

Способ получения таблетированной формы препарата заключается в следующем. 768 г калиевой соли феноксиметилпенициллина смешивают со спиртовым раствором Ойдрагит Е-100 (32 г Ойдрагит в 300 мл 96%-ого этиливого спирта), гранулируют, сушат в течение 15 мин при 30^oС. Высушенный продукт повторно гранулируют. Полученные гранулы смешивают с авицелом (микрокристаллической целлюлозой), поливинилпирролидоном, сахарином, аспартамом, ароматизатором, аэросилом, перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют стеарат магния и перемешивают еще 3 мин. Таблетируют.

Следует отметить, что высокая распадаемость препарата не всегда целесообразна. Как отмечалось выше возникают сложности с фасовкой, упаковкой и хранением препарата.

К недостаткам следует отнести и высокое содержание вспомогательных веществ - 57,6 мас.%.

Процесс производства характеризуется достаточной сложностью. Так, применение этилового спирта - пожароопасного вещества вызывает необходимость соблюдения определенной техники безопасности, а возможно и дополнительного оборудования. Применение аэросила требует специальной техники работы, поскольку он является пылящим материалом.

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, обладающей антибактериальным действием, которая соответствует всем требованиям Государственной фармакопии XI, стабильна при хранении, обладает хорошими органолептическими свойствами и высоким содержанием действующего вещества, разработка способа получения указанной фармацевтической композиции с оптимальной биодоступностью активного компонента, а также значительное упрощение процесса производства.

Поставленная задача достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция обладает антибактериальным действием, имеет высокое содержание действующего вещества. В качестве целевых добавок она содержит сахар молочный (лактозу), крахмал картофельный, тальк, кальция стеарат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Феноксиметилпенициллин - 59,375-65,625

Лактоза - 15,992-18,678

Крахмал картофельный - 17,038-19,807

Тальк - 0,85-1,15

Кальция стеарат - 0,595-0,805

Специально подобранное соотношение компонентов обеспечивает хорошие органолептические свойства композиции.

Введение крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок - талька и стеарата кальция до величин, не превышающих разрешенные Государственной фармакопеей XI (3 мас.% и 1 мас.%).

Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает высокий показатель растворения, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения активного вещества: за 45 мин высвобождается не менее 75% феноксиметилпенициллина. Распадаемость не превышает 15 мин.

Фармацевтическая композиция выполняется в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного вещества.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям Государственной фармакопии XI, стабильна при длительном хранении, имеет срок годности 4 г.

Предложенный способ обеспечивает оптимальную биодоступность активного вещества, а также отличается простотой по сравнению с рассмотренными аналогами (в процессе производства используется безопасное сырье). Более подробно способ получения препарата рассмотрен в примере 2.

Пример 1

Пример композиции, обладающей антибактериальным действием, мас.%:

Феноксиметилпенициллин - 62,5

Лактоза - 17,375

Крахмал картофельный - 18,425

Тальк - 1,0

Стеарат кальция - 0,7

Пример 2

Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антибактериальным действием.

1. Размол феноксиметилпенициллина.

Крупнокристаллический порошок феноксиметилпенициллина размалывают (измельчают) на микромельнице в мелкий порошок с величиной частиц 0,1-0,2 мм и передают на стадию просева.

2. Сушка крахмала.

В сушилку загружают 24,00 кг крахмала с содержанием влаги 18% и высушивают при температуре (505)^oС в течение 20-30 мин до содержания влаги не более 5%. Затем сухой крахмал охлаждают и отправляют на стадию просева.

3. Просев сырья.

Просев феноксиметилпенициллина, крахмала картофельного сухого, талька, кальция стеарата, сахара молочного проводят через сито.

4 Получение влажного гранулята.

Все используемое в производстве сырье: феноксиметилпенициллин размолотый просеянный - 69,17 кг, крахмал картофельный сухой, просеянный - 18,58 кг, сахар молочный просеянный - 13,53 кг, вода очищенная - 26,0 кг - отвешивают на весах.

В смеситель загружают феноксиметилпенициллин размолотый просеянный, крахмал картофельный сухой просеянный и сахар молочный просеянный, перемешивают 3-5 мин. После этого смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, перемешивают еще 3-5 мин до получения равномерно увлажненной массы. (При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе).

Увлажненную массу выгружают из смесителя и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,2 мм; после чего смесь раскладывают на лотки ГФ-2 слоем 1,5-2,0 см и передают на операцию сушки.

5. Сушка и сухое гранулирование.

Влажный гранулят сушат в сушилке в течение 20-30 мин при температуре не выше 40^oС до остаточной влажности не более 1,8%.

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор диаметром отверстий барабана 1,2 мм и собирают в емкостях. Сухой гранулят в количестве 99,26 кг передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

6. Приготовление таблеточной массы.

В котел для получения таблеточной массы загружают 33,086 кг сухого гранулята; 0,233 кг кальция стеарата просеянного, 0,17 кг - талька просеянного, 0,51 кг крахмала картофельного сухого просеянного, хорошо перемешивают в течение 10-15 мин (операцию опудривания повторяют 3 раза).

Таблеточную смесь весом 102,49 кг купажируют в течение 5-10 мин в котле. Анализируют на содержание феноксиметилпенициллина и при получении положительных результатов передают на стадию таблетирования.

В смесь для опудривания могут быть дополнительно внесены некондиционные таблетки в количестве 0,163 кг.

7. Таблетирование и отбраковка.

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41 с пуансонами диаметром 8 мм (для дозировки 0,1 г) и 11 мм (для дозировки 0,25 г). Таблетки феноксиметилпенициллина должны иметь плоскоцилиндрическую форму, цельные края, гладкую и однородную поверхность.

Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях.

В бункер пресса засыпают (30,5) кг смеси и приступают к таблетированию Подсыпку смеси производят периодически по мере освобождения расходного бункера. Средняя масса таблеток должна быть от 0,152 г до 0,168 г (для дозировки 0,1 г) и от 0,380 г до 0,420 г (для дозировки 0,25 г). Полученные таблетки отсеивают под тягой в вытяжном шкафу через металлическое сито от пыли, отбраковывают некондиционные таблетки. Некондиционные таблетки и отсевы собирают в емкость и направляют на размол в гранулятор. Кондиционные таблетки собирают в емкость.

8. Стадия расфасовки и упаковки таблеток феноксиметилпенициллина 0,1 г и 0,25 г.