способ получения лекарственного средства на основе теофиллина

Формула изобретения

1. Способ получения лекарственного средства пролонгированного действия, характеризующийся тем, что теофиллин смешивают с сухим порошком композиционного полимерного носителя, представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, полученную смесь сушат до содержания остаточной влажности не более 1%, гранулируют путем просеивания через сито с последующим опудриванием стеаратом кальция и таблетированием.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что сушку проводят при температуре 40-55^oС в течение 1 ч, затем при температуре 55-60^oС.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства пролонгированного действия, содержащего в качестве активного начала теофиллин.

Теофиллин является наиболее распространенным в настоящее время бронхолитическим средством, используемым при различных формах бронхиальной обструкции, в том числе при бронхиальной астме.

Исследования, проведенные в различных регионах земного шара, показывают, что бронхиальная астма становится одной из самых распространенных болезней человека.

Так, Американский Национальный институт сердца, легких и крови приводит данные о том, что более 10 млн. американцев больны хроническими обструктивными заболеваниями легких. Современные экономические и экологические условия предопределяют неутешительные прогнозы по распространенности бронхиальной астмы - предположительно возрастание на 1 -2% каждое десятилетие /Терапевтический архив, 1987, 10, c.111-116/.

В связи с этим получение эффективных антиастматических средств, разработка форм для их введения, а также совершенствование способов получения уже существующих препаратов имеет и в настоящее время актуальное значение.

Среди бронходилатирующих препаратов, которые могут использоваться для различных групп больных, значительное место занимают составы на основе теофиллина с пролонгированным действием, в том числе в виде твердых лекарственных форм. Прием 1-2 таблеток подобных препаратов обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови в течение суток. Это особенно важно для людей, страдающих в ночное время приступами удушья. Постоянная концентрация препарата в крови позволяет существенно улучшить течение бронхиальной астмы. У больных, принимающих пролонгированные формы препарата, снижается также подверженность инфекционным заболеваниям.

В качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих пролонгированное, контролируемое действие теофиллина, разными авторами были предложены различные природные и синтетические полимеры: виниловые, кремнийорганические, акриловые, различные производные целлюлозы и т.п.

Например, известен способ получения пролонгированной лекарственной формы теофиллина путем гранулирования теофиллина, ацетатофталата целлюлозы с раствором поливинилпирролидона в этаноле, сушки, просеивания, добавления поливинилацетата, скользящего, смешения и прессования /патент США 4837032 А, 06.06.1989/.

Известен также способ получения пролонгированной композиции на основе теофиллина путем получения его гранул с растворителем, удаления растворителя, добавления поливинилхлорида в виде раствора, сушки, добавления стеарата магния и прессования /ЕР 239481 А2, 30.09.1987/.

Полученные вышеуказанными способами лекарственные средства обеспечивают пролонгированное выделение активного вещества, но достаточного контроля скорости выделения нет.

Наиболее близким к разработанному способу является способ получения бронхолитического средства на основе теофиллина в виде таблеток путем его влажной грануляции в смеси с интерполимерным комплексом полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (КПН-1), сушки и повторного гранулирования с последующим опудриванием стеаратом кальция и таблетированием /патент РФ 2097036 С1, 27.11.1997/. Полученное средство обеспечивает дозированное высвобождение теофиллина и его постоянную концентрацию в крови в течение 12-24 ч. Однако использование влажной грануляции при получении таблеток имеет ряд недостатков: отрицательное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества; ухудшение распадаемости таблеток; необходимость использования специального оборудования; длительность и трудоемкость процесса.

Задачей настоящего изобретения является упрощение способа и повышение стабильности конечного продукта.

Поставленная задача решается разработкой способа получения средства на основе теофиллина путем приготовления его смеси с композиционным полимерным носителем (КПН), представляющим собой комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, сушки смеси до содержания влаги не более 1%, сухой грануляции, введения кальция стеарата и таблетирования.

Предложенный способ имеет ряд преимуществ: сокращение числа производственных операций и их продолжительности, снижение трудоемкости, снижение энергозатрат, снижение себестоимости продукции и повышение стабильности конечного продукта.

Ниже приводится более подробное описание изобретения.

Предложенным способом получают таблетки с различным содержанием активного начала.

Состав на одну таблетку представлен в таблице.

Технологический процесс состоит из следующих стадий:

- подготовка сырья и вспомогательных материалов;

- сушка смеси теофиллина и композиционного полимерного носителя (КПН-1);

- сухая грануляция;

- получение таблетируемой массы;

- таблетирование.

Подготовка сырья и вспомогательных материалов.

Композиционный полимерный носитель при просеивании очень сильно электризуется, что приводит к большим потерям и делает процесс трудоемким. В смеси с теофиллином он почти не электризуется и легко просеивается. Учитывая этот фактор, теофиллин смешивают с КПН в заданном соотношении и просеивают вместе через сито 0,63 мм. Стеарат кальция просеивают через сито 0,2.

Сушка

Для каждого таблетируемого препарата эта стадия имеет большое значение. При неверном подборе процесса сушки возможно налипание массы к пуансонам, неравномерное распределение массы в матрице, уменьшение прочности, нарушенные края.

Согласно предлагаемому способу смесь теофиллина и композиционного полимерного носителя сушат до содержания остаточной влаги не более 1% при температуре до 60^oС. Сушку можно проводить ступенчато: в течение 1 часа при температуре 40-55^oС, затем при температуре 55-60^oС.

Сухая грануляция

Как правило, сухое гранулирование проводят с помощью растворов склеивающих веществ или с помощью предварительного брикетирования на специальных прессах.

Предлагаемый способ позволяет избежать нежелательного увлажнения и брикетирования. Применяя сухой порошок композиционного полимерного носителя, можно обеспечить необходимое сцепление частиц таблетируемой массы при прессовании.

Высушенную смесь теофиллина с КПН гранулируют путем просеивания через сито 1,0 мм.

Получение таблетируемой массы

Полученную смесь сухих гранул перемешивают, опудривают путем добавления в качестве антифрикционного вещества стеарата кальция и вновь перемешивают.

Таблетирование

Полученную массу таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 M с диаметром пуансонов 12 мм для таблетки весом 0,42 (доза 0,3 г), 10 мм для таблетки весом 0,28 г (доза 0,2) и 8 мм для таблетки 0,14 г (доза 0,1 г).

Во время таблетирования периодически проверяют среднюю массу таблетки, внешний вид, прочность и размеры.

Получают таблетки белого цвета, без запаха, соответствующие требованиям ГФ XI.

Средняя масса таблеток имеет пределы отклонений 5% для таблеток весом 0,42 г и 7,5% для таблеток весом 0,28 и 0,14 г.

Таблетки устойчивы к воздействию механических нагрузок, не изнашиваются при упаковке и транспортировке, при длительном хранении сохраняют показатели распадаемости.

Прочность на истирание полученных таблеток, определенная с помощью прибора барабанного типа, составляет 98%.

При испытании на растворимость с использованием в качестве растворяющей жидкости 0,1 н. раствора соляной кислоты в воде было установлено, что высвобождение теофиллина идет постепенно, достигает максимума (примерно 85%) через 6 ч.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает получение лекарственного средства пролонгированного действия высокого качества с более низкой себестоимостью и может широко использоваться в химико-фармацевтической промышленности.