трехзамещенные фенильные производные

Формула изобретения

1. Тризамещенные фенильные производные формулы (I)



в которой Y представляет собой группу ОR¹, где R¹ представляет собой С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную до трех атомов галогена;

R² представляет собой С₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, при условии, что -Y и -OR² не являются обе метоксигруппами;

R³ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу;

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу -(СН₂)_nАr, где n = 0 или 1 и Ar представляет собой фенил или гетероарильную группу, содержащую одно или два 5- и/или 6-членных кольца и содержащую до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где Аr необязательно замещен галогеном, С₁-С₆алкилом, С₁-С₆гидроксиалкилом, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкилом, С₁-С₆галогеналкилом, амино,

ди(С₁-С₆)алкиламино-С₁-С₆алкилом, гидроксилом, формилом, карбоксилом, С₁-С₆алкоксикарбонилом, С₁-С₆алканоилокси, тиолом, карбоксамидо, С₁-С₆алканоиламино, С₁-С₆алкоксикарбониламином, С₁-С₆алкиламинокарбониламино и С₁-С₆алкиламиносульфониламино,

и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

2. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где R¹ представляет собой необязательно галогенированные метил или этил.

3. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где R¹ представляет собой метил, -СН₂F, -СН₂Сl, -СНF₂, -СF₃ или -ССl₃.

4. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где R¹ представляет собой метильную группу.

5. Тризамещенные фенильные производные по любому из пп.1-4, где R² представляет собой циклопентильную группу.

6. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где Y представляет собой группу -ОСН₃, R² представляет собой циклопентильную группу.

7. Тризамещенные фенильные производные по любому из пп.1-6, где R⁴ представляет собой необязательно замещенные фенил или гетероарил и R⁵ представляет собой необязательно замещенную моноциклическую азотсодержащую гетероарильную группу.

8. Тризамещенные фенильные производные по п.7, где R⁴ представляет собой необязательно замещенный фенил, фурил, тиенил или пиридил, и R⁵ представляет собой необязательно замещенный пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.

9. Тризамещенные фенильные производные по п.8, где R⁵ представляет собой пиридил.

10. Тризамещенные фенильные производные по любому из пп.1-8, где указанный Аr незамещен или замещен галогеном, С₁-С₆алкилом, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкилом, амино, гидрокси, карбоксилом, С₁-С₆алкоксикарбонилом, карбоксамидо и С₁-С₆алканоиламиногруппой.

11. Тризамещенные фенильные производные по п.1, представляющие собой:

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин;

и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

12. Тризамещенные фенильные производные по п.1, представляющие собой:

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] пиридина гидрохлорид;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] пиридина дигидрохлорид.

13. Тризамещенные фенильные производные по п.1, представляющие собой:

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)этил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-тиенил)этил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -3-метилимидазол;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фторфенилэтил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)этил] пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенилэтил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)этил] пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)этил] пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-метилфенил) этил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-3,5-дихлорпиридин;

()-2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]анилин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензойная кислота;

()-этил-N-{ 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] фенил}карбамат;

()-N-{ 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} -N"-этилмочевина;

()-N-{4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)]-2-(4-пиридил)этил}фенилацетамид;

()-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиримидин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-гидроксиметилфенил)этил]пиридин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]бензамид;

()-этил-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фенилэтил]бензоат;

()-N-{ 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} метансульфонамид;

или их разделенные энантиомеры, соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

14. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -пиридин, и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

15. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (-)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин; и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

16. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (+)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин.

17. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (-)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин.

Приоритет по пунктам:

23.12.1992 по пп. 10, 11, 14, 15, 17;

02.08.1993 по п.12;

22.12.1993 по пп.1-9, 13.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому ряду трехзамещенных фенильных производных, способам их применения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению их в медицине.

Многие гормоны и трансмиттеры модулируют функцию ткани посредством повышения внутриклеточного количества аденозин - 3", 5"-цикломонофосфата /сАМР/. Количество cAМP в клетке регулируется механизмами, которые регулируют синтез и распад. Синтез cAMP регулируется аденилциклазой, которая может быть непосредственно активирована такими средствами, как форсколин, или активирована косвенно путем связывания специфических агонистов с клеточными поверхностными рецепторами, которые соединяются с аденилциклазой. Распад сAМP регулируется группой ферментов фосфодиэстеразы /PDE/, которые также регулируют распад гуанозии - 3",5"-цикломонофосфата /cАМР/. К настоящему времени описано семь членов этой группы /РDЕ I-YII/, соотношение которых меняется от ткани к ткани. Это означает, что специфические ингибиторы изоферментов PDE могут давать различное повышение сАМР в различных тканях /обзор по соотношению PDE, структуре, функции и регулированию см. в Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155, и Ncholson et. al. (1991) TIPS, 12: 19-27/.

Совершенно очевидно, что повышение количества сАМР в воспалительных лейкоцитах ведет к ингибированию их активации.

Кроме того, повышение количества сАМР в гладкой мышце дыхательных путей обладает спазмолитическим эффектом. В таких тканях главную роль в гидролизе сАМР играет PDE IY. Следовательно, можно ожидать, что селективные ингибиторы PDE IY будут обладать лечебным действием при воспалительных заболевания, таких как астма, путем достижения как противовоспалительного, так и бронхолитического эффекта.

До настоящего времени замыслы, связанные с ингибиторами PDE Y, имели ограничительный успех, поскольку многие из потенциальных ингибиторов PDE IY, которые были синтезированы, имеют ограниченную эффективность и/или способны ингибировать несколько типов изоферментов PDE без должной селективности. Отсутствие селективного действия представляет особую проблему, вызванную широко распространенной ролью сАМР in vivo и требуются высокоселективные ингибиторы PDE IY с ингибирующим действием против PDE IY и незначительным воздействием, или вообще не действующие, на другие изоферменты PDE.

Теперь нами получен новый ряд трехзамещенных фенильных производных, члены которого, по сравнению с известными подобными по строению соединениями, являются сильнодействующими ингибиторами PDE IY при концентрациях, при которых они оказывают незначительное ингибирующее действие, или не оказывают такого действия, на другие изоферменты PDE. Эти соединения ингибируют фермент рекомбинантной PDE IY человека и также повышают cAMP в изолированных лейкоцитах. Некоторые соединения предупреждают воспаление в легких, вызываемое ирландским мхом, фактором, активирующим тромбоциты /РАF/, интерлейкином-5 /IL-5/ или введением антигена. Эти соединения также ослабляют повышенную чувствительность гладкой мышцы дыхательных путей, находящейся в воспаленных легких. К счастью, соединения, соответствующие изобретению, обладают хорошей оральной активностью, и в орально эффективных дозах обнаруживают незначительные или отсутствие побочных действий, связанных с известными ингибиторами PDE IY, такими как ролипрам. Соединения изобретения, следовательно, являются полезными для медицины, особенно для профилактики и лечения астмы.

Таким образом, в соответствии с первой особенностью изобретения, предлагается соединение формулы (1)



в которой Y представляет собой атом галогена или группу -OR¹,

где R¹ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу;

Х представляет собой -О-, -S- или -N(R⁸)-,

где R⁸ представляет собой атом водорода или алкильную группу;

R² представляет собой необязательно замещенную алкильную, алкенильную, циклоалкильную или циклоалкенильную группу;

R³ представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу -ОR⁹,

где R⁹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкоксиалкильную или алканоильную группу, или формильную группу, карбоксамидо- или тиокарбоксамидогруппу;

каждый из R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу -(CH₂)_nAr,

где Аr представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота, и n равен 0 или целому числу 1, 2 или 3;

R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;

R⁷ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;

и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Следует принять во внимание, что соединения формулы (1) могут иметь один или несколько хиральных центров, в зависимости от природы групп R³, R⁴, R⁵ R⁶ и R⁷. Когда присутствуют один или несколько хиральных центров, могут существовать энантиомеры или диастереомеры, и необходимо понимать, что изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы.

В соединениях формулы (1), когда Y представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Когда Y в соединениях формулы (1) представляет собой группу -OR¹, R¹ может представлять coбой, например, необязательно замещенную линейную или разветвленную алкильную группу, например, необязательно замещенную С_1-6-алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.

Необязательные заместители, которые могут присутствовать в ¹-группах, включают один или несколько атомов галогена, например атомы фтора или хлора. Конкретные замещенные алкильные группы включают, например, группы -CH₂F, -СН₂Сl, -CHF₂, -СНCl₂, -CF₃ или -ССl₃.

Алкильные группы в соединениях формулы (1), обозначаемые как R², R⁶ или R⁷, включают необязательно замещенные линейные или разветвленные С_1-6-алкильные группы, например, C_1-3- алкильные группы, такие как метильные или этильные группы. Необязательные заместители в таких группах включают один, два или три заместителя, выбираемых среди атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома или йода, или гидроксила, или С_1-6-алкоксигрупп, например С_1-3-алкоксигрупп, таких как метокси- или этоксигруппы.

Алкенильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые ², включают необязательно замещенные линейные или разветвленные C_2-6-алкенильные группы, такие как этенил, пропен-1-ил и 2-метилпропен-1-ил. Необязательные заместители включают заместителей, описанных выше в отношении групп R², R⁶ и R⁷.

Когда R² в соединениях формулы (1) представляют собой необязательно замещенную циклоалкильную или циклоалкенильную группу, она может представлять собой, например, С_3-8-циклоалкильную группу, такую как циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа, или С_3-8-циклоалкенильную группу, содержащую, например, одну или две двойные связи, такую как 2-циклобутен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил или 3,5-циклогексадиен-1-ил, причем каждая циклоалкильная или циклоалкенильная группа является необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми среди атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома или йода, линейного или разветвленного C_1-6-алкила, например С_1-3-алкила, такого как метил или этил, гидроксила или C_1-6-алкоксигрупп, например С_1-3-алкоксигрупп, таких как метокси или этоксигруппы.

Алкильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые R⁸, включают линейные или разветвленные C_1-6-алкильные группы, например С_1-3-алкильные группы, такие как метильная или этильная группы.

Когда в соединениях формулы (1) группа R³ представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Когда группа R³ в соединениях формулы (1) представляет собой группу -OR⁹, это может быть, например, гидроксильная группа или группа -ОR⁹, в которой R⁹ представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, например С_1-3-алкильную группу, такую как метильная или этильная группа, _2-6-алкенильную группу, такую как этинильная или 2-пропен-1-ильная группа, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкильную группу, такую как метоксиметильная, этоксиметильная или этоксиэтильная группа, C_1-6-алканоил, например С_1-3-алканоил, такой как ацетильная группа, или формил [HC(O)-], или карбоксамидогруппу (СONR¹¹R¹²), или тиокарбоксамидогруппу (СNR¹¹R¹²), где R¹¹ и R¹² в каждом случае могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную С_1-6-алкильную, например С_1-3-алкильную группу, такую как метильная или этильная группа.

Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких R⁹ - группах, включают заместителей, описанных в связи с алкильными группами R², R⁶ И R⁷.

В соединениях формулы (1) каждая из групп R⁴ и R⁵, независимо, может представлять собой группу -Аr-СН₂Аr-(СН₂)₂Аr или -(СН₂)₃Аr.

Моноциклические или бициклические арильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые группой Ar, включают, например, необязательно замещенные С_6-12-арильные группы, например, необязательно замещенные фенильные, 1- или 2-нафтильные, инденильные или изоинденильные группы.

Когда моноциклическая или бициклическая арильная группа Аr содержит один или несколько гетероатомов, она может представлять собой, например, необязательно замещенную С_6-9-гетероарильную группу, содержащую, например, один, два, три или четыре гетероатома, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота.

Вообще, Аr-гетероарильные группы могут представлять собой, например, моноциклические или бициклические гетероарильные группы. Моноциклические гетероарильные группы включают, например, пяти- или шестичленные гетероарильные группы, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота.

Примеры гетероарильных групп, изображенных Аr, включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, N-метилимидазолил, N-этилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-тиазолил, 1,2,4-тиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b] пиридил, пиридо[4,3-b] пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил к 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.

Гетероарильные группы, изображаемые Аr, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (1) через любой атом углерода или гетероатом в кольце, смотря что является подходящим. Так, например, когда группа Аr представляет собой пиридильную группу, это может быть 2-пиридильная, 3-пиридильная или 4-пиридильная группа. Когда группа Аr представляет собой тиенильную группу, она может представлять собой 2-тиенильную или 3-тиенильную группу, и, подобным образом, когда это фурильная группа, она может представлять собой 2-фурильную или 3-фурильную группу.

Когда в соединениях формулы (1) группа Аr представляет собой азотсодержащий гетероцикл, существует возможность образования четвертичных солей, например N-алкил-четвертичных солей, и необходимо понимать, что изобретение распространяется и на такие соли. Так, например, когда группа Аr представляет собой пиридильную группу, могут образовываться соли пиридиния, например N-алкилпиридиниевые соли, такие как соли N-метилпиридиния.

Каждая из арильных или гетероарильных групп в соединениях формулы (1), изображаемая Аr, необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей [R¹⁰]. Заместитель R¹⁰ может выбираться из числа атомов или групп R¹³ или Аlk¹(R¹³), где R¹³ представляет собой атом галогена или аминогруппу NH₂, замещенную аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксил (-OH), замещенный гидроксил, циклоалкоксигруппу, формил[НС(O)-], карбоксил (-СО₂Н), эстерифицированный карбоксил, тиол(-SН), замещенный тиол, -С(O)Аlk¹-SO₃H, SO₂Alk¹-SO₂-NH₂-SO₂NHAlk¹, -SO₂N[Alk¹] ₂-CONH₂-СONHAlk¹,

-СON[Alk] ¹ ₂, NHSO₂H, -NHSO₂Alk¹, -N[SO₂Alk¹]₂, - NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHAlk¹, NHSO₂N[Alk¹] ₂, -NHC(O)Alk¹ или -NНС(O)ОАlk¹; Аlk¹ представляет собой линейную или разветвленную С_1-6-алкиленовую, C_2-6 алкениленовую или C_2-6-алкиниленовую цепь, которая необязательно прерывается одним, двумя или тремя атомами -O- или -S-, или группами -S(O)_p- /где р является целым числом - 1 или 2/ или -N(R⁸)-; и m равен 0 или целому числу 1, 2 или 3.

Следует понимать, что когда в группе -Аlk¹(R¹³)_m m является целым числом 1, 2 или 3, заместитель или заместители R¹³ могут находиться у любого подходящего атома углерода в -Alk¹.

Когда заместителей R¹³ несколько, они могут быть одинаковыми или различными и могут находиться у одного и того же или у разных атомов углерода в Аlk¹. Ясно, что когда m равен 0, и заместители R¹³ отсутствуют или когда Аlk¹ составляет часть группы, такой как -SO₂Аlk¹, алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая цепь, обозначаемая Аlk¹, становится алкильной, алкенильной или алкинильной группой.

Когда R¹³ представляет собой замещенную аминогруппу, R¹³ может представлять собой группу -NН[Аlk¹(R^13а)m], где Аlk¹ и m имеют установленные выше значения, и R^13а имеет значения, установленные выше для R¹³, но не являющегося замещенной аминогруппой, замещенным гидроксилом или замещенной тиольной группой/или группу -N[Alk¹(R^13a)m]₂, где группы -Alk¹(R^13а)m являются одинаковыми или различными.

Когда R¹³ представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Когда R¹³, представляет собой циклоалкоксигруппу, такая группа может представлять собой, например, С_5-7-циклоалкоксигруппу, такую как циклопентоилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.

Когда R¹³ представляет собой замещенный гидроксил или замещенную тиольную группу, такая группа может представлять coбoй группу -ОАlk¹(R^13a )m или группу -SАlk¹(R^13а)m, соответственно, где Аlk¹, R^13a, и m имеют только что установленные значения.

Эстерифицированные карбоксильные группы, обозначаемые как группа R¹³, включают группы формулы -СО₂Alk², где Аlk² представляет собой линейную или разветвленную, необязательно замещенную, С_1-8-алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор- или трет-бутильная группа, C_6-12-арил-С_1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; С_6-12-арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нафтильная или 2-нафтильная группа, C_6-12-арилокси-С_1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; необязательно замещенную С_1-8-алканоилокси-C_1-8-алкильную группу, такую как пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; или С_6-12-ароилокси-С_1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа. Необязательные заместители, присутствующие в группе Аlk², включают описанные выше заместители R¹⁰.

Когда Аlk¹ присутствует в или в качестве заместителя R¹⁰, он может представлять собой, например, метиленовую, этиленовую, н-пропиленовую, изопропиленовую, н-бутиленовую, изобутиленовую, втор-бутиленовую, трет-бутиленовую, этениленовую, 2-пропениленовую, 2-бутениленовую, 3-бутениленовую, этиниленовую, 2-пропиниленовую, 2-бутиниленовую или 3-бутиниленовую цепь, необязательно прерываемую одним, двумя или тремя атомами -O- или -S-, или группами -S(O)-, -S(O)₂- или -N(R⁸)-.

Особенно подходящие атомы или группы, обозначаемые R¹⁰, включают атомы фтора, хлора, брома или йода, или С_1-6-алкильную группу, например метил или этил, С_1-6-алкиламиногруппу, например метиламиногруппу или этиламиногруппу, C_1-6-гидроксиалкильную группу, например гидроксиметил или гидроксиэтил, C_1-6-алкилтиольную группу, например метилтиол или этилтиол, С_1-6-алкоксигруппу, например метокси- или этоксигруппу, С_5-7-циклоалкоксигруппу, например циклопентилоксигруппу, галоген - C_1-6-алкил, например трифторметил, С_1-6-алкиламиногруппу, например метиламино- или этиламиногруппу, аминогруппу (-NH₂), амино-C_1-6-алкил, например аминометил или аминоэтил, С_1-6-диалкиламиногруппу, например диметиламино- или диэтиламиногруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксил (-ОН), формил[HC(O)-] , карбоксил (-СО₂H), -СО₂Аlk² /где Alk² имеет установленные выше значения/, С_1-6-алканоил, например ацетил, тиол (-SH), тио-С_1-6-алкил, например тиометил или тиоэтил, сульфонил(-SO₃H), С_1-6-алкилсульфонил, например метилсульфонил, аминосульфонил (SO₂NH₂), С_1-6-алкиламиносульфонил, например метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, С_1-6-диалкиламиносульфонил, например диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, карбоксамидогруппу (-CONH₂), С_1-6-алкиламинокарбонил, например метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, С_1-6-диалкиламинокарбонил, например диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, сульфониламиногруппу (-NHSO₂H), С_1-6-алкилсульфониламиногруппу, например метилсульфониламиногруппу или этилсульфониламиногруппу, С_1-6-диалкилсульфониламиногруппу, например диметилсульфониламиногруппу или диэтилсульфониламигруппу, аминосульфониламиногруппу -(NHSO₂NH₂), С_1-6-алкиламиносульфониламиногруппу, например метиламиносульфониламиногруппу или этиламиносульфониламиногруппу, С_1-6-диалкиламиносульфониламиногруппу, например диметиламиносульфониламиногруппу или диэтиламиносульфониламиногруппу, С_1-6-алканоиламиногруппу, например ацетиламиногруппу, С_1-6-алканоиламино-С_1-6-алкил, например ацетиламинометил или С_1-6-алкоксикарбониламиногруппу, например метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, или трет-бутоксикарбониламиногруппу.

Когда желательно, два заместителя R¹⁰ могут быть связаны вместе с образованием циклической группы, такой как простая циклическая эфирная группа, например C_2-6-алкилендиоксигруппа, такая как этилендиоксигруппа.

Следует принять во внимание, что когда присутствуют два или большее число заместителей R¹⁰, нет необходимости, чтобы это были одинаковые атомы и/или группы. Заместители R¹⁰ могут присутствовать у любого атома углерода в кольце, удаленного от атома, связанного с остальной частью молекулы формулы (1). Так, например, в фенильных группах, обозначенных Аr, любой заместитель может находиться в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 относительно атома углерода кольца, связанного с остальной частью молекулы.

Когда в соединениях формулы (1) присутствует сложная эфирная группа, например группа -CO₂Аlk², это, преимущественно, может быть метаболически лабильный сложный эфир.

Присутствие некоторых заместителей в соединениях формулы (1) может создать возможность для образования солей. Подходящие соли включают фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, образуемые неорганическими и органическими кислотами, и соли, образуемые неорганическими и органическими основаниями.

Соли присоединения кислоты включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, алкилсульфонаты, например метансульфонаты, этансульфонаты или изотионаты, арилсульфонаты, например п-толуолсульфонаты, бесилаты или напсилаты, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малеаты, фумараты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.

Соли, образованные неорганическими или органическими ocнованиями, включают соли щелочных металлов, такие как натриевые или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как магниевые или кальциевые соли, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

Особенно пригодные соли соединений, соответствующих изобретению, включают фармацевтически приемлемые соли, в особенности, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

В соединениях формулы (1) группа Y, предпочтительно, представляет собой группу -OR¹, в особенности, такую группу, в которой R¹ представляет собой необязательно замещенную этильную группу или, особенно, необязательно замещенную метильную группу.

Особенно пригодные заместители, которые могут присутствовать в группах R¹, включают один, два или три атома фтора или хлора.

Группа Х в соединениях формулы (1), предпочтительно, представляет собой -О.

Особенно пригодная группа соединений формулы (1) имеет формулу (2)



в которой R² представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, установленные для формулы (1); и включает их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

В соединениях формул (1) или (2) R², предпочтительно, представляет собой необязательно замещенную метильную или циклопентильную группу. В частности, R² представляет собой циклопентильную группу.

Группа R³ в соединениях формул (1) или (2) представляет собой, предпочтительно, атом водорода.

В соединениях формул (1) или (2) группа R⁶, предпочтительно, представляет собой метильную группу или, особенно, атом водорода.

Группа R⁷ в соединениях формул (1) или (2) предпочтительно, представляет собой метильную группу или, особенно, атом водорода.

В одном из предпочтительных вариантов каждая из групп R⁶ и R⁷ в соединениях формулы (1) представляет собой метильную группу. В другом предпочтительном варианте одна из групп R⁶ или R⁷ представляет собой метильную группу, а другая представляет собой атом водорода. Однако, как правило, каждая из групп R⁶ и R⁷ представляет собой, главным образом, атом водорода.

Каждая из групп R⁴ и R⁵ в соединениях формул (1) и (2), независимо, предпочтительно, представляет собой группу -СН₂Аr или, главным образом, группу -Аr.

Особенно пригодные группы R⁴ или R⁵ в соединениях формул (1) или (2) включают такиe группы R⁴ или R⁵, в которых Аr представляет собой моноциклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или, в особенности, атомов азота, и необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями R¹⁰. В таких соединениях, когда группа, обозначаемая Аr, представляет собой гетероарильную группу, предпочтительна азотсодержащая моноциклическая гетероарильная группа, в особенности, шестичленная азотсодержащая гетероарильная группа. Таким образом, в одном из предпочтительных примеров группы R⁴ и R⁵ каждая может представлять собой шестичленные азотсодержащие гетероарильные группы. В другом предпочтительном примере R⁴ может представлять собой моноциклическую арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, содержащую атом кислорода или серы, и R⁵ может представлять собой шестичленную азотсодержащую гетероарильную группу. В этих примерах шестичленная азотсодержащая гетероарильная группа может представлять собой необязательно замещенную пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную или пиразинильную группу. Конкретные примеры включают необязательно замещенный 2-пиридил, 3-пиридил или, особенно, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил или 3-пиразинил. Моноциклческая арильная группа может представлять собой фенильную группу или замещенную фенильную группу, и моноциклическая гетероарильная группа, содержащая атом кислорода или серы, может представлять собой необязательно замещенную 2-фурильную, 3-фурильную, 2-тиенильную или 3-тиенильную группу.

Одной из особенно пригодных групп соединений формул (1) или (2) являются соединения, в которых каждая из групп R⁴ и R⁵ представляет собой пиридил или, особенно, монозамещенный пиридил, или, предпочтительно, двузамещенную пиридильную группу, или R⁴ представляет собой фенил, тиенил или фурил, или замещенный фенил, тиенил или фурил, а R⁵ представляет собой пиридил или, особенно, монозамещенный пиридил, или, предпочтительно, дизамещенную пиридильную группу.

В этой конкретной группе соединений, а также вообще в соединениях формул (1) или (2), когда R⁴ и/или R⁵ представляют собой замещенные фенильные группы, такие группы могут представлять собой, например, моно-, ди- или тризамещенные фенильные группы, в которых заместителями являются атомы или группы R¹⁰, определения которым дается выше. Когда группа R⁴ и/или группа R⁵ является монозамещенной фенильной группой, заместитель может находиться в положения 2 или, предпочтительно, 3, или особенно, 4, относительно углеродного атома кольца, связанного с остальной частью молекулы.

Когда в соединениях формул (1) или (2) R⁴ и/или R⁵ является замещенной пиридильной группой, эта группа может представлять собой, например, моно- или дизамещенную пиридильную группу, такую как моно- или дизамещенная 2-пиридильная, 3-пиридильная или, в особенности, 4-пиридильная группа, замещенную одним или двумя атомами или группами R¹⁰, определения которым даны выше, в частности, одним или двумя атомами галогена, такими как атомы фтора или хлора, или метильной, метоксильной, гидроксильной или нитрогруппами. Особенно подходящими пиридильными группами такого типа являются 3-монозамещенные 4-пиридильные или 3,5-дизамещенные 4-пиридильные, или 2- или 4-монозамещенные 3-пиридильные, или 2,4-дизамещенные 3-пиридильные группы.

Особенно предпочтительной группой соединений, соответствующих изобретению, являются соединения, имеющие формулу (2), в которой каждая из групп R³, R⁶, и R⁷ представляет собой атом водорода, a R², R⁴ и R⁵ имеют значения, установленные для формулы (1); их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды. Соединения такого типа, в которых R² представляет собой циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, особенно, замещенную циклопентильную, или, в частности, циклопентильную, группу, являются особенно пригодными. В этой группе соединений R⁴, предпочтительно, представляет собой моноциклическую арильную группу, в частности фенильную или замещенную фенильную группу, или R⁴ представляет собой шестичленную азотсодержащую моноциклическую гетероарильную группу, в частности пиридильную или замещенную пиридильную группу, и R⁵ представляет собой шестичленную азотсодержащую моноциклическую гетероарильную группу, главным образом, пиридильную или замещенную пиридильную группу, в частности 4-пиридильную или замещенную 4-пиридильную группу.

Особенно пригодными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются следующие соединения:

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)-этил]-пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-тиенил)-этил] пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -3-метилимидазол;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-пиридин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил] пиридин;

()-4-(2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фторфенилэтил)]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)этил] пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенилэтил)]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)этил] пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-этил]пиридин;

()-4[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-метилфенил)-этил] пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-3,5-дихлорпиридин;

()-2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил] анилин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензойная кислота;

()этил-N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] фенил}карбамат;

()-N-{4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил]фенил} -N"-этилмочевина;

()-N-{4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)]-2-(4-пиридил)этил}фенилацетамид;

()-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;

()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-гидроксиметилфенил)этил]пиридин;

()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензамид;

()этил-[4-l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фенилэтил]бензоат;

()N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил]фенил} метансульфонамид,

или их расщепленные энантиомеры и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Вышеупомянутые конкретные соединения существуют в двух энантиомерных формах. Пригодным является каждый энантиомер, так же, как и смеси обоих энантиомеров.

Соединения, соответствующие изобретению, являются селективными и сильными ингибиторами PDE IY. Способность соединения к такому воздействию может быть легко установлена с помощью испытаний, описанных далее в примерах.

Соединения, соответствующие изобретению, таким образом, являются особенно полезными для профилактики и лечения заболеваний человека, при которых происходят нежелательные воспалительные реакции или мышечные спазмы /например, воспаление мочевого пузыря или спазм гладкой пищеварительной мускулатуры/, и когда можно ожидать повышения количества сАМР, чтобы предупредить или смягчить воспаление или расслабить мышцы.

Конкретное применение, для которого могут быть предложены соединения изобретения, включает профилактику и лечение астмы, особенно, воспаления легких, связанного с астмой, фиброзно-кистозной дегенерации, или лечение воспалительных заболевании дыхательных путей, хронического бронхита, эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных и злокачественных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксинового бактериально-токсического шока, септического шока, язвенного колите, болезни Крона, реперфузных повреждений, миокарда и головного мозга, артрита, хронического гломерулонефрита, атонического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, несахарного диабета, аллергического ренита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза и атеросклероза.

Соединения изобретения также подавляют нейрогенное воспаление через повышение количества сАМР в сенсорных нейронах. Они, следовательно, являются анальгетиками, противокашлевыми и антигиперальгезивными средствами при воспалительных заболеваниях, сопровождающихся болезненной чувствительностью и болью.

Соединения, соответствующие изобретению, также могут повышать количество сАМР в лимфоцитах, и посредством этого подавлять нежелательную активацию лимфоцитов при иммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, отторжение трансплантата и гомологическая болезнь.

Также обнаружено, что соединения, соответствующие изобретению, уменьшают выделение желудочного сока и, следовательно, могут использоваться для лечения состояний, связанных с гиперсекрецией.

Соединения изобретения подавляют синтез цитокина воспалительными клетками в ответ на иммунное или инфекционное раздражение. Они, следовательно, пригодны для лечения сепсиса, вызванного бактериями, грибками или вирусами, и септического шока, при котором цитокины, такие как фактор отмирания опухоли /TNF/, являются медиаторами. Кроме того, соединения изобретения подавляют воспаление и гипертермию вследствие цитокинеза и, следовательно, пригодны для лечения воспаления и хронической дегенерации ткани, при которых цитокины являются промежуточным звеном, которые имеют место при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит или остеоартрит.

Перепроизводство цитокинов, таких как TNF, при бактериальной, грибковой или вирусной инфекции или при заболеваниях, таких как рак, приводит к истощению и мышечной гипертрофии. Соединения изобретения уменьшают интенсивность этих симптомов с существенным улучшением качества жизни.

Соединения изобретения также повышают количество сАМР в некоторых участках головного мозга и посредством этого противодействуют депрессии и недостаточности памяти.

Соединения изобретения подавляют пролиферацию клеток в клетках некоторых опухолей, и могут использоваться, следовательно, для предотвращения роста опухоли и инвазии нормальных тканей.

Для профилактики или лечения заболевания соединения, соответствующие изобретению, могут вводиться в виде фармацевтических композиций, и, в соответствии с другой особенностью настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (1) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями.

Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут принимать форму, подходящую для орального, трансбуккального, парентерального, назального, местного или ректального введения, или форму, подходящую для введения посредством ингаляции или инсуффляции.

Фармацевтические композиции для орального введения могут принимать форму, например, таблеток, лепешек или капсул, приготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие /например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза/; наполнители /например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция/; смазывающие вещества /например, стеарат магния, тальк или кремнезем/; разрыхлители /например, картофельный крахмал или гликолят натрия/; или смачиватели /например, лаурилсульфат натрия/. На таблетки могут быть нанесены покрытия методами, хорошо известными в технике. Жидкие препараты для орального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой продукт для приготовления состава с водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные разбавители и консерванты. Препараты могут также содержать буферные соли, вкусовые вещества, красители, подслащивающие вещества - что подходит.

Препараты для орального введения могут быть сформулированы таким образом, чтобы давать регулируемое выделение активного соединения.

Композиции для трансбуккального введения могут принимать форму таблеток или лепешек, составленных обычным способом.

С соединениями формулы (1) могут быть приготовлены формулировки для парентерального введения посредством инъекции, например, введением шарика или вливанием. Формулировки для инъекций могут быть представлены в форме единичных доз, например, в стеклянных ампулах, или в емкостях для многих доз, например, в стеклянных пузырьках. Композиции для инъекций могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вещества, входящие в формулировки, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы, консерванты и/или диспергаторы. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка для приготовления состава с подходящим носителем, например со стерильной апирогенной водой, перед применением.

Кроме описанных выше формулировок, соединения формулы (1) могут быть введены в состав препаратов-депо. Такие длительно действующие формулировки могут быть введены посредством имплантации или внутримышечной инъекции.

Для назального введения или введения посредством ингаляции соединения для применения в соответствии с изобретением обычно поставляют в форме аэрозольной жидкости в упаковке под давлением или в распылителе, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

Композиции, если желательно, могут находиться в упаковке или в распределяющем устройстве, которые могут содержать одну или несколько доз, содержащих активный ингредиент. Упаковка или распределяющее устройство могут быть снабжены инструкцией по применению препарата.

Количество соединения изобретения, требуемое для профилактики или лечения конкретного воспалительного состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния пациента, которого лечат. Однако, как правило, дневные дозы могут составлять от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например от 0,01 мг/кг до 40 мг/кг (на 1 кг веса тела) для орального или трансбуккального введения, от 10 нг/кг до 50 мг/кг (на 1 кг веса тела) при парентеральном введении и от 0,05 мг до 1000 мг, например от 0,5 мг до 100 мг, для назального введения или введения посредством ингаляции или инсуффляции.

Соединения, соответствующие изобретению, могут быть получены описанными далее способами. Подразумевается, что когда в следующих ниже формулах применяются обозначения Y, ², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X, они представляют группы, упомянутые выше при определении формулы (1), если нет других указаний. Для описанных ниже реакций может возникнуть необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидроксильные, аминогруппы, тиогруппы или карбоксильные группы, когда желательно присутствие таких групп в конечном продукте, чтобы предотвратить нежелательное участие таких групп в реакциях. Могут быть использованы обычные защитные группы в соответствии с общепринятой практикой /см. , например, Green T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 1981/. Moжeт оказаться, что последней стадией в синтезе соединений формулы (1) будет отщепление защитных групп. Так, в одном из примеров соединения формулы (1), в которых R⁴ и/или R⁵ содержат кислотную карбоксильную группу, могут быть получены путем отщепления защитных групп соответствующего соединения, в котором R⁴ и/или R⁵ содержат защищенной карбоксильную группу, такую как оксазолинильная группа, например 4,4-диметил-2-оксазолинил, в присутствии основания, например гидроксида натрия, в кислотном растворителе, например в водной хлористоводородной кислоте, при повышенных температурах, например при температуре кипения.

Таким образом, в соответствии с еще одной особенностью изобретения, соединение формулы (1), в которой, R³ и R⁷, каждый, представляет собой атом водорода, может быть получено гидрированием соединения формулы (3)



Гидрирование может быть осуществлено с использованием, например, водорода в присутствии катализатора. Подходящие катализаторы включают металлы, такие как платина или палладии, необязательно нанесенные на инертный носитель, такой как углерод или карбонат кальция; никель, например никель Ренея, или родий. Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, например в спирте, таком как метанол или этанол, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, или в сложном эфире, таком как этилацетат, необязательно, в присутствии основания, например третичного органического основания, такого как триэтиламин, например, при температуре окружающей среды.

С другой стороны, реакция может быть осуществлена путем обменного гидрирования с использованием органического донора водорода и агента передачи. Подходящие доноры водорода включают, например, кислоты, такие как муравьиная кислота, формиаты, например, формиат аммония, спирты, такие как бензиловый спирт или этиленгликоль, гидразин и циклоалкены, такие как циклогексен или циклогексадиен. Агент передачи может представлять собой, например, переходный металл, например, палладий или платину, необязательно нанесенный на инертный носитель, как упоминалось выше, никель, например никель Ренея, рутений, например трис(трифенилфосфин)рутенийхлорид, или медь. Реакция, как правило, может быть осуществлена при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, необязательно в присутствии растворителя, например спирта, такого как этанол, или кислоты, такой как уксусная кислота.

Промежуточные соединения формулы (3) могут быть получены с использованием подхода Хорнера-Wadsworth-Emmons посредством реакции кетона формулы (6) /описанного далее/ с фосфанатом ⁵СH₂РО (OAlk)₂, где Аlk представляет собой С_1-4-алкильную группу, такую как метильная группа, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Фосфонаты для применения в этой реакции могут быть получены обычными способами, например взаимодействием соединения R⁵СН₂L, где L представляет собой отщепляющуюся группу, такую как атом хлора, с фосфином Р(OAlk)₃.

По другому способу получения промежуточных соединений формулы (3) алкен формулы (4)



может быть соединен по реакции Неск с палладийорганическим соединением, полученным из соединения с R⁵Hal /где Hal означает атом галогена, такой как атом брома/, и солью палладия, такой как ацетат палладия, в присутствии фосфина, такого как три-о-толилфосфин, и основания, такого как триэтиламин, при повышенных температурах и давлении.

Промежуточные алкены формулы (4) могут быть получены взаимодействием соответствующего кетона формулы (6) /описанного далее/ по реакции Виттига с применением соли фосфония, такой как метилтрифенилфосфонийбромид, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от 0^oC до температуры окружающей среды.

Промежуточные соединения формулы (3) также могут быть получены дегидратацией спиртов формулы (5)



с использованием элиминирования, катализированного кислотой или основанием.

Подходящие кислоты включают, например, фосфорную или сульфоновые кислоты, например 4-толуолсульфоновую кислоту. Реакция может быть выполнена в инертном органическом растворителе, например в углеводороде, таком как толуол, при повышенной температуре, например при температуре кипения. Элиминирование, катализированное основанием, может быть осуществлено с использованием, например, ангидрида трифторуксусной кислоты, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например от примерно 0^oС до температуры окружающей среды, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран.

В некоторых случаях использованные условия реакции могут также дать расщепление группы R² в исходном веществе формулы (4) с образованием промежуточного соединения формулы (3), в котором R² представляет собой атом водорода. Такие соединения могут быть превращены в нужное соединение формулы (3) путем взаимодействия с галогенидом R²Наl /где Hal является атомом галогена, таким как атом брома или хлора/, как описано далее при получении соединений формулы (1) из соответствующих соединений, в которых R² представляет собой атом водорода.

Следует принять во внимание, что спирты формулы (5) являются соединениями изобретения, в которых группа R³ представляет собой гидроксильную группу. Таким образом, в соответствии с еще одной особенностью изобретения, соединение формулы (1), в котором R³ представляет собой гидроксильную группу, a R⁷ представляет собой атом водорода, может быть получено взаимодействием кетона формулы (6)



с металлоорганическим реагентом R⁵R⁶СНZ, где Z представляет собой атом металла.

Атомы металла, обозначаемого Z, включают, например, атомы лития.

Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как простой эфир, например циклический простой эфир, такой как

тетрагидрофуран, при низкой температуре, например от -70^oС до температуры окружающей среды. Эта реакция является особенно подходящей для получения соединений формулы (1), в которых R⁵ представляет собой группу, обедненную электронами, такую как 2- или 4-пиридильная группа.

Реагенты R⁵R⁶СНZ являются либо известными соединениями, либо могут быть получены, предпочтительно, in situ, в ходе вышеупомянутого процесса, при реакции соединения АlkСH₂Z/ где Alk представляет собой алкильную группу, такую как н-пропильная группа/ с соединением R⁵R⁶СН₂, при необходимости - в присутствии основания, такого как амин, например диизопропиламин, в выше упомянутых условиях.

Кетоны формулы (6) могут быть получены окислением соответствующих спиртов формулы (7)



с применением окислителя, такого как диоксид марганца, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды.

С другой стороны, кетоны формулы (6) могут быть получены взаимодействием галогенида формулы (8)



/где Наl представляет собой атом галогена, такой как атом брома или хлора/, посредством металл-галогенного обмена с основанием, таким как н-бутиллитий, с последующим взаимодействием с нитрилом R⁴Hal, хлорангидридом R⁴COCl или сложным эфиром R⁴CO₂Alk /где Alk является алкильной группой, например метильной группой/, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, например около -70^oС, и последующей обработкой кислотой, такой как соляная кислота, при температуре, например, от -20^oС до температуры окружающей среды.

Спирты формулы (7) могут быть получены взаимодействием альдегида формулы (9)



с металлоорганическим соединением, таким как литийорганическое соединение R⁴Li или реактив Гриньяра R⁴MgBr, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, например от порядка -55^oC до 0^oС.

Альдегиды формулы (9) могут быть получены алкилированием соответствующих соединений формулы (10)



с использованием соединений R²Hal /где Hal имеет установленные ранее значения/, с использованием реагентов и условий, описанных далее для алкилирования промежуточных соединений формулы (18).

Промежуточные соединения формулы (10) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных исходных веществ способами, аналогичными способам, используемым для получения известных соединений.

Галогениды формулы (8) могут быть получены алкилированием соединений формулы (11)



с использованием реагентов и условий, которые обсуждались выше в связи с алкилированием альдегидов формулы (10).

Галогениды формулы (11), в которых Х представляет собой -О-, могут быть получены окислением альдегидов формулы (12)



с использованием окислителя, такого как 3-хлорпероксибензойная кислота, в галогенированном углеводороде, таком как хлороформ, при температуре от 0^oС до комнатной температуры.

Альдегиды формулы (12) и галогениды формулы (11), в которых Х представляет собой -S- или -N(R⁸)-, является или известными соединениями, или могут быть получены из известных исходных веществ методами, аналогичными методами, применяемым для получения известных соединений.

В соответствии с еще одним способом по изобретению, соединения формулы (1), в которых каждая из групп R³, R⁶ и R⁷ является атомом водорода, могут быть получены декарбоксилированием кислоты формулы (13)



Реакция может быть осуществлена посредством обработки соединения формулы (13) основанием, например неорганическим основанием, таким как гидроксид, например гидроксид натрия, в растворителе, таком как спирт, например в этаноле, при повышенной температуре, например при температуре кипения, с последующим подкислением реакционной смеси до pH порядка 4-6 кислотой, такой как неорганическая кислота, например хлористоводородная кислота, при повышенной температуре, например при температуре кипения.

Если желательно, кислота формулы (3) может быть генерирована in situ соответствующего сложного эфира или нитрила с использованием упомянутых выше условий реакции, или первоначальной обработкой кислотой.

Промежуточные соединения формулы (13) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (14)



где R¹⁴ представляет собой эфир кислоты -CO₂H (например, алкильный эфир, такой как этиловый эфир) или группу -CN, с реактивом Гриньяра R⁴MgBr, в присутствии комплексообразователя, например комплекса бромида меди (I) с диметилсульфидом, или хлорида меди (I), или с литийорганическим соединением, например с R⁴Li, в растворителе, например в тетрагидрофуране, при низкой температуре, например около -40^oC, с последующей обработкой основанием или кислотой, чтобы получить кислоту формулы (13), в которой R¹⁴ представляет собой -CO₂H. Реактивы Гриньяра или литиевые реагенты являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, подобными тем, которые используются для синтеза известных соединений.

Соединения формулы (14) могут быть получены взаимодействием альдегида формулы (9) со сложным эфиром или нитрилом R⁵CH₂-R¹⁴ кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре, например при температуре кипения, в присутствии основания, такого как ацетат аммония.

По другому способу, соответствующему изобретению, соединения формулы (1), в котором каждая ив групп R³, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁵ представляет собой гетероарильную группу, могут быть, вообще, получены циклизацией соединений формулы (15)



где R представляет собой карбокислотную группу [-СО₂Н] или ее реакацонноспособное производное, или нитрил [-СN], или соль имина, с бифункциональным реагентом W¹R^5aW² и, при необходимости, с соединением R^5вW³ /где каждый из W¹ W² и W³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет coбой реакционноспособную функциональную группу или ее производное с защитной группой; и R^5а и R^5в являются компонентами гетероарильной группы R⁵, такими, что когда они добавлены вместе W¹ W² и W³ к группе R в соединениях формулы (15), образующаяся в результате группа -RW¹R^5aW² или -RW¹R^5aW²R^5вW³ составляет гетероарильную группу R⁵/.

Реакционноспособные производные карбоновых кислот для применения в этой реакции включают галоидангидриды /например, хлоранигидриды/, амиды, включая тиоамиды, или эфиры, включая тиоэфиры. Соли имина включают, например, соли формулы, например, С(O-Аlk)=NH₂А^-, где Аlk представляет собой С_1-4-алкильную группу и А^- представляет собой контрион, например хлорид-ион.

В этой общей реакции реакционноспособные функциональные группы, изображаемые W¹ W² или W³, могут представлять собой любые подходящие углерод-, азот-, серу или кислородсодержащие нуклеофильные группы. Конкретные примеры включают простые нуклеофильные группы, такие как карбанионы /например, образующиеся при сочетании алкильной группы с металлоорганическим соединением/, аминогруппы, тиольные и гидроксильные группы,

Как правило, реакцию циклизации сначала осуществляют в растворителе, например в инертном растворителе, таком как галоидированный углеводород, например дихлометан, простом эфире, например в циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или в углеводороде, например в ароматическом углеводороде, таком как толуол, при низкой температуре порядка -70^oС до температуры вблизи температуры кипения, при необходимости, в присутствии основания или реагента тиоирования /thiation/, например реагента hawesson, после чего, при необходимости, осуществляют нагревание до повышенной температуры, например до температуры кипения.

Так, в одном из конкретных примеров, соединения формулы (1), в которых каждый из R³, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁵ представляет собой бензотиазолил, бензоксазолил или бензимидазолил, могут быть получены взаимодействием соединений формулы (15), в которых R представляет собой галоидангидрид, например хлорангидрид, с реагентом W¹R^5aW², который представляет собой 2-аминотиофенол, 2-гидроксифенол или 1,2-диаминобензол, соответственно, в присутствии основания, например органического амина, такого как пиридин, в растворителе, например в галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан, при температуре примерно от -70^oС до температуры кипения.

В другом примере общего процесса циклизации соединение формулы (15), в котором R представляет собой галоидангидрид, как описано выше, может быть введено в реакцию с соединением W¹R^5a-W² которое представляет собой моноалкилмалонат, например этилгидромалонат, а затем - в реакцию с соединением R^5вW³, которое представляет собой гидразин, чтобы получить соединение формулы (1), в котором R³, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой атом водорода и R⁵ представляет собой 5-гидроксипиразолильную группу.

В другом варианте способа циклизации галогенид формулы (15) может быть введен в реакцию с соединением W¹R^5aW², которое представляет собой BrМg(СH₂)₃[-O(CH₂)₂O-], а затем - в реакцию в кислом растворе, с соединением R^5вW³, которое представляет собой метиламин, чтобы получить соединение формулы (1), в котором R³, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой атом водорода и R⁵ представляет собой N-метилпиррольную группу.

В другом примере процесса циклизации галогенид формулы (15) может быть введен во взаимодействие с соединением W¹R^5aW² которое представляет собой H₂NNHCSNH₂, в ароматическом углеводороде, таком как толуол, при повышенной температуре, например около 150^oС, и затем обработан основанием, например неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, чтобы получить соединение формулы (1), в котором R³, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой атом водорода и R⁵ представляет собой 1,2,4-триазолил-5-тиолатную группу.

Промежуточные соединения формулы (15) являются особенно пригодными и образуют еще одну особенность изобретения. Активные производные кислот формулы (15) и другие соединения формулы (15), в которых R представляет собой нитрил или соль имина, могут быть получены из соответствующих кислот /где R является -СО₂Н/ с использованием обычных процедур для превращения карбоновых кислот в такие соединения, например, как описано в следующих далее примерах.

Кислоты формулы (15) /где R представляет собой -CO₂H/ могут быть получены гидролизом сложных диэфиров формулы (16)



где Аlk представляет собой С_1-4-алкильную группу, например этильную группу, с основанием, например гидроксидом натрия, в растворителе, например в диоксане, при повышенной температуре, например при температуре кипения, с последующим подкислением при повышенной температуре.

Сложные диэфиры формулы (16) могут быть получены при взаимодействии сложных диэфиров формулы (17)



с металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, с использованием условий, описанных выше для получения спиртов формулы (1).

Еще в одном способе, соответствующем изобретению, соединение формулы (1) может быть получено алкилированием соединения формулы (18)



с использованием реагента R²L, где L представляет собой отщепляющуюся группу.

Отщепляющиеся группы, обозначаемые L, включают атомы галогена, такие как атомы йода, хлора или брома, или сульфонилоксигрулпы, такие как арилсульфонилоксигруппы, например п-толуолсульфонилоксигруппа.

Реакция алкилирования может быть осуществлена в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат, например карбонат цезия или калия, алкоксид, например бутоксид калия, или гидрид, например гидрид натрия, в биполярном апротонном растворителе, таком как амид, например замещенный амид, такой как диметилформамид, или простой эфир, например циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды или более высокой, например около 40-50^oС.

Промежуточные соединения формулы (18) могут быть получены из соответствующих соединений с защитными группами формулы (19)



в которой Х¹ представляет собой защищенную гидроксильную группу, тио- или аминогруппу, с использованием обычных технических приемов /см. Green T. W. цит. выше/. Так, например, когда Х представляет трет-бутилдиметилсилилоксигруппу, требуемая гидроксильная группа может быть получена посредством обработки промежуточного соединения с защищенной группой тетрабутиламмонийфторидом. Промежуточное соединение с защищенной группой формулы (18) может быть получено способом, аналогичным способу получения соединений формулы (1), с использованием описанных здесь реакций и соответственно промежуточных соединений с защищенными группами.

Соединения формулы (17) могут быть получены конденсацией альдегида формулы (9) с малонатом, например диэтилмалонатом, при необходимости, в присутствии катализаторов, например пиперидина и уксусной кислоты, в инертном растворителе, например в толуоле, при повышенной температуре, например при температуре кипения.

Соединения формулы (1) также могут быть получены взаимопревращением других соединений формулы (1). Так, например, группа, изображаемая R⁴ или R⁵, в соединениях формулы (1) может быть заменена в арильной или гетероарильной части любой из групп R¹⁰ посредством подходящей реакции замещения с использованием соответствующего незамещенного соединения формулы (1) и нуклеофильного или электрофильного соединения, содержащего ¹⁰.

В другом примере процесса взаимопревращения соединение формулы (1), в котором арильная или гетероарильная группа в ⁴ и/или в R⁵ содержит заместитель -CH₂NH₂, может быть получено восстановлением соответствующего соединения, в котором R⁴ и/или R⁵ содержит нитрильную группу, с использованием комплексного гидрида металла, такого как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как простой эфир, например в диэтиловом эфире.

В другом примере соединение формулы (1), в котором арильная иди гетероарильная группа в R⁴ и/или R⁵ содержит алканоиламинный или алканоиламиноалкильный заместитель, может быть получено ацилированием соответствующего соединения, в котором R⁴ и/или R⁵ содержат -NH₂ или алкиламиногруппу, при реакции с ацилгалогенидом в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан.

Еще в одном примере процесса взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R⁴ и/или R⁵ замещается сложноэфирной группой [CO₂Alk²], например этаноатом, могут быть получены эстерификацией соответствующих соединений, в которых R⁴ и/или R⁵ содержат карбоксильную группу, с использованием галоидангидрида, такого как хлорангидрид, например ацетилхлорида, в спирте, таком как этанол, при повышенной температуре, такой как температура кипения.

Соединения формулы (1), в которых R⁴ и/или R⁵ замещаются карбоновой кислотой, могут быть получены из соответствующих соединении, в которых R⁴ и/или R⁵ содержат формильную группу, посредством окисления окислителем, например перманганатом калия, в растворителе, таком как спирт, например трет-бутанол, при температуре окружающей среды.

По другой реакции взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R⁴ и/или R⁵ замещается аминоалкильной группой, такой как диметиламинометил, могут быть получены восстановительным аминированием соответствующих соединений, в которых R⁴ и/или R⁵ содержит формильную группу, с использованием амина, например диметиламина, в присутствии восстановителя, например цианоборогидрида натрия, при необходимости в присутствии катализатора, например этанольного НСl, в растворителе, таком как спирт, например в метаноле, при температуре окружающей среды.

В другом примере реакции взаимопревращения соединение формулы (1), в котором R⁴ и/или R⁵ замещается формильной группой, может быть восстановлено до соответствующего спирта, в котором, например, R⁴ и/или R⁵ содержит гадроксиметильную группу, с использованием восстановителя, например борогидрида натрия, в растворителе, таком как спирт, например в этаноле, при температуре от -20^oС до температуры окружающей среды. Полученный в результате спирт затем может быть превращен в соответствующее алкоксипроизводное, например в метоксиметильное, посредством реакции с галоидалкилом или алкилсульфонатом с использованием способов и реагентов, описанных выше для процесса алкилирования промежуточных соединений формулы (18).

В другом примере процесса взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R⁴ и/или R⁵ содержит карбоксамидогруппу (-СОNНR¹¹) или аминокарбонил (-NHCOR¹¹), могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений, в которых R⁴ и/или R⁵ содержит группу -CO₂H или -NН₂ соответственно, с карбаматом, таким как изобутилхлорформиат или этилхлорформиат, в присутствии основания, такого как амин, например триэтиламин или N-метилморфолин, в растворителе, таком как дихлорметан, или в смеси растворителей, например тетрагидрофурана и диметилфордамида, при температуре от -20^oС до комнатной температуры.

Еще по одной реакции взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R⁴ и/или R⁵ замещаются группой -NHCОNHR¹¹, могут быть получены взаимодействием соединений, в которых ⁴ и/или R⁵ замещается аминогруппой (-NH₂), с изоцианатом, например этилизоцианатом, в растворителе, например в дихлорметане, при температуре окружающей среды.

В другом примере процесса взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R⁷ представляет собой алкильную группу, могут быть получены взаимопревращением соединений формулы (1), в которых R⁷ является атомом водорода, при реакции с соединением R⁷L, где L представляет собой отщепляющуюся группу, например атом галогена, такой как атом хлора, в присутствии основания, например диизопропиламида лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при невысокой температуре, например при 0^oС.

Соединения формулы (1), в которых R³ представляет собой группу OR⁹ где R⁹, является алкильной, алкоксиалкильной, формильной или алканоильной группой, могут быть получены по другому варианту способа взаимопревращения при реакции соединения формулы (1), в котором R³ представляет собой группу -ОН, с соединением R⁹L /где R⁹ имеет только что установленные значения, и L является отщепляющейся группой, как описано выше/ в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии основания, например триэтиламина или трет-бутоксида калия, при комнатной температуре.

При другом варианте способа взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R⁹ представляет собой карбоксамидогруппу (-СONНR¹¹) или тиокарбоксамидогруппу (-СSNНR¹¹), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (1), в котором R³ представляет собой гидроксильную группу, с изоцианатом R¹¹NСО или с изотиоцианатом R¹¹NСS, в растворителе, например в хлороформе, в присутствии основания, например диизопропилэтиламина, при температуре окружающей среды. Изоцианат R¹¹NСО и изотиоцианат R¹¹NСS являются известными соединениями или могут быть получены обычными способами.

Еще в одном примере соединение формулы (1), в котором R⁹ представляет собой группу CONR¹¹R¹², может быть получено взаимодействием соединения формулы (1), в котором R⁹ представляет собой группу CONHR¹¹, с реагентом R¹²L/ где L является отщепляющейся группой, как описано выше /в присутствии основания, например гидрида натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при невысоких температурах, например при 0^oС.

Еще в одном примере изотиоцианат формулы (1), в котором R⁹ представляет собой CNR¹¹R¹², может быть получен взаимодействием соединения формулы (1), в котором R⁹ представляет собой группу (-CONR¹¹R¹²), с реагентом тиоирования, таким как реагент Lawesson, в безводном растворителе, например в толуоле, при повышенной температуре, например при температуре кипения.

N-Оксиды соединений формулы (1) могут быть получены, например, окислением соответствующего азотного основания с использованием окислителя, такого как пероксид водорода, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре, например при 70^oC-80^oС, или, альтернативно, при реакции с перкислотой, такой как перуксусная кислота, в растворителе, например в дихлорметане, при температуре окружающей среды.

Соли соединений формулы (1) могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (1) с соответствующей кислотой или основанием в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например в органическом растворителе, таком как простой эфир, например в диэтиловом эфире, или таком, как спирт, например в этаноле, с использованием обычных технических приемов.

Когда желательно получить определенный энантиомер соединения формулы (1), он может быть получен из соответствующей смеси энантиомеров с применением любого подходящего способа расщепления энантиомеров.

Так, например, диастереомерные производные, например соли, могут быть получены взаимодействием смеси энантиомеров формулы (1), например рацемата, и соответствующего хирального соединения, например хиральной кислоты или основания. Подходящие хиральные кислоты включают, например, винную кислоту и другие тартраты, такие как дибензоилтартраты и дитолуоилтартраты, сульфонаты, такие как сульфонаты камфоры, миндальную кислоту и манделаты, и фосфаты, такие как 1,1"-бинафталин-2,2"-диил-гидрофосфат. Диастереомеры могут быть затем разделены обычными способами, например кристаллизацией, и нужный энантиомер извлекают, например, обработкой кислотой или основанием, в случае, когда диастереомер представляет собой соль.

По другому способу расщепления рацемат формулы (1) может быть разделен с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии, например, так, как описано далее в примерах.

С другой стороны, если желательно, конкретный энантиомер может быть получен при использовании соответствующего хирального промежуточного соединения в одном из описанных выше процессов. Так, например, методика и хиральные промежуточные соединения, описанные здесь при получении (+)-2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенинлэтил] бенз] [d] оксазола /см. пример 35/ могут быть легко приспособлены для получения конкретных энантиомеров изобретения.

Примеры, следующие далее, иллюстрируют изобретение. Используются следующие аббревиатуры: ДМФА - диметилформамид; ТГФ - тетрагидрофуран; DМЕ - диметоксиэтан, ЕtOАс - этилацетат; Еt₂О - диэтиловый эфир; Et₃N - триэтиламин; ВuLi - бутиллитий; LDА - диизопропиламид лития; EtОН - этанол; RT - комнатная температура.

Все спектры ¹Н ядерного магнитного резонанса получены при 300 МГц, если нет других указаний.

Промежуточное соединение 1

3-Циклопентилокси-4-метоксибензальдегид

К смеси 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида /100 г, 0,66 моль/ и циклопентилбромида /98 г, 0,66 моль/ в безводном ДМФА /500 мл/ добавляют CS₂CO₃ /214 г, 0,66 моль/. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 16 час и затем обрабатывают дополнительной порцией циклопентилбромида /98 г, 0,66 моль/ и CS₂СО₃ /214 г, 0,66 моль/. После перемешивания еще в течение 6 час. при RT смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ /300 мл/ и промывают раствором NaОН /10%, 2150 мл/. Органический слои сушат /МgSО₄/, концентрируют под вакуумом и перегоняют /150^oС, 10^-2 мбар/, получают названное в заголовке соединение /130 г/ в виде вязкого бесцветного масла. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м. (CH₂)₄), 3,87 (3Н, с., ОМе), 4,80 (1H, ш.м., OCHCH₂), 6,90 (1H, д., J 8,7 Гц, 7,30-7,45 (2Н, м., 2 хAr мета- к ОМе) и 9,77 (1H, с., ).

Промежуточное соединение 2

а/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)фенилкетон

К раствору промежуточного соединения 1 /10,0 г, 45,4 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ добавляют по каплям фениллитий /1,5 М в эфире или циклогексане, 33,5 мл, 50 ммоль/ при 55^oC. Реакционную смесь оставляют нагреваться до RT в течение ночи, затем разбавляют водой /100 мл/ и экстрагируют Et₂O /350 мл/. Органический экстракт промывают водной НСl /1%, 70 мл/, соляным раствором /100 мл/, затем сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-фенилметанол /13,4 г/ в виде твердого в белого вещества. Т. пл. 82,5-83^oС. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 2,30 (1H, ш. с. , ОН), 3,77 (3Н, с., ) 4,68 (1H, ш.м., OCHCH₂), 5,77 (1H, с., СНОН), 6,75-6,85 (3Н, м. , ) и 7,15-7,4 (5Н, м. , C₆H₅); m/z 298 (М¹ 20%), 230 (50), 151 (30), 125 (100), 124 (33), 105 (38) и 92(22).

Спирт, полученный выше, /13,4 г, 44,8 ммоль/ растворяют в СН₂Сl₂ /150 мл/ и обрабатывают МnО₂ /22 г/ Реакционную смесь энергично перемешивают при RT в течение 18 час и затем обрабатывают дополнительной порцией MnO₂ /20 г/. Через 10 час добавляют еще МnО₂ /20 г/ и смесь перемешивают в течение 18 час, затем фильтруют через целит и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из EtОН и получают названное в заголовке соединение /11,27 г, две порции/ в виде белого кристаллического твердого вещества, т. пл. 59-75^oС. _H (CDCl₃) 1,5-2,1 (8Н, ш.м., 3,88 (3H, с., ОМe), 4,80 (1H, ш. м., ), 6,83 (1H, д., 8,5 Гц, ) и 7,25-7,8 (7Н, м. , ); m/z 296 (М⁺ 11%), 229 (17), 228 (95), 152 (12), 151(100), 105(30), 77(21) и 41(10).

b/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (2-метоксифенил)кетон

Получают из промежуточного соединения 4 /1,35 г, 5,0 ммоль/ и 2-метоксибензальдегида /0,68 г, 5,0 ммоль/. Хроматография /SiО₂; ЕtОАс/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /1,43/ в виде твердого белого вещества. Найдено, %: С 73,53; Н 6,86. C₂₀H₂₂O₄. Требует,%: С 73,60; Н, 6,79. m/z (EI) 326 (M⁺, 28%), 258(65), 241(82), 151 (67), 138(32), 135(100) и 121(45).

Промежуточное соединение 3

5-Бром-2-метоксифенил

Раствор 5-бром-2-метоксибензальдегида /100 г, 0,46 моль/ в СНСl₂ /250 мл/ охлаждают на ледяной бане и добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту /50-60%-ной чистоты/ /146 г, 0,51 ммоль/ в СНСl₃ /1000 мл/. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 72 час. Белое твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Еt₂0 /200 мл/ и промывают 1 M раствором сульфита натрия /2200 мл/, и затем NaНСО₃ /полунасыщенным/ /3200 мл/. Эфирный слой промывают 10% водным NаОН /3100 мл/, объединенный основной экстракт подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют Еt₂0 /3100 мл/. Объединенный органический экстракт сушат /МgSО₄/ и флоризилом /florisil/ /10 г/, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное в заголовке соединение /90 г/ в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Промежуточное соединение 4

4-Бром-2-циклопентилоксианизол

Промежуточное соединение 3 /90 г/ растворяют в ДМФА /300 мл/ и обрабатывают СS₂CO₃ /158 г, 490 ммоль/ и циклопентилбромидом /73 г, 52,5 мл, 490 ммоль/. После перемешивания в течение ночи добавляют еще СS₂CO₃ /35 г, 107 ммоль/ и циклопентилбромид /12 мл, 16,7, 112 ммоль/ и перемешивание продолжают в течение 2 час. Добавляют дополнительные порции циклопентилбромида /10 мл/ и СS₂CO₃ /14 г/. После перемешивания в течение 1 часа ДМФА испаряют под вакуумом, остаток разбавляют водой /200 мл/ и экстрагируют Et₂O /3100 мл/. Объединенный органический экстракт промывают раствором NaOH /5%, 2100 мл/, водой /100 мл/, затем сушат /MgSO₄/ и растворитель испаряют под вакуумом, получают красное масло, которое перегоняют /140^oС, 0,3 мбар/, и получают названное в заголовке соединение /101 г/ в виде бесцветного масла. Найдено, %: С 53,11; Н 5,53. С₁₂H₁₅BrO₂. Требует,%: С 53,15; Н 5,58.

Промежуточное соединение 5

а/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (4-пиридил)кетон

К раствору промежуточного соединения 4 /7,0 г, 25,8 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ добавляют по каплям н-BuLi /1,45 М в гексане; 19,6 мл, 28,4 ммоль/ при -70^oС. После перемешивания в течение 0,25 час добавляют раствор 4-цианопиридина /3,08 г, 29,7 ммоль/ в ТГФ /15 мл/ и выдерживают при -70^oС в течение 0,75 час. Реакционную смесь затем оставляют нагреваться до -10^oС и гасят водной HCl /10%, 60 мл/. Смесь перемешивают в течение 0,5 час, подщелачивают водным NaОН /10%, 70 мл/ и экстрагируют Et₂O /370 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /100 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; ЕtОАc/гексан, 4:1/ и получают названное в заголовке соединение /6,34 г/ в виде белого порошка. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш. м. , (СН₂)₄), 3,90 (3Н, с., ОМе), 4,82 (1H, ш.м., ), 6,84 (1H, д. , J 8,4 Гц, ), 7,29 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе/, 7,4-7,55 (3Н, м., ) и 8,73 (2Н, д.д., J 4,4 ГГц, 1,5 Гц, ).

b/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (4-метилфенил)кетон

Получают из промежуточного соединения 4 /2,71 г, 10 ммоль/ и 4-метилбензонитрила /1,17 г, 10 ммоль/. Хроматография /SiO₂; Et₂O/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /1,80 г/ в виде белого твердого вещества. _H (80 Мгц; CDCl₃) 1,5-2,1 (8Н, ш.м., ), 2,44 (3Н, с., ArMe), 3,92 (с. , ОМе), 4,83 (1H, ш.м., ), 6,87 (1H, д., J 8,3 Гц, ), 7,27 (2Н, д. , J 8,0 Гц, ), 7,36 (1H, д.д., J 8,3, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,43 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе) и 7,68 (2H, приблизительно д., J 8,0 Гц, ).

с/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (4-метоксифенил)кетон

Получают из промежуточного соединения 35 /2,17 г, 10,0 мл/ и 4-броманизола /1,82 г, 10,0 мл/. Хроматография /SiО₂; Et₂OAc/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /2,88 г/ в виде белого твердого вещества. _H (80 Мгц; СDСl₃) 1,45-2,05 (8Н, ш.м., , 5,90 (3Н, с., ), 3,94 (3Н, с., ), 4,83 (1Н, ш.м., ), 6,90 (1H, д., J 0,5 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,94 (2H, приблизительно д. , J приблизительно 8,3 Гц, ), 7,35 (1H, д. д., J 8,5, 2,0 ГГц, к ОМе), 7,40 (1H, д. , 7 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе) и 7,80 (2H, приблизительно д. , J 8,3 Гц, ). m/z (EI) 326 (М⁺, 35%), 259(35), 258 (97), 227(40), 151(80), 135(100), 77(22) и 41(28).

d/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (3-метоксифенил)кетон

Получают из промежуточного соединения 34 /2,17 г, 10,0 ммоль/ и 3-броманизола /1,82 г, 10,0 ммоль/. Хроматография /SiО₂; Et₂OAc/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /2,87 г/ в виде белого твердого вещества. Найдено, %: С 73,60; Н 6,73. C₂₀H₂₂O₄. Требует,%: С 73,60; Н 6,79. m/z (EI) 327 (M⁺ + 1,15%), 326 (М⁺ + 67), 259(42), 258(98), 421 (16), 227 (18), 152 (20), 151(100), 135(40) и 83(17).

Промежуточное соединение 6

(E) и (Z) изомеры 4-[1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил) этенил] пиридина

Раствор спирта примера 2 /0,72 г, 1,85 ммоль/ в толуоле /120 мл/, содержащий 4-толуолсульфоновую кислоту /0,88 г, 4,6 ммоль/ кипятят с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают водным раствором NaОН /10%/ и затем доводят до pH 7 концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагируют СН₂Сl₂ /340 мл/, экстракт промывают насыщенным NаHСО₃ /100 мл/ и Nа₂СО₃ /10%, 260 мл/, затем сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /0,4 г/ в виде желтой пены. _H (СDСl₃) /основной изомер/ 3,88 (3Н, c. , ОМе), 6,6-6,9 (6Н, м., ), 7,08 (2Н, д. д. , J 4,6, 1,6 Гц, ), 8,30 (2Н, д.д., J 4,5, 1,6 Гц, ) и 8,51 (2Н, д.д., J 4,4, 1,6 гц, ), [основной изомер показывает сигнал при 3,90 (3Н, с., )].

Промежуточное соединение 7

a/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридина

Спирт примера 1а /3,13 г, 8,05 ммоль/ растворяют в толуоле /70 мл/, содержащем моногидрат 4-толуолсульфоновой кислоты /1,91 г, 10,05 ммоль/, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в водный NaОН /10%, 100 мл/ и перемешивают в течение 5 мин. Смесь экстрагируют Et₂O /370 мл/ и органический экстракт промывают водой /80 мл/ и соляным раствором /80 мл/, затем сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /3,0 г/ в виде вязкого бледно-желтого масла. _H (СDСl₃) 1,5-2,1 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,82 /больший/ и 3,84 /меньший/ (3Н, с. , ), 4,8 (1H, ш.м., ), 6,6-7,4 (11H, м., ) и 8,2-8,35 (2Н, пиридин, H₂, H₆). m/z 372 (M⁺ + 1,12%), 371 (M⁺, 40), 304 (21), 303 (100), 302(72) и 274(22).

Используя подобную методику, получают перечисленные далее соединения.

b/ (Е) и (Z) изомеры 2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиразина

из спирта примера 1b /570 мг, 1,5 ммоль/ и 4-толуолсульфоновой кислоты /около 20 мг/. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под вакуумом и затем подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂O/, получают названное в заголовке соединение /520 мг/ и в виде бесцветного масла. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,84 и 3,86 (3Н, с., ), 4,58 и 4,72 (1H, ш.м., ), 6,65-7,5 (9Н, м., ), 7,90 и 8,04 (1H, д., J 1,5 Гц, пиразин, H₃), 8,18 и 8,21 (1H, д., J 2,5 Гц, ) и 8,45 и 8,48 (1H, м., ).

с/ (Е) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]-2-метоксипиразин

из соединения примера 7а /2,94 г, 7,0 ммоль/ и 4-толуолсульфоновой

кислоты /около 20 мг/, как описано для промежуточного соединения 7в, получают названное в заголовке соединение /2,67 г/ в виде желтого масла. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш. м. , (CH₂)₄), 3,80, 3,81, 3,83, 3,66 (2х3Н, с., 2хОМе), 4,50, 4,70 (1H, ш.м., ), 6,60-7,5 (9Н, м., ) и 7,7-7,95 (2Н, м., ).

d/ /i/ (Е) 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]-3,5-дихлорпиридин

/ii/ (Z) 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил] -3,5-дихлорпиридин

из соединения примера 1с /1,60 г, 3,58 ммоль/ и 4-толуолсульфоновой кислоты /0,85 г/. Очистка колоночной хроматографией /SiО₂; СН₂Сl₂/ дает

/i/ названное в заголовке соединение (Е) /960 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 138,5-140^oС. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8H, ш.м., (CH₂)₄), 3,88 (3Н, с., ОМе), 4,72 (1H, ш.м., ), 6,59 (1H, с., С=СН), 6,85 (1H, д.,J 8,4 Гц, ), 6,90 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,95 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,0-7,1 (2Н, м., C₆H₅), 7,15-7,3 (3Н, м., ) и 8,35 (2Н, с., );

/ii/ названное в заголовке соединение (Z) /240 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 155-156,5^oС. _H (СDСl₃) 1,4-1,8 (8H, ш.м., (CH₂)₄), 3,80 (3Н, с., ), 4,42 (1H, ш.м., ), 6,52 (1H, д., J 2,0 Гц, м., к циклопентилоксигруппе), 6,56 (1H, с., ), 6,57 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д., J 8,4 Гц, ), 7,3-7,45 (5Н, м., ) и 8,37 (2Н, с., пиридин, H₆).

е/ (Е) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиридазина

из соединения примера 7в /4,0 г/. Очистка хроматографией /SiO₂; Et₂O/ дает названное в заголовке соединение /2,07 г/ в виде бледно-желтого твердого вещества. Найдено,%: С 77,59; Н, 6,49; N 7,24. C₂₄H₂₄N₂O₂. Требует,%: С 77,39; Н, 6,50; N 7,52. _H (СDСl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (СН₂)₄), 3,88, 3,90 (3Н, с., ), 4,58, 4,70 (1H, ш.м., ), 6,6-7,5 (11Н, м., ) и 8,85-8,90 (1H, м., ) (¹H ЯМР показывает отношение Е /Z 3:2). m/z (ESI) 396 57%), 395 (М⁺ + Nа, 100), 3674 (66), 373(78) и 305(16).

f/ (Е) и (Z) изомеры 2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]-4-метилпиридина

из соединения примера 7с /1,35 г, 2,85 ммоль/. Очистка хроматографией /Si0₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /1,2 г/ в виде бледно-желтого твердого вещества. _H (СDСl₃) 1,4-1,9 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 2,04 /больший/, 2,09 /меньший/ (3Н, пиридин, ), 3,85 /больший/, 3,88 /меньший/ (3Н, с., ), 4,58 /меньший/, 4,72 /больший/ (1H, ш.м., ), 6,4-7,5 (11Н, м. , ), 8,5-8,55 (1H, м., ). ¹H ЯМР показывает отношение E/Z 2:1.

g/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиримидина

из соединения примера 7d /2,55 г/. Очистка хроматографией /Et₂O/ дает названное в заголовке соединение /1,20 г/ в виде бледно-желтой пены. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш. м., (CH₂)₄), 3,88, 3,90 (3Н, с., ), 4,60, 4,70 (1H, ш. м. , ), 6,44, 6,64 (1H, д., J 5,2 Гц, ), 6,65-7,0 (3Н, м. , C₆H₃), 7,2-7,45 (6Н, м., ), 8,26, 8,32 (1H, д., J 5,2 Гц, ) и 9,10, 9,12 (1H, приблиз. с., ).

h/ (E) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этенил]пиридина

из соединения примера 2в. Хроматография /SiО₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла /0,90 г/,

i/ (E) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)этенил]пиридина

из соединения примера 2с. Хроматография /SiО₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла /0,75 г/.

Промежуточное соединение 8

(E) и (Z) изомеры 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этенил]пиридина

Смесь промежуточного соединения 6 /0,48 г, 1,58 ммоль/, CS₂CO₃ /0,56 г, 1,73 ммоль/ и циклопентилбромида /0,26 г, 1,743 ммоль/ в ДМФА /20 мл/ перемешивают при RT в течение ночи. Добавляют еще порцию CS₂CO₃ /0,20 г, 0,61 ммоль/ и циклопентилбромида /0,28 г, 1,86 ммоль/, смесь перемешивают в течение 1,5 час и затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc/CH₃OH/Et₃N, 100:1:0,5/ и получают названное в заголовке соединение /0,42 г/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 136-138^oС /циклогексан/. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,84 (3Н, с., ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,7-6,9 (6Н, м., ), 7,08 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц, ), 8,32 (2Н, д.м., J 5,0 Гц, ) и 8,55 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц, ); m/z 372 (М⁺ 28%); 305 (37), 304 (100), 303 (95), 275 (18) и 41(18).

Промежуточное соединение 8

1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)1-фенилэтен

К охлажденной /0^oС/ суспензии метилтрифенилфосфонийбромида /5,36 г, 0,15 моль/ в ТГФ /500 мл/ в атмосфере азота добавляют по каплям н-ВuLi /1,6 М в гексане; 94 мл, 0,15 моль/ и реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 1 часа. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 2 /29,6 г, 0,1 моль/ в ТГФ /100 мл/ и перемешанной реакционной смеси позволяют нагреваться до RT в течение 3 час при перемешивании. Смесь выливают в 10% раствор NH₄Cl /600 мл/ и экстрагируют CH₂Cl₂ /2500 мл/. Объединенные органические слои сушат /МgSО₄/, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Оставшуюся кашицу обрабатывают горячим гексаном /500 мл/, отфильтровывают выпавший в осадок фосфиноксид и фильтрат упаривают под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /28,85 г/ в виде желтого масла. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,85 (3Н, с., ), 4,71 (1H, ш.м., ), 5,38 (2Н, д.д., J 10,5, 1,3 Гц, C=CH₂), 6,75- 6,9 (3Н, м., C₆-H₃) и 7,3-7,5 (5Н, м., C₆-H₅).

Промежуточное соединение 10

а/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2 фенилэтенил]фенола

Смесь промежуточного соединения 9 /2,94 г, 10 ммоль/, 4- бромфенола /2,16 г, 12,5 ммоль/, Et₃N /2,52 г, 25 ммоль/, три-о-толилфосфина /0,06 г, 0,2 ммоль/ и ацетата палладия /0,022 г, 0,1 ммоль/ нагревают в автоклаве при 140^oС в течение 16 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют раствором NH₄Cl /10%, 50 мл/ и CH₂Cl₂ /10%, 50 мл/. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ /50 мл/. Объединенные органические слои сушат /МgSО₄/, фильтруют и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; гексан/Еt₂O, 1: 1/ дает на выходе названное в заголовке соединение /смесь изомеров 1:1/ /0,8 г/ в виде желтой пены. _H (СDСl₃) 1,2-1,9 (8Н, ш. м., (CH₂)₄), 3,81, 3,83 (3Н, с., ), 4,59, 4,69 (1H, ш.м., ), 5,5, 5,63 (1H, ш.м., ), 6,55-7,0 (8Н, m ) и 7,15-7,35 (5Н, м., ) (N. B. ¹H ЯМР показывает смесь изомеров E/ Z, приблиз., 1:1); m/z (ESI) 410 (М⁺ + 1 + Na, 18%), 409 (M⁺ + Nа, 100) 387 (М⁺ + 1,62), 319 (38), 316 (22), 301 (19), 236 (22) и 135(20).

Используя подобную методику, получают перечисленные далее соединения.

b/ (E) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]бензойной кислоты

из промежуточного соединения 9 /2,94 г, 10 ммоль/ и 3 бром-бензойной кислоты /5,03 г, 25 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiО₂; 10% СH₃OH в CH₂Cl₂/ дает названные в заголовке соединения /2 г/ в виде вязкого желтого масла. _H (СDСl₃) 1,45-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,86, 3,87 (3Н, с., ), 4,55, 4,7 (1H, ш.м., ), 6,65-8,25 (13Н, m ), ( не наблюдается). [N.В. ¹Н ЯМР показывает смесь изомеров, Е/Z приблиз. 1:1), m/z (ESI) 437 (М⁺ + 23,60%), 301 (67), 281 (100) и 259 (52).

с/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]анизол

из промежуточного соединения 9 /1,19 г, 4,04 ммоль/ и 4-броманизола /0,757 г, 4,05 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; гексан/Et₂O, 4:1/ дает названные в заголовке соединения /0,78 г/ в виде желтого масла. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш. м., (CH₂)₄), 3,72, 3,73 (3Н, с., ), 4,58, 4,67 (1H, ш. м. , ), 6,6-6,9 (6Н, м., ), 6,93, 7,00 (2Н, д., 8,5 Гц, ) и 7,15-7,35 (5Н, м., C₆H₅) (N.B.

¹Н ЯМР показывает смесь изомеров, E/Z приблиз. 1:1). m/z (ESI) 424 (М⁺ + 1 + Na, 20%), 423 (М⁺+ Na, 100%), 374 (12), 281(20), 198(12), 132/12) и 86(12).

d/ (Е) и (Z) изомеры метил-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]бензоата

из промежуточного соединения 9 /2,94 г, 10 ммоль/ и метил-4-бромбензоата /2,69 г, 12,5 ммоль/, названные в заголовке соединения получают в виде желтой смолы /3,35 г/; _H (СDСl₃) 1,4-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,86, 3,87 (6H, с. , ), 4,54, 4,67 (1H, ш. м., ), 6,6-7,4 (11H, м., ) и 7,75-7,85 (2Н, м., ) (N.В. ¹Н ЯМР показывает смесь изомеров, Е/Z приблиз. 1: 1); m/z (ESI) 429 (M⁺ + 1 + Na, 28%), 362 (18), 361 (28), 330(70) и 329(68).

е/ (E) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиридина

из промежуточного соединения 9 /1,00 г, 3,4 ммоль/ и 3-бромпиридина /1,28 г, 8,1 ммоль/. Очистка хроматографией /SiO₂; Et₂O/ дает названное в заголовке соединение /0,50 г/ в виде бледно-желтой смолы. _H (СDСl₃) 1,45-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,85 /больший/, 3,87 /меньший/ (3Н, с., ), 4,55 /меньший/, 4,69 /больший/ (1H, ш.м., ), 6,65-7,5 (11Н, м., ) и 8,2-8,45 (2Н, м., пиридин H₂, H₆).

Промежуточное соединение 11

(Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил] ацетоксибензола

К раствору промежуточного соединения 10а /0,2 г, 0,52 ммоль/ в СН₂Сl₂ /5 мл/ при перемешивании, в атмосфере азота, добавляют Еt₃N /0,101 г, 0,14 мл, 1 ммоль/, затем ацетилхлорид /0,0785 г, 0,071 мл, 1 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 4 час, а затем выливают в насыщенный раствор NaHCO₃ /10 мл/. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН₂Сl₂. Объединенные органические слои сушат /MgSО₄/, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом, получают названные в заголовке соединения /0,222 г/ в виде бесцветного масла. _H (СDСl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 2,23 (3Н, с., ), 3,83, 3,86 (3Н, с., ОМе), 4,56, 4,67 (1H, ш.м., ) и 6,7-7,4 (13Н, м. , ). (N.В. ¹Н ЯМР показывает смесь изомеров, E/Z приблиз. 1:1); m/z (ESI) (M⁺ +Na, 100%), 319 (20), 281( 29), 191 (48), 127(50) и 55(54).

Промежуточное соединение 12

(E) и (Z) изомеры метил-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]бензоата

К охлажденному /0^oС/ раствору промежуточного соединения 106 /0,25 г, 0,6 ммоль/ в CH₃OH /20 мл/ добавляют по каплям SОСl₂ /0,357 г, 0,22 мл, 3 ммоль/ и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 часов. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток растворяют в СН₂Сl₂/20 мл/ и промывают насыщенным раствором NаHCO₃ /20 мл/. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют СН₂Сl₂ /20 мл/. Объединенные органические слои сушат /MgSО₄/, фильтруют, растворитель испаряют под вакуумом и получают названное в заголовке соединение /0,215 г/ в виде желтого масла. _H (СDСl₃) 1,4-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,82, 3,83, 3,84 (3,85 (6H, с., ), 4,54, 4,69 (1H, ш.м., ) и 6,65 7,85 (13H, м., ) (N.B. ¹H ЯМР показывает смесь изомеров, E/Z приблиз. 1:1); m/z (ESI) 429 (M⁺ + 1, 25%), 361(22), 329(100), 159(12), 102(15) и 60(75).

Промежуточное соединение 13

Этил-(Е)-(3-циклопентилокси-4-метоксинфенил)-2-(4-пиридил)-пропеноат

Смесь промежуточного соединения 1 /26,62 г, 0,12 моль/, этил-4-пиридилацетата /19,92 г, 0,12 моль, 1 экв/ и ацетата аммония /18, 63 г, 0,24 моль, 2 экв/ в ледяной уксусной кислоте /200 мл/ перемешивают при 120^oС в атмосфере азота в течение 20 час. Раствор охлаждают до RT и кислоту удаляют под вакуумом. Оранжево-коричневый остаток обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃ до pH 8,5 и водный слой экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои промывают /соляной раствор/, сушат /MgSО₄/ и упаривают досуха, получают желтое твердое вещество. Перекристаллизация из смеси толуола с гексаном /1 порция/ и затем из толуола /2 порция/ с последующей колоночной хроматографией /гексан-EtOAc гексан, 7:3/ дают названное в заголовке соединение в виде белого твердого кристаллического вещества. Т.пл. 109-110^oC. _H (СDСl₃) 1,27 (3Н, т., J 7,1 Гц, ), 1,45-1,8 (8H, ш.м., ), 3,81 (3Н, с., ), 4,16 (1H, ш.м., ), 4,25 (2Н, к., J 7,1 Гц, ), 6,43 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,73 (1H, д., J 8,4 Гц, ), 6,80 (1H, д.д., J 2,0, 8,4 Гц, АrН пара- к циклопентилоксигруппе), 7,22 (2Н, д.д., J 1,6, 4,5 Гц, ), 7,83 (1H, c. , ) и 8,64 (2Н, д.д., J 1,6, 4,5 Гц, ).

Промежуточное соединение 14

Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)пропаноат

К суспензии комплекса бромида меди (I) с диметилсульфидом /4,17 г, 20,4 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ при -40^oС добавляют по каплям в течение 20 минут 4-фторфенилмагнийбромид /2 М в Et₂О; 20,4 мл, 40,8 ммоль/. Реакционную смесь нагревают до -10^oС в течение 15 мин и в течение 15 мин добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 13 /5 г, 13,6 ммоль/ в ТГФ /25 мл/.

Реакционной смеси позволяют медленно /около 2 часов/ нагреваться до комнатной температуры и обрабатывают ее насыщенным водным раствором NH₄Cl /30 мл/. Органическую фазу экстрагируют и упаривают. Концентрат обрабатывают EtOAc /150 мл/ и водой /50 мл/ и фильтруют через целит. Органический экстракт промывают 10% NH₄OH /2100 мл/ и соляным раствором /100 мл/, сушат /MgSО₄/ и упаривают, получают бледно-желтое смолистое твердое вещество. Обработка горячим Et₂O дает твердое белое вещество, которое отфильтровывают и промывают холодным Et₂O. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; EtOAc/гексан, 1: 1/ дает названное в заголовке соединение /2,2 г/ в виде единственного изомера. _H (СDСl₃) 1,05 (3H, т., ), 1,6-2,0 (8Н, ш.м. , (CH₂)₄), 3,80 (3Н, с., ), 4,0 (2Н, м., ), 4,30 (1H, д., ), 4,60 (1H, д., ), 4,80 (1H, м., ), 6,75-7,0 (7Н, м., Аr), 7,25 (2Н, д., Аr), 8,45 (2Н, д., Аr).

Промежуточное соединение 15

3,5-Дихлор-4-метилпиридин

К раствору LDА, приготовленному из диизопропиламина (1,9 мл, 13,5 ммоль) и н-ВuLi (1,6 М, 8,4 мл, 13,5 ммоль) в ТГФ /25 мл/ при -70^oС добавляют по каплям 3,5 дихлорпиридин /2,04 г, 13,5 ммоль/ в ТГФ (5 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 5 мин добавляют йодметан /0,85 мл, 13,5 ммоль/ и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1,5 часов при -70^oС. Добавляют насыщенный раствор NаHСО₃ /20 мл/ и СН₂Сl₂ / 20 мл/, органическую фазу отделяют, сушат /MgSО₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂, Et₂O/гексан, 1:3/, и получают названное в заголовке соединение /1,16 г/ в виде бледно-желтого твердого вещества. _H/ (СDСl₃) 2,46 (3Н, с., ) и 8,36 (2Н, с., ).

Промежуточное соединение 16

Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-этоксикарбонилпропеноат

Смесь промежуточного соединения I /109,8, 499,1 ммоль/, диэтилмалоната /79,96, 499,1 ммоль/, пиперидина /2,5 мл/ и CH₃CO₂H /12 мл/ в толуоле /700 мл/ нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 20 час. Добавляют дополнительные порции диэтилмалоната /9,6 г, 59,9 ммоль/, пиперидина /2,5 мл/ и CH₃CO₂H /12 мл/ и продолжают нагревание в прежнем режиме еще в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и получают названное в заголовке соединение /217 г/ в виде коричневого масла. _H (СDСl₃) 1,33 (6H, т., J 7,1 Гц, 2хСО₂СН₂Ме), 1,5-2,05 (8Н, ш. м. , (CH₂)₄), 3,88 (3Н, с., ), 4,30 (2Н, к, J 7,1 Гц, СО₂СН₂Ме), 4,36 (2Н, к. , J 7,1 Гц, ), 4,73 (1H, ш.м., ), 6,85 (1H, д. , J 8,1 Гц, ), 7,0-7,1 (2Н, м., ) и 7,63 (1H, с., ).

Промежуточное соединение 17

Диэтил-2-[(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)фенилметил]пропан-1,3-диоат

К раствору промежуточного соединения 16 /95,6 г, 264 ммоль/ в ТГФ /200 мл/ при -60^oС добавляют в течение 1,5 часов фенилмагнийбромид /1,0 М в ТГФ, 340 мл, 340 ммоль, 1,29 экв/ и перемешивают при этой температуре еще в течение 5 часов. Реакционной смеси позволяют нагреваться до -20^oС, обрабатывают 10% водным раствором NH₄Cl /200 мл/ и затем экстрагируют EtАс /3100 мл/. Экстракт сушат /MgSО₄/, концентрируют под вакуумом, оставшееся коричневое масло растворяют в ЕtОН и оставляют для кристаллизации на ночь, получают названное в заголовке соединение /74,9 г/ в виде белого твердого вещества. Т.пл. 97-98^oС. _H (СDСl₃) 1,01 (6Н, т., J 7,1 Гц, ), 1,05 (3Н, т. н. , J 7,1 Гц, ), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,77 (3Н, с., ), 3,9-4,1 (4Н, м., 2хСО₂СН₂Ме), 4,26 (1H, д., J 12,1 Гц, ), 4,67 (1H. д. , J 12,1 Гц, ), 4,71 (1H, ш.м., ), 6,7-6,85 (3H, м., C₆H₃) и 7,15-7,35 (5Н, м., C₆H₅).

Промежуточное соединение 18

3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропановая кислота

Раствор промежуточного соединения 17 /70,3 г, 0,160 моль/ в растворе NаОН /8 М, 600 мл/ и диоксане /600 мл/ при механическом перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 7 час. Реакционную смесь охлаждают, добавляют концентрированную соляную кислоту /около 400 мл/, по каплям, до pH 4 и нагревание осуществляют в течение ночи, до получения однородного раствора. Диоксан удаляют под вакуумом и смесь обрабатывают СН₂Сl₂ /500 мл/ и H₂O /500 мл/. Органический слой отделяют и объединяют с другими СН₂Сl₂ у экстрактами /3150 мл/. Экстракт сушат /MgSО₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /55 г/ в виде желтого твердого вещества. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄) 3,04 (2H, д., J 7,9 Гц, CHCH₂CO₂H), 3,80 (3Н, с. , ), 4,45 (1H, т., J 7,9 Гц, ), 4,70 (1H, ш.м., ), 6,7-6,8 (3Н, м., ) и 7,15-7,35 (5Н, м., C₆H₅) не наблюдается).

Промежуточное соединение 19

3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноилхлорид

К раствору промежуточного соединения 18 /23,0 г, 67,5 ммоль/, в СН₂Сl₂ /250 мл/ добавляют SOCl₂ /14,8 мл, 24,1 г, 3 экв/ и затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь продолжают перемешивать при RT в течение ночи, затем концентрируют под вакуумом, и получают названное в заголовке соединение /23,7 г/ в виде темно-коричневого масла. _H (СDСl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ((CH₂)₄), 3,62 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,82 (3Н, с. , ), 4,56 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,73 (1H, ш.м., ), 6,7-6,85 (3Н, м., ) и 7,15-7,4 (5Н, м., ).

Промежуточное соединение 20

5-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-[2-(1,3-диоксоланил)] -5-фенил-3-пентанон

Раствор реактива Гриньяра /1,0 М в ТГФ, 29 мл, 29,0 ммоль, 1,2 экв/ [получен из 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана /5,25 г, 29,0 ммоль/ и магния /10,8 г, 33 мюль/] добавляют по каплям при -70^oС к раствору промежуточного соединения 19 /8,7 г, 24, 3 ммоль/ в ТГФ /200 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70^oС в течение 0,5 час, позволяют нагреваться до RT в течение 1,75 часа, затем обрабатывают Et₂O /200 мл/ и водным раствором NаОН /1 М, 100 мл/. Органический слой отделяют и объединяют с другим Et₂O-экстрактом /150 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /50 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; 20% EtOАс в гексане/ дает названное в заголовке соединение /3,95 г/ в виде не совсем белого воскоподобного твердого вещества. Т. пл. 60-62^oС. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (10Н, ш. м., ), 2,46 (2Н, т., J 7,5 гц, ), 3,13 (2Н, д., J 7,6 Гц,

), 3,7-4,0 (4H, м., ), 3,78 (3Н, с., ), 4,53 (1H, т., J 7,6 Гц, ), 4,68 (1H, м., ), 4,80 (1H, т., J 4,3 Гц, ), 6,65-6,8 (3Н, м., ) и 7,1-7,3 (5Н, м., ).

Промежуточное соединение 21

6-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-оксо-6-фенил-1-гексаналь

Раствор промежуточного соединения 20 /800 мг/ в смеси водного HCl /2 M, 5 мл/ и ТГФ /15 мл/ нагревают при 45^oС в течение 1,5 час. Реакционную смесь концентрируют до небольшого объема /около 5 мл/ и обрабатывают Et₂O /50 мл/ и Н₂О /10 мл/. Органический слой отделяют и объединяют с другим Et₂O-экстрактом /30 мл/. Экстракт промывают насыщенным раствором NаНСО₃ /40 мл/, затем соляным раствором /10 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся оранжевое масло подвергают хроматографии /SiО₂; Et₂O - гексан/ и получают названное в заголовке соединение /450 мг/ в виде бледно-желтого масла. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄, 2,6-2,7 (4Н, м., ), 3,19 (2Н, д. , J 7,6 Гц, ), 3,79 (3Н, с., ), 4,52 (1H, т. , J 7,6 Гц, ), 4,70 (1H, ш.м.. ), 6,7-6,8 (3Н, м., ), 7,1-7,3 (5Н, м., C₆H₅) и 9,71 (1H, с., ).

Промежуточное соединение 22

Этил-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-оксо-5-фенил-пентаноат

К раствору этилмалоната калия /2,95 г, 22,3 ммоль, 2,1 экв/ в ТГФ /60 мл/ добавляют по каплям при -50^oС н-BuLi /1,6 М в гексане; 29,3 мл, 46,9 ммоль, 4,2 экв/. Реакционной смеси позволяют нагреваться до -10^oС, перемешивают в течение 10 мин, затем снова охлаждают до -65^oС и обрабатывают, добавляя по каплям, предварительно охлажденным раствором промежуточного соединения 19 /4,0 г, 11,1 ммоль/ в ТГФ /20 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -65^oС в течение 20 мин, затем выливают, при перемешивании, в смесь Et₂O /100 мл/ и водного НСl /1 M, 150 мл/. Через 0,5 часа органическую фазу отделяют, и объединяют с другими Et₂O-экстрактами /275 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и оставшееся масло подвергают хроматографии /SiO₂; 40% Et₂O в гексане/, получают бесцветное масло /3,4 г/, которое кристаллизуется при стоянии и дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, Т. пл. 56-58^oС /EtОН/. _H (CDCl₃) 1,24 (3Н, т. , J 7 Гц ), 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,27 (2Н, д. J 7,5 Гц, ), 3,33 (2Н. с., ), 3,79 (3H, с., ), 4,14 (2H, к., J 7 Гц, ), 4,52 (1H, т., J 7,5 Гц. ), 4,69 (1H, м., ), 6,7-6,8 (3Н, м., ) и 7,1-7,35 (5Н, м., ).

Промежуточное соединение 23

()4-[2-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил)пиридин

Соединение примера 3а /430 мг/ в смеси диоксана с водой /20 мл: 10 мл/, содержащей концентрированную H₂SО₄ /10 мл/, нагревают при 90^oС в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют водным раствором NaHCO₃ и затем концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают ЕtОАс /25 мл/ и H₂О /15 мл/ и органическую фазу отделяют. Экстракт промывают соляным раствором /25 мл/, сушат /MgSO₄/ и концетрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают /EtОН/ и получают названное в заголовке соединение /240 мг/ в виде не совсем белого кристаллического вещества, т. пл. 195-197^oС. Найдено,%: С 78,66; Н, 6,27; N 4,59. C₂₀H₁₉NO₂. Требует,%: C, 78,64; H 6,18; N 4,42%), _H (CDCl₃) 3,30 (2Н, д., J 8 Гц, ), 3,86 (3Н, с., ), 4,13 (1H, т., J 8 Гц, ), 5,7 (1H, ш.с., ), 6,63 (1H, д.д., J 8,3 Гц, ), 6,71 (1H, д., J 8,3 Гц, ), 6,80 (1H, д., J 2,2 Гц, ), 6,93 (2Н, д. д., J 4,5, 1,5 Гц, ), 7,1-7,3 (5Н, м., C₆H₅) и 8,37 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц, ).

Промежуточное соединение 24

(2S*, 3S*) и (2S*, 3R*) Этил-3-(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил)-3 -[4-(1,3-диоксоланил)-фенил]-2-(4-пиридил)пропаноат

К суспензии магниевой стружки /358 мг, 14,8 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ при перемешивании при 40-45^oС добавляют по каплям 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолан /3,25 г, 14,2 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Полученный в результате раствор зеленого цвета оставляют охлаждаться до RT и добавляют хлорид меди (I) /28 мг, 0,28 ммоль/. Реакционную смесь охлаждают до -30^oС, добавляют промежуточное соединение 13 /4,34 г, 11,8 ммоль/ в ТГФ /15 мл/ при (-25^oС)-(-30^oС), затем перемешивают в течение 1 часа при -20^oС и оставляют нагреваться до RT в течение 2 час. Добавляют насыщенный водный раствор NН₄Сl /20 мл/, удаляют ТГФ под вакуумом и концентрат обрабатывают Et₂O /50 мл/ и водой /50 мл/. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором /20 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; от Et₂O к Et₂O-EtOAc, 1:1/ и получают

i) (2S*, 3R*) названное в заголовке соединение /1,45 г/ в виде бесцветной смолы; _H (CDCl₃) 1,02 (3H, т., J 7,1 Гц, ), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,70 (3Н, с., ), 3,8-4,2 (6Н, комплексн. м., ), 4,35 (1H, д., J 8,0 Гц, ), 4,55 (1H, ш.м., ), 4,60 (2H, д., J 8,0 Гц, ), 5,78 (1H, с., ), 6,5-6,65 (3Н, м. , ), 7,22 (2Н, д., J 6,0 Гц, ), 7,35-7,5 (4Н, м., ) и 8,45 (2Н, д., J 6,0 Гц, ) и

(ii) (2S*, 3S*)-названное в заголовке соединение /1,45 г/ в виде белого твердого вещества; _H (CDCl₃) 1,03 (3H, т., J 7,1 Гц, ), 1,5-2,0 (8Н, ш. м. , ), 3,80 (3H, с. , ), 3,9-4,1 (6Н, комплексн. м., ), 4,36 (1H, д., J 8,0 Гц, ), 4,60 (1H, д., J 8,0 Гц, ), 4,78 (1H, ш.м., ), 5,66 (1H, с., ), 6,78 (lH, д., J 8,2 Гц, ), 6,85-6,95 (2Н, м., ), 7,08 (2Н, д., J 6,0 Гц, ), 7,15-7,3 (4H, м. , ) и 8,42 (2H, приблиз. д., J 6,0 Гц, ).

Промежуточное соединение 25

(S^*, R^*) и (S^*, S^*) Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2-(4-пиридил)пропаноат

К суспензии магниевой стружки /614 мг, 25,3 ммоль/ в Et₂O /15 мл/ добавляют по каплям 4-бром(трифторметил)бензол /3,43 мл, 24,5 ммоль/. Добавляют кристаллик йода и смесь осторожно нагревают, чтобы инициировать реакцию. Затем темно-коричневый раствор добавляют по каплям из капельной воронки к суспензии комплекса бромида меди с диметилсульфидом /2,48 г, 12,24 ммоль/ в ТГФ /30 мл/ при -40^oС. Красно-коричневой суспензии позволяют нагреваться до -20^oС в течение 0,5 часа, затем снова охлаждают до -40^oС и обрабатывают раствором промежуточного соединения 13 /3,00 г, 8,16 ммоль/ в ТГФ / 15 мл/ в течение 5 мин. Реакционной смеси позволяют нагреваться до RТ в течение 2 час, перемешивают при RT в течение ночи и затем нагревают при 40^oС в течение 3 час. Реакционную смесь обрабатывают раствором NH₄Cl /20 мл/, концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают EtOАс /50 мл/ и водой /25 мл/. Смесь фильтруют через целит, органический слой отделяют, промывают водным раствором NH₄ОН /10%, 25 мл/ и соляным раствором /25 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают красно-коричневый маслянистый остаток, который подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂O - гексан/, и получают названное в заголовке соединение /приблизительно 1:1/

/2,05 г/ в виде бледно-желтой смолы. _H (CDCl₃) 1,10-1,15 (3Н, м., ), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,73, 3,84 (3Н, с., ), 3,9-4,15 (2Н, м. , ), 4,40 (1H, д., J 8,0 Гц, ), 4,58, 4,80 (1H, ш. м. , ), 4,6-4,75 (1H, ш.м., ), 6,5-6,7, 6,8-7,05 (3Н, м., ), 7,1-7,7 (6Н, м., ) и 8,48 (2Н, ш.с., ).

Промежуточное соединение 26

(E) и (Z) изомеры 4 -[2-(4-аминофенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этенил]пиридина

К промежуточному ооеденинию 13 /6,1 г/ в CH₂Cl₂ /15 мл/ при 0^oC добавляют воду /15 мл/ и трифторуксусную кислоту /10 мл/ и смеси позволяют нагреваться до RT. Через 6 час реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают 10% соляной кислотой /50 мл/ и EtOAc /50 мл/. Водный слой отделяют, подщелачивают до pH 14 20% раствором гидроксида натрия и экстрагируют CH₂Cl₂ /350 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают сырое названное в заголовке соединение /4,2 г/. Часть его /0,40 г/ подвергают хроматографии /SiО₂; ЕtOAс/ и получают названное в заголовке соединение /0,29 г/. _H (CDCl₃) 1,45-2,0 (8Н, ш.м.. (CH₂)₄), 3,80 (2Н, ш.с., ), 3,87, 3,90 (3H, с.. ), 4,58, 4,70 (1H, ш.м., ), 6,6-7,2 (10Н, ) и 8,3-8,4 (2H, м., ); m/z (ESI) 388 (M⁺ +1, 100%).

Промежуточное соединение 27

(4-Бромфенил) (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)кетон

Раствор промежуточного соединения 4 /8,00 г, 29,5 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ при -70^oС обрабатывают н-BuLi /19,4 мл, 31,0 ммоль, 1,6 М раствор в гексане/. Желтоватый раствор перемешивают при -70^oС в течение 0,5 часа и затем через трубочку добавляют раствор 4-бромбензальдегида /5,46 г, 29,5 ммоль/ в ТГФ /50 мл/.

Реакционной смеси позволяют нагреваться до RT в течение 2 час, затем обрабатывают водой /25 мл/ и экстрагируют Еt₂0 /250 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают бледно-желтое масло, которое растворяют в CH₂Cl₂ /150 мл/ и обрабатывают диоксидом марганца /19,24 г, 0,22 ммоль/. Смесь энергично перемешивают в течение 20 час при RT, затем фильтруют через целит и остаток промывают CH₂Cl₂ /550 мл/. Фильтрат концентрируют под вакуумом, получают не совсем белое твердое вещество, которое порошкуют с гексаном, и получают названное в заголовке соединение /7,50 г/ в виде белого твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,55-2,05 (8Н, м., ), 3,92 (3Н, с., ), 4,83 (1H, м., ), 6,89 (1H, д.,J 8,4 Гц, ), 7,33 (1H, д. д. , J 8,4, 2,0 Гц, ) 7,42 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе) и 7,55-7,7 (4Н, м., ). _макс (CDCl₃) 2248, 1652, 1590 и 1270 см^-1. m/z (ESI) 339 (М⁺ + 2 +Na, 100%), 397 (М⁺ + Nа, 90), 296 (16) и 236 (10).

Промежуточное соединение 28

a/ (E) и (Z) изомеры 4-[2-(4-бромфенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этенил]пиридина

Раствор соединения примера Id /7,52 г, 16,0 ммоль/ и триэтиламина /4,05 г, 5,60 мл, 40,0 ммоль/ в CH₂Cl₂ /100 мл/ охлаждают до 0^oС и добавляют по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты /3,70 г, 2,50 мл, 17,6 ммоль/. Оранжево-красный раствор оставляют нагреваться до RT на 20 час и затем добавляют воду /25 мл/. Смесь экстрагируют CH₂Cl₂, экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и подвергают хроматографии, получают названное в заголовке соединение /4,73 г/ в виде белого аморфного порошка. Haйдено,%: С 66,66; Н 5,27; N 2,99. С₂₅Н₂₄ BrNO₂. Требует,%: С 66,67; Н 537; N 3,11%), _H (CDCl₃) 1,45-1,95 (8Н, ш.м., ), 3,86, 3,88 (3Н, с., ), 4,55, 4,70 (1H, ш. м., ), 6,6-6,95 (6Н, м., ), 7,06, 7,21 (2Н, д. . J 8,4 Гц, ), 7,4-7,5 (2Н, м., ) и 8,36 (2Н, приблиз. д. J 6,0 Гц, ) (¹Н ЯМР показывает смесь Е/Z 1:1). _макс (CDCl₃) 1597, 1514 и 1251 см^-1. m/z (ESI) (M⁺ + 2 + Na, 100%), 450 (M⁺ + Na, 88), 384 (30) и 382(28).

Следующие далее промежуточные соединения получают по способу, подобному способу получения промежуточного соединения 28а.

b) (S) и (Z) изомеры 4-{2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4-диметил-2-оксазолинил)фенил]этенил}пиридина

из промежуточного соединения 40 /4,75 г, 9,8 ммоль/, трифторуксусного ангидрида /2,47 г, 1,66 мл, 1,8 ммоль/ и триэтиламина /0,99 г, 1,36 мл, 11,8 ммоль/. Часть остатка /100 мг/ подвергают хроматографии /SiО₂; ЕtOAс/ и получают названное в заголовке соединение /68 мг/ в виде желтой пены. _H (CDCl₃) 1,39, 1,41 (6Н, с., ), 1,5-1,95 (8Н, м., (CH₂)₄), 3,85, 3,88 (3Н, с. , ), 4,11, 4,14 (2Н, с., ), 4,55, 4,69 (1H. м.. ), 6,6-6,7 (1H, м., АrН), 6,8-6,85 (3Н, м., АrН), 6,91 (1H, д., J 6,2 Гц, ), 7,23, 7,38 (2Н, д., J 8,2 Гц. ), 7,9-8,0 (2Н, м., АrН) и 8,3-8,45 (2Н, м., ). _макс. (CDCl₃) 1735, 1646, 1597 и 1318 см^-1. m/z (ESI) 469 (M⁺, 100%).

с/ (Z) 4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)этенил]пиридин

из соединения примера 34 /1,0 г, 2,64 ммоль/ в CH₂Cl₂ /30 мл/, триэтиламина /0,4 г, 0,55 мл, 3,96 ммоль/ и трифторуксусного ангидрида /0,61 г, 0,41 мл, 2,91 ммоль/. Обработка [включает обработку 10% раствором NаОН /25 мл] и хроматография /SiО₂; ЕtOAс/ гексан, 7:3/ дают названное в заголовке соединение /0,78 г/ в виде бледно-розового твердого вещества, т.пл. 122-123^oС. Найдено,%: С 76,37; Н 6,46; N 3,85. С₂₃H₄₃NO₃. Требует,%: C 76,43; Н 6,41; N 3,88%. _H (CDCl₃) 1,45-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,90 (3Н, с., ), 4,65 (1Н, ш. м. , ), 6,07 (1H, д., J 3,3 Гц, ),6,41 (1H, д.д., J 3,3, 1,8 Гц, ), 6,75-6,9 (5Н, м., ), 7,03 (1H, с., C= СН), 7,49 (1H, д., J 1,6 Гц, ) и 8,33 (2Н, приблиз. д., J 4,6 Гц, ). m/z (ESI) 362 (M⁺ + 1, 100%), 294 (45).

Промежуточное соединение 29

[4-(4,4-Диметил-2-оксазолинил)фенил-3"-циклопентилокси-4"-метоксифенил] кетон

Раствор 2-(4-бромфенил)-4,4-диметилоксазолина /А.J. Meyers, D.L.Теmple, D. Haidukewych and Е.D.Milhelich, J. Org. Chem., 39, 2787, 1974/ /53,25 г, 0,21 моль/ в ТГФ /200 мл/ добавляют по каплям к магниевой стружке /6,09 г, 0,25 г-атома/. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при RT и затем добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 1 /46,0 г, 0,21 моль/ в ТГФ /200 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают до RТ и обрабатывают раствором NH₄СL /200 мл/. Слои разделяют и водный слои экстрагируют EtOAc /2250 мл/. Органический слой промывают соляным раствором /250 мл/, сушат /MgSO₄/, затем концентрируют под вакуумом и получают оранжевое масло. Сырое масло растворяют в CH₂Cl₂ /350 мл/ и обрабатывают диоксидом марганца /137 г, 1,58 моль/, затем энергично перемешивают в течение 72 час. Смесь фильтруют через целит, остаток промывают CH₂Cl₂ /300 мл/. Фильтрат концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают Еt₂О, получают названное в заголовке соединение /59, 4 г/ в виде не совсем белого аморфного порошка, т. пл. 159^oC. _H (CDCl₃) 1,41 (6Н, с., ), 1,5-2,1 (8Н, м., ), 3,92 (3H, с., ), 4,15 (2Н, с., ), 4,84 (1H, м., ), 6,89 (1H, д., J 8,4 Гц, ), 7,35 (1H, д.д. J 2,0, 8,4 Гц, ), 7,43 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,78 (2H, д. , J 8,5 Гц, ArH) и 8,03 (2Н, д., J 8,5 гц, ArH). _макс. (CDCL₃) 1648 и 1271 см^-1. m/z (ESI) 394 (M⁺ +1, 100%).

Промежуточное соединение 30

(E) и (Z) изомеры гидрохлорида 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этенил]бензойной кислоты

Раствор промежуточного соединения 28b /4,25 г, 8,8 ммоль/ в 10% водном HCl /15 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем добавляют водный раствор NаОН /5 М, 20 мл/ и EtOH /15 мл/ и нагревание продолжают еще в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до RT и подкисляют до pH 1 10% водной HCl. Смесь экстрагируют СHСl₃ /10100 мл/, органический экстракт сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /2,83 г/ в виде желтого твердого вещества. _H (d₄-MeOH) 1,45-1,8 (8Н, м., ), 3,86, 3,88 (3Н, с., ), 4,66, 4,74 (1H, ш.м., ), 6,65-7,65 (8Н, м., ), 8,05, 8,13 (2H, д. J приблиз. 8 Гц, ) и 8,46, 8,55 (2Н, д., приблиз. 6 Гц, ) ( не наблюдаются. _макс /вазел. масло/ 1710 и 1633 см^-1. m/z (ESI) 416 (M⁺ + 1. 100%)

Промежуточное соединение 31

Этил-3-(3-циклопентилокои-4-метоксифенил)-3-фенил-2-(4-пиридил)пропаноат

К суспензии хлорида меди (I ) /54 мг, 0,55 ммоль/ в ТГФ

/20 мл/ при -70^oС добавляют фенилмагнийбромид /3 М в ТГФ/ /2,3 мл, 6,6 ммоль/. Мутный желтый раствор перемешивают при -78^oС в течение 0,25 часа и затем через трубочку добавляют промежуточное соединение 13 /1,00 г, 2,7 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, позволяя нагреваться до RT. Смесь обрабатывают насыщенным раствором NH₄Cl /5 мл/ и водой /20 мл/, затем экстрагируют ЕtОАс /220 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом, получают желтое масло, которое подвергают хроматографии /SiО₂; ЕtOAс/гексан, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /0,29 г /в виде белого твердого вещества, т. пл. 165-166^oС. Найдено,%: С 75,48; H 7,01; N 3,14. С₂₈H₃₁NO₄. Требует,%: С 75,76; Н 7,00; N 3,14. _H (CDCl₃) 1,03 (3Н, т., J 7,1 Гц, ), 1,5-2,0 (8Н, ш.м. , ), 5,80 (3Н, с., ), 3,9-4,0 (2H, комплексн. м., ), 4,35 (1H, д. , J 12,3 Гц, ), 4,57 (1H, д., J 12,3 Гц, ), 4,78 (1H, м., ), 6,75-7,1 (8Н, м., ), 7,22 (2Н, д.д., J 4,6, 1,6 Гц, ) и 8,41 (2Н, д. д. , J 4,6, 1,6 Гц, ). _макс (CDCl₃) 1734, 1602 и 1516 см^-1. m/z (ESI) 468 (М⁺ + Nа, 20%), 446 (М⁺ + 1, 10), 282 (22), 281(100) и 213 (12).

Промежуточное соединение 32

(Е) и (Z) изомеры трет-бутил-N-{4-[1-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-2-(4-пиридил)этенил]фенил}карбамата

Смесь дифенилфосфорилазида /0,61 г, 0,48 мл, 2,2 ммоль/, промежуточного соединения 29 /1,00 г, 2,2 ммоль/, триэтиламина /0,49 г, 0,68 мл, 4,9 ммоль/ и трет-бутанола /25 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Смесь концентрируют под вакуумом и образовавшееся в результате коричневое масло обрабатывают CH₂Cl₂ /30 мл/ и 5% раствором лимонной кислоты /30 мл/. Органический слой отделяют, промывают водой /20 мл/, раствором NаНСО₃ /20 мл/ и соляным раствором /20 мл/, затем сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом, получают красное масло, которое подвергают хроматографии /SiО₂; 5% МеОН в CH₂Cl₂/ и получают названное в заголовке соединение /0,60 г/ в виде твердой желтой пены. _H (CDCl₃) 1,52, 1,54 (9Н, с., ), 1,65-1,9 (8H, ш. м. , ), 3,86, 3,89 (3Н., с., ), 4,56, 4,70 (1H, м., ), 6,6-7,4 (11Н, м., ) и 8,34 (2H, д., J 5,2 Гц, ). (¹H ЯМP показывает смесь изомеров приблиз. 1:1). _макс. (CDCl₃) 3441, 1730, 1596, 1518 и 1157 см^-1. m/z (ESI) 467 (M⁺ + 1, 75%), 472 (12) и 431 (100).

Промежуточное соединение 33

(S^*, R^*) и (S^*, S^*) Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-3-(тиенил)пропанат

Раствор 2-бромтиофена /0,49 г, 5,0 ммоль/ в Et₂О /5 мл/ добавляют к Мg /0,08 г, 3,3 ммоль/ в Et₂О /2 мл/ при RT. Смесь перемешивают при RT в течение 0,3 часа и затем кипятят с обратным холодильником в течение 0,25 часа перед тем, как добавить раствор промежуточного соединения 13 /1,0 г, 2,72 ммоль/ в смеси Et₂О с толуолом /2:1, 15 мл/, который добавляют по каплям в течение 10 мин при RT. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 18 час, затем обрабатывают 10% раствором NH₄Cl /60 мл/ и экстрагируют EtОАс /550 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /80 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся коричневое масло подвергают хроматографии /SiО₂; ЕtOAс/ гексан, 9:1, до Et₂О/ получают

i) промежуточное соединение 13 /205 мг/ и

ii) названное в заголовке соединение /132 мг/ после перекристаллизации из смеси Et₂O с гексаном /1:1/ в виде белого твердого вещества, т.пл. 124-126^oC. _H (CDCl₃) 0,99 (3Н, т. , 17,1 Гц, ), 1,55-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,82 (3H, с., ), 3,85, 4,05 (2Н, м., ), 4,26 (1Н, д., J 11,9 Гц, ), 4,81 (1H, д., J 11,9 Гц, ), 4,85 (1H, ш.м., ), 6,51 (1H, д. , J 3,5 Гц, ), 6,69 (1H, д.д. J 5,1, 3,5 Гц, ), 6,81 (1H, д. , J 8,8 Гц, ), 6,95-7,0 (3Н, м., ), 7,30 (2Н, приблиз. д., J 4,6 Гц, ) и 8,48 (2Н, приблиз. д., J 4,6 Гц, ). m/z (ESI) 474 (М⁺ + Nа, 28%), 452 (M⁺ + 1, 12), 368 (25), 278 (12), 288(38), 287(100) и 219 (22).

Промежуточное соединение 34

а/ (E) и (Z) изомеры 2-циклопентилокси-4-[2-(4-фторфенил)-1-фенилэтенил] анизола

К смеси гидрида натрия /80 мг, 2,2 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /582 мг, 2,0 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ при 0^oС добавляют диметил-4-фторбензилфосфонат /432 кг, 2,0 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при RT, затем обрабатывают раствором NaHCO₃ /5 мл/ и экстрагируют Et₂O /25 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /10 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /115 мг/ в виде бесцветной смолы. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,84, 3,86 (3Н, с., ), 4,56, 4,67 (1H, ш.м., ) и 6,65-7,4 (13H, м., ). m/z (ESI) 390 (M⁺ + 2, 23%), 389 (M⁺ + 1, 92), 253 (37) и 235 (100).

b)(E) и (Z) изомеры 4-[2-(4-хлорфенил)-1-фенилэтенил]-2-циклопентилоксианизола

Получают из промежуточного соединения 2 и диэтил-4-хлорбензилфосбоната названное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.

_H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,86, 3,89 (3H, с., ), 4,57, 4,70 (1H, ш. м., ) и 6,65-7,4 (13Н, м., ). (¹H ЯМР показывает соотношение E:Z приблиз. 1:1).

m/z (ESI) 429 (M⁺ + 2 + Nа, 15%), 427 (M⁺ + Na, 45), 387 (30), 386 (100), 301 (25) и 60(20).

Промежуточное соединение 35

3-Циклопентилокси-4-метоксибензонитрил

Промежуточное соединение 1 /46,5 г, 0,21 моль/ и гидрохлорид гидроксиламина /17,60 г, 0,25 моль/ перемешивают в пиридине /250 мл/ в течение ночи при RT. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в муравьиной кислоте /100 мл/ и кипятят с обратным холодильником в течение 0,75 часа. Охлажденную реакционную смесь осторожно выливают в холодный 10% раствор NаОH, экстрагируют Et₂О /1500 мл, 2100 мл/, экстракт промывают соляной кислотой /10%, 2150 мл/, гидроксидом натрия /10%, 2150 мл/ и соляным раствором /100 мл/, затем сушат /Na₂SO₄/ и концентрируют под вакуумом. Хроматография /SiО₂; EtOAc с гексаном, 1:2/ дает названное в заголовке соединение /39,55 г/ в виде белого твердого вещества. Найдено,%: С 71,85; Н 7,02; N 6,42. C₁₃H₁₅NO₂. Требует,%: С 71,87; Н 6,96; N 6,45. _H (CDCl₃) 1,5-2,1 (8Н, ш. м. , ), 3,85 (3Н, с., ), 4,73 (1H, ш.м., ), 6,83 (1H, д., J 8,4 Гц, ), 7,03 (1H, д., J 1,6 Гц, к циклопентилоксигруппе) и 7,19 (1H, д.д., J 8,4, 1,6 Гц, к циклопентилоксигруппе). m/z 217 (M⁺, 14%), 150(60), 149 (100), 134 (86), 106 (24), 77 (11), 68 (28) и 41(69).

Промежуточное соединение 36

(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-(3-метоксифенил)кетон

К промежуточному соединению 4 /2,71 г, 10 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ при -70^oС добавляют по каплям н-BuLi /1,6 М раствор в гексане; 6,7 мл, 10,7 ммоль/. Через 0,5 часа добавляют по каплям 3-метилбензонитрил /1,17 г, 10 ммоль/ в ТГФ /25 мл/ и смеси позволяют нагреваться до RT. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO₃ /25 мл/, экстрагируют СН₂Сl₂ /225мл/, экстракт сушат /Na₂SO₄/, концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в диоксане /30 мл/ и 10% соляной кислоте /20 мл/, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Охлажденную реакционную смесь выливают в соляный раствор /25 мл/ и экстрагируют CH₂Cl₂ /225 мл/. Экстракт сушат /Nа₂SO₄/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiО₂; Еt₂O с гексаном, 1: 1/, получают названное в заголовке соединение /2,47 г/. _H (80 МГц, CDCl₃) 1,45-2,05 (8Н, ш.м., ), 2,42 (3H., с., ), 3,70 (3Н, с. , ), 4,83 (1H, ш. м., ), 6,89 (1Н, д., J 8,3 Гц, ), 7,3-7,4 (2Н, м. , ), 7,37 (1H, д.д., J 8,3, 2,0 Гц, ), 7,45 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе) и 7,5-7,6 (2H, м., ).

Промежуточное соединение 37

(-)-(Е)-(4S)-3-[3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)пропеноил] -4-фенил-2-оксазолон

Смесь промежуточного соединения 1 /10,0 г, 45,4 ммоль/ и малоновой кислоты /9,45 г, 90,8 ммоль, 2 экв/ в пиридине /20 мл/ перемешивают при 50^oС до образования прозрачного раствора. Добавляют пиперидин /0,68 мл/ и смесь постепенно нагревают до 80^oС в течение 0,5 часа /начинается выделение CO₂/, затем греют в течение 1,5 часов приблизительно при 80^oС, и, наконец, кипятят с обратным холодильником в течение 0,75 часа. Охлажденную реакционную смесь выливают в холодную воду /250 мл/ и подкисляют, при перемешивании и охлаждении, концентрированной HCl /30 мл/. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой /610 мл/ и сушат под вакуумом, получают (Е) -3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропеновую кислоту /11,3 г/ в виде белого твердого вещества. _H (CDCl₃), 1,6-2,1 (8Н, ш.м., ), 3,88 (3H, с., ), 4,80 (1H, ш.м., ), 6,30

(1H, д., J 15,9 Гц, ), 6,87 (1H, д., J 8,5 Гц, ), 7,05-7,2 (2Н, м., ) и 7,72 (1H, д., J 15,9 Гц, ) ( не наблюдается).

Смесь кислоты /8,03 г, 30,6 ммоль/ в тионилхлориде (10,9 г, 6,7 мл, 91,9 ммоль, 3,0 экв) и CH₂Cl₂ /30 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток разбавляют толуолом /30 мл/ и снова концентрируют под вакуумом, получают (Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропеноилхлорид /8,6 г/ в виде темного кристаллического твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,5-2,1 (8Н, ш.м., ), 3,90 (3Н, с., ), 4,81 (1H, ш.м., ), 6,47 (1H, д., J 15,4 Гц, ), 6,88 (1H, д., J 8,5 Гц, ), 7,06 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,14 (1H, д.д., J 8,5, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе) и 7,76 (1H, д., 15,4 Гц, НС=СНСОС).

К раствору 4-фенилоксазолидин-2-она /4,54 г, 27,8 ммоль/ в ТГФ /140 мл/ при перемешивании при -70^oС добавляют н-бутиллитий /1,6 М раствор в гексане, 17,4 мл, 27,8 ммоль/. Через 0,25 часа при -70^oС к получившейся в результате белой суспензии добавляют холодный раствор хлорангидрида кислоты /8,60 г. 3,06 ммоль, 1,1 экв/ в ТГФ /40 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70^oС в течение 0,5 часа и затем 1,5 часа при 0^oС. Добавляют насыщенный раствор NаНСО₃ /100 мл/ и воду /50 мл/ и смесь экстрагируют EtOAc /100 мл, 275мл/. Экстракт промывают насыщенным раствором NаНСО₃/50 мл/, соляным раствором /50 мл/, затем сушат /Na₂SO₄/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся твердое вещество /11,8 г/ обрабатывают горячим диизопропиловым эфиром /100 мл/, охлаждают и фильтруют, получают названное в заголовке соединение /10,9 г/ в виде белых игл, т.пл. 107-109^oC /из смеси ЕtOАс с гексаном, 1:1/. Найдено,%: С 70,71; Н 6,09; N 5,41. С₂₄H₂₅NO₅. Трeбуeт,%: C 70,75; Н 6,19; N 3,44. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8H, ш.м., ), 3,86 (3Н, с., ), 4,29 (1H, д.д., J 8,7 3,8 Гц, ), 4,71 (1H, кажущийся, т., J 8,7 Гц, ), 4,81 (1H, н., ), 5,55 (1H, д.д., J 8,7, 3,8 Гц, ), 6,84 (1H, д., J 8 Гц, ), 7,1-7,5 (2Н, м. , ), 7,25-7,45 (5Н, м., ), 7,70 (1H, д., J 15,6 Гц, ) и 7,80 (1H, д., J 15,6 Гц, ). []²²=-42^o (0,150 г/ 100 мл EtОН).

Промежуточное соединение 38

3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенил-1-пропанол

К раствору промежуточного соединения 18 /9,0 г, 2,65 ммоль/ в ТГФ /30 мл/, охлажденному до 0^oC, при перемешивании добавляют комплекс боран-ТГФ /1,0 М в ТГФ; 3,41 г, 162 мл/, и температуру реакции поддерживают ниже 20^oС в течение 3 час. Реакционную смесь нагревают до RT, осторожно добавляют воду /60 мл/, затем 10% водный раствор NаОН /100 мл/ и перемешивание продолжают в течение 0,5 часа. Добавляют Еt₂0 /50 мл/, органический слой отделяют, промывают водой /130 мл/ и соляным раствором /130 мл/, затем сушат /Na₂SO₄/. Концентрация под вакуумом дает названное в заголовке соединение /9,16 г/ в виде бледно-желтого масла.

Промежуточное соединение 39

3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенил-1-пропаналь

К промежуточному соединению 38 /0,100 г, 0,31 ммоль/ в CH₂Cl₂ /10 мл/ добавляют молекулярные сита /1 шпатель/ и смесь дегазируют перед тем, как добавить хлорхроматпиридиния /0,099 г, 0,47 ммоль/. Перемешивание продолжают в течение 4 часов при RT и перед добавлением Еt₂0 /30 мл/ смесь охлаждают до 0^oС. Фильтрация через прокладку из флоризила и последующая концентрация под вакуумом дают названное в заголовке соединение /0,98 г/ в виде коричневого масла.

Пример 1

a/ ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] пиридин

К раствору 4-метилпиридина /0,35 г, 3,72 ммоль/ в ТГФ /20 мл/ при -70^oС добавляют по каплям н-BuLi /1,4 M в гексане; 2,7 мл, 3,7 ммоль/. Через 0,5 часа в течение 5 мин при -70^oC добавляют раствор промежуточного соединения 2 /1,00 г, 3,38 ммоль/ в ТГФ / 4 мл/, смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре и затем позволяют нагреваться до RT в течение 2 час. Реакционную смесь обрабатывают Et₂O /50 мл/ и водой /50 мл/, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют Et₂O /240 мл/, объединенные органические экстракты сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc-гексан/ и получают, в первую очередь, промежуточное соединение 2 /300 мг/ и затем названное в заголовке соединение /738 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 148-149^oC /толуол-гексан/. Найдено,%: С 77,32; Н 7,04; N 3,50. C₂₅H₂₇NO₃. Требует,%: C 77,09; H 6,99; N 3,60%. _H (CDCl₃) 1,4-1,9 (8Н, ш.м., ), 2,3 (1H, оч. ш. с. , обменивается с D₂0), 3,51 (2Н, с.. ), 3,78 (3Н, с., ), 4,60 (1H, ш. м. , ), 6,65-6,9 (5Н, м) и 7,15-7,4 (5Н, м., ) и 8,22 (2Н, д. м. , J 4,5 Гц, ). m/z 389 (М⁺, 3%), 298 (15), 297 (69), 229(27), 228(37), 151(43), 105 (100), 93(52), 77 (24) и 41(14).

Следующие далее соединения получают способом, подобным способу получения соединения примера 1а.

b) ()-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил)пиразин

из 2-метилпиразина /1,01 мл, 110 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /3,24 г, 11,0 ммоль/. Обработка Et₂0 дает названное в заголовке соединение /0,865 г/ в виде белого твердого вещества. _H/ (CDCl₃) 1,45-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,73 (2Н, с., ), 3,80 (3H, с., ), 4,68 (1H, ш.м., ), 6,22 (1H, ш.с., ), 6,73 (1H. д., J 8,.4 Гц, ), 6,89 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 гц, к циклопентилоксигруппе), 7,0 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,1-7,5 (5Н, м., ) и 8,37 (3Н, с., ).

с/ ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидроксифенилэтил] -3,5-дихлорпиридин

из промежуточного соединения 15 /2,0 г, 12,3 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /3,65 г, 12,3 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; 0-2% МеОН в CH₂Cl₂/ дает названное в заголовке соединение /1,74 г/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 129-130^oС. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8H, ш.м., ), 2,65 (1H, ш. с., ), 3,85 (3Н, с., ), 3,92 (1H, д., J 14 Гц, ), 3,98 (1H, д. , J 14 Гц, ), 4,57 (1H, ш.м., ),6,7-6,9 (3Н, м., ), 7,2-7,4 (5H, м., ) и 8,36 (2Н, с., ).

(d) 4-[2-(4-Бромфенил)-2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]пиридин

из 4-пиколина /2,0 мл, 1,90 г, 20,4 ммоль/ и промежуточного соединения 26 /7,30 г, 19,5 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; градиент элюирования 50-75%, EtОАс/гексан/ дает названное в заголовке соединение /7,77 г/ в виде бледно-желтое твердой пены. Найдено,%: С 63,82; H 5,58; N 2,96. C₂₅H₂₆BrNO₃. Требует, %: С 64,11; Н 5,60; N 2,99. _H (CDCl₃) 1,5-19 (8H, ш.м., ), 2,7 (1H, ш.с., ), 5,46 (1H, д., J 3,1 Гц, ), 3,54 (1H, д. , J 13,1 Гц, ), 3,82 (3Н, с., ), 4,64 (1H, ш.м., ), 6,75-6,9 (5Н, м., ), 7,21 (2H, приблиз. , д., J 8,7 Гц, ) и 8,29 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц, ). _макс (CDCl₃) 3604,

1605, 1513 и 1256 см^-1. m/z (ESI) 470 (M⁺ + 2, 20%), 468 (M⁺, 18), 377 (52), 375 (55), 95 (13) и 94 (100).

Промежуточное соединение 40

()-4-{ 2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил]-2-гидроксиэтил}пиридин

из 4-метилпиридина /1,45 г, 1,52 мл, 15,6 ммоль/ и промежуточного соединения 29 /5,82 г, 14,9 ммоль/. Обработка Et₂O дает названное в заголовке соединение /6,61 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,37 (6H, с., ), 1,55-1,8 (8Н, м., ), 2,7 (1H, ш.с., ), 3,56 (2Н, ш.с., ), 3,82 (3H, с., ), 4,10 (2Н, с., ), 4,63 (1H, м., ), 6,75-6,9 (5Н, м., ), 7,37 (2Н, д., J 8,6 Гц, ), 7,85 (2Н, д. , J 7,3 Гц, к оксазолину) и 8,29 (2Н, ш.с., ). _макс. (CDCl₃) 3603, 1649, 1512 и 1257 см^-1. m/z (ESI) 487 (M⁺ + 1, 100%) и 394 (61).

Пример 2

a/ ()-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-2-(4-пиридил)этил]пиридин

К раствору 4-метилпиридина /0,69 г, 7,41 ммоль/ в ТГф /20 мл/ при -70^oС добавляют по каплям н-BuLi /1,45 М в гексане; 5,1 мл, 7,41 ммоль/. Через 0,5 часа в течение 5 мин добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 5 /2,0 г, 6,73 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 часа при -70^oС, затем при RT в течение 0,5 часа.Добавляют воду /50 мл/ и смесь экстрагируют EtOAc /360 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /80 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc до ЕtОАс/СН₃ОН, 9:1/ и получают названное в заголовке соединение /2,33 г/ в виде белого аморфного твердого вещества, т. пл. 99-103^oC. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (9Н, ш.м., ), 3,49 (2Н, д., J 2,3 Гц, СН₂СОН), 4,65 (1H, ш.м. ), 6,7-6,9 (5Н, м., ), 7,20 (2Н, д. д., J 4,6, 1,6 Гц, ), 8,22 (2Н, д.д., J 4,6, 1,6 Гц, ) и 8,40 (2Н, д. д., J 4,6, 1,6 Гц, ). m/z 390 (M⁺, 3%), 298 (21), 297 (14), 230 (21), 229 (91), 151(100), 106(22), 93(27), 78(12) и 41(23).

Следующие далее соединения получают по способу, подобному способу получения соединения примера 2а.

b) ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси- 2-(3-метоксифенил)этил]пиридин

получают из промежуточного соединения 5d /1,95 г, 6,0 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,58 мл, 6,0 ммоль/. Хроматография /SiO₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла /2,16 г/. _H (CDCl₃) 1,45-1,9 (8Н, ш.м., ), 2,4 (1H, ш.с., ОН), 3,53 (2Н, с., ), 3,74 (3Н, с. , ), 3,82 (3Н, с., ), 4,64 (1H, ш.м., ), 6,7-7,0 (8Н, м., ), 7,22 (1Н, приблиз. т., J приблиз. 7,6 Гц, А C₆H₄) и 8,31 (2H, д.д., J 4,4, 1,6 Гц, ).

с/ () 4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]пиридин

получают из промежуточного соединения 2с /2,44 г, 7,5 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,78 мл, 8,0 ммоль/. Хроматография /SiO₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /2,5 г/.

d/ ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]пиридин

получают из промежуточного соединения 5b /1,41 г, 4,54 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,49 мл, 5,0 ммоль/. Хроматография /SiO₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде смолы /1,45 г/. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 2,25 (1H, ш.с., ), 2,33 (3Н, с., ), 3,53 (2H, с., ), 3,81 (3Н, с., ), 4,63 (1H, ш.м., ), 6,7-6,85 (5Н, м., ), 7,11 (2H, д., J 8,1 Гц, ), 7,24 (2H, д., J 8,1 Гц, ) и 8,32 (2H, приблиз. д., J 4,6 Гц, ).

e/ ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси(4-метоксифенил)этил]пиридин

получают из промежуточного соединения 5с /2,46 с, 7,55 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,81 мл, 8,3 ммоль/. Хроматография /SiO₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде смолы /2,21 г/.

f) ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(3-метилфенил)этил]пиридин

получают из промежуточного соединения 2f /2,12 г, 6,85 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,68 мл, 7,0 ммоль/. Хроматография /SiO₂; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /2,08 г/ в виде смолы. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8H, ш.м., ), 2,31 (3Н, с. , ), 3,53 (2Н, c., ), 3,82 (3Н, с., ), 4,64 (1H, ш. м. , ), 6,75-6,9 (5H, м., ), 7,05-7,25 (4Н, м. , C₆H₄) и (2Н, д.д., J 4,5, 1,6 Гц, ). ( не наблюдается).

Пример 3

a/ ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пириди

Промежуточное соединение 7а /3,0 г, 8,09 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ обрабатывают 10% Рd/C /около 500 мг/ и гидрируют в течение 38 час при RT. Реакционную смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc/гексан, 1:1 / и получают названное в заголовке соединение /1,87 г/ в виде прозрачного масла, которое постепенно кристаллизуется при стоянии. Найдено,%: С 79,87; Н 7,26; N 3,69. С₂₅Н₂₇NО₂. Требует,%: С 80, 40; Н 7,29; N 3,75%). _H (CDCl₃) 1,5-2,1 (8H, ш. м., ), 3,27 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,75 (3Н, с., ), 4,12 (1H, д. , J 8,0 Гц, ), 4,61 (1H, ш.м., ), 6,5-6,7 (3Н, м., ), 6,87 (2Н, д.м., J 4,5 Гц, ), 7,05-7,2 (5Н, м. , ) и 8,32 (2Н, д.м., J 4,5 Гц, ). m/z 373 (М⁺, 7%), 281 (38), 214 (16), 213 (100), 181(10) и 152 (11).

Обработка свободного основания /1,08 г, 2,90 ммоль/ в Et₂O

/10 мл/ эфирным НСl приводит, после декантации, к гидрохлориду названного в заголовке соединения /1,182 г/ в виде белого твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,5-1,7 (2Н, ш. с. , ), 1,75-1,95 (6Н, ш.с., ), 3,58 (2Н, д. , J 7,8 Гц, ), 3,80 (3Н, с., ), 4,18 ( 1H, т., J 7,8 Гц, ), 4,67 (1H, ш.м., ), 6,67 (2Н, ш.м., ), 6,76 (1H, м., ), 7,1-7,35 (5Н, м., ), 7,45 (2Н, д., J 6,5 Гц, ) и 8,50 (2H, д., J 6,5 Гц, ).

Следующие далее соединения получают по способу, подобному способу получения соединения примера 3а.

b) ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]фенол

получают из промежуточного соединения 10а /0,46 г, 1,19 ммоль/ в СH₃ОН /40 мл/. Удаление растворителя под вакуумом дает названное в заголовке соединение /0,45 г/ в виде желтого масла. _H (CDCl₃) 1,4-1,9 (8H, ш.м, ), 3,20-3,23 (2H, м., ), 3,70 (3Н, с., ), 4,07 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,64 (1H, ш.м., ), 5,88 (1H, ш.с., ), 6,59 ( 2H, приблиз. д., J 8,6 Гц, ), 6,65-6,75 (3Н, м., ), 6,81 (2H, приблиз. д., J 8,6 Гц, ) и 7,1-7,25 (5Н, м., ). m/z (ESI) 411 (М⁺ + Na, 100%), 215 (15) и 197 (50).

с/ ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]анизол

получают из промежуточного соединения 10с /0,47 г, 1,18 ммоль/ в смеси CH₃OH с диоксаном /1: 1, 50 мл/. Удаление растворителя под вакуумом дает названное в заголовке соединение /0,45 г/ в виде бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,24 (2Н, приблиз. д., J приблиз. 8,0 Гц, ), 3,68 (3Н, с., ), 3,74 (3Н, с., ), 4,09 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,63 (1H, ш.м., ), 6,65-6,75 (5Н, м., ), 6,89 (2Н, приблиз. д., J 8,5 Гц, ) и 7,1-7,25 (5Н, м., ). m/z (ESI) 426 (M⁺ + 1 +Na, 25%), 425 (М⁺ + Na, 100), 279 (24), 236 (48), 211 (30), 183 (25), 151 (36), 119(48), 87(78) и 65 (25).

d/ ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] ацетоксибензол

получают из промежуточного соединения 11 /0,14 г, 0,33 ммоль/ в смеси CH₃OH с диоксаном /1:1, 40 мл/. Удаление растворителя под вакуумом дает названное в заголовке соединение /0,13 г/ в виде бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш. м. , ), 2,24 (3Н, с., ), 3,30 (2H, д., J 7,7 Гц, ), 3,78 (3Н, с. , ), 4,11 (1H, т., J 7,7 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,65-6,8 (3Н, м., ), 6,88 (2Н, д., J 8,5 Гц, ), 6,98 (2H, д. , J 8,5 Гц, ) и 7,1-7,3 (5Н, м., ). m/z (ESI): 453 (M⁺ + Nа, 100%).

е/ ()-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пирази

получают из промежуточного соединения 7b /520 мг/ в смеси ТГФ с EtОН /12 мл, 1: 5/. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; Et₂0/ дает названное в заголовке соединение /114 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 71,5-72^oC. _H (CDCl₃) 1,4-1,9 (8Н, н.м., ), 3,50 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,78 (3Н, с., ), 4,51 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,66 (1H, ш.м., ), 6,7-6,75 (3Н, м. , ), 7,15-7,3 (5Н, м. , ), 8,17 (1H, д., J 1,5 Гц, ), 8,31 (1H, д., J 2,5 Гц, ) и 8,47 (1H, м., ).

f) ()-3-[2 -(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -2-метоксипиразин

получают из промежуточного соединения 7с /2,67 г, 6,6 ммоль/ в смеси ТГФ с EtОН /21 мл, 1:20/. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; CH₂Cl₂/ дает названное в заголовке соединение /2,55 г/ в виде бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,42-3,60 (2H, м., ), 3,77 (3Н, с., ), 3,89 (3Н, с., ), 3,67 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,67 (1H, ш.м., ), 6,7-6,8 (3Н, м., ), 7,1-7,3 (5Н, м. , ) 7,85 (1H, д., J 2,8 Гц, ) и 7,96 (1H, д., J 2,8 Гц, ).

g) () Метил-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бензоат

получают из промежуточного соединения 10d /3,00 г, 7,0 ммоль/ в смеси ТГФ с CH₃OH /1: 1, 100 мл/ в виде бесцветной смолы /2,87 г/. _H (CDCl₃) 1,50-1,9 (8Н, ш. м., ), 3,34-3,37 (2Н, м., ), 3,78 (3Н, с., ), 3,87 (3Н, с.,

), 4,15 (1H, т. , J 8,0 гц, ), 4,63 (1H, ш.м., ), 6,65 (1H, д.д., J 7,8, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,69 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,73 (1H, д., J 7,8 Гц, ), 7,05 (2Н, приблиз. д., J 8,5 Гц, ), 7,15-7,3 (5Н, м., ) и 7,83 (2Н, приблиз. д., J 8,5 Гц, ). m/z (ESI) 454 (M⁺ + 1 +Nа, 40%), 453 (M⁺ + Na, 100), 301 (12), 239 (10) и 213 (17).

h) () Метил-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бензоат

Из промежуточного соединения 12 /140 мг, 0,33 ммоль/ в смеси СН₃ОН с ТГФ /1: 1, 20 мл/ получают названное в заголовке соединение /137 мг/ в виде бесцветной смолы. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,34-3,37 (2H, м., ), 3,78 (3Н, с., ), 3,88 (3Н, с., ), 4,17 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,64 (1H, ш.м., ), 6,65-6,75 (3Н, м., ), 7,1-7,3 (7H, м., ) и 7,75-7,85 (2Н, м., ). m/z (ESI) 453 (M⁺ + Na, 100%).

i) ()-3-(2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридазин

получают из промежуточного соединения 7е /1,87 г/. Очистка хроматографией /SiO₂; Et₂Ac - EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /0,91 г/ в виде бледно-желтого масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,6-3,7 (2Н, м. , ), 3,80 (3Н, с., ), 4,55 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,65 (1H, ш. м. , ), 6,7-6,8 (3Н, м., ), 6,93 (1Н, д.д., J 8,5, 0,8 Гц, ), 7,1-7,3 (6Н, м., ) и 8,97 (1Н, д.д., J 5,5, 0,8 Гц, ), m/z (ESI) 397 (М⁺ + 23, 70%), 375 (M⁺ + 1, 72) и 281 (100).

j) ()-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] бензойная кислота

Из промежуточного соединения 10b /1,75 г, 4,23 ммоль/ в смеси CH₃ОН и ТГФ /75 мл, 2:1/ получают названное в заголовке соединение /1,56 г/ в виде бледно-оранжевой смолы. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,2-3,6 (1H, оч. ш. с. ,), 3,38 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,79 (3Н, с., ), 4,18 (1H, т. , J 8,0 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ) и 6,6-8,2 (12H, м., ).

k) ()-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -4-метилпиридин

Из промежуточного соединения 7f /1,03 г/ с очисткой хроматографией /SiO₂; Et₂О/ получают названное в заголовке соединение /354 мл/ в виде бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш. м. , ), 2,19 (3H, с., ), 3,43 (2Н, д.д., J 8,2, 1,6 Гц, ), 3,78 (3Н, с., ), 4,55 (1H, т. , J 8,2 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,7-6,75 (4Н, ), 6,85-6,9 (1H, м., ), 7,1-7,3 (5Н, м., C₆H₅) и 8,38 (1H, приблиз. д.. J 5,1 Гц, пиридин, H₆).

e) ()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиримидин

получают из промежуточного соединения 7g /1,10 г/. Очистка хроматографией /SiO₂; Et₂O/ дает названное в заголовке соединение /299 мг/ в виде бесцветного масла, которое постепенно кристаллизуется при стоянии. Найдено,%: С 76,82; Н 6,85; N 7,35. C₂₄H₂₆N₂O₂. Требует,%: С 76,98; H 7,00; N 7,48. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,45 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,78 (3Н, с., ), 4,52 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,7-6,8 (3H, м., ), 6,89 (1H, д.д., J 5,1, 1,2 Гц, ), 7,15-7,4 (5Н, м. , ), 8,44 (1H, д., J 5,1 Гц, ) и 9,11 (1H, д., J 1,2 Гц, ).

m) 2-Циклопентилокси-4-[2-(4-фторфенил)-1-фенилэтил]анизол

получают из промежуточного соединения 34а /65 мг/. Фильтрация через целит и концентрация под вакуумом дают бесцветную смолу /62 мг/, которая постепенно затвердевает, что дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,5-1,95 (8Н, ш.м., ), 3,27 (2Н, д. , J 8,2 Гц, ), 3,78 (3Н, с, ), 4,08 (1H, т., J 8,2 Гц, ), 4,64 (1H, ш.м., ), 6,6-6,75 (3Н, м., ), 6,8-7,0 (4Н, м., ) и 7,1-7,3 (5Н, м., ).

n/ ()-4-[2-(4-Хлорфенил)-1-фенилэтил]-2-циклопентилоксианизол получают из промежуточного соединения 34b /200 мг, 0,49 ммоль/. Обработка гексаном дает названное в заголовке соединение /45 мл/ в виде твердого белого вещества, т. пл. 63^oС. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8H, ш.м., ), 3,2-3,3 (2Н, м., ), 3,78 (3Н, с., ), 4,08 (1H, т., J 7,8 Гц, ), 4,63 (1H, ш. м. , ), 6,6-6,7 (2Н, м., ), 6,73 (1H, д., J 8,2 Гц, ), 6,90 (2Н, д., J 8,3 Гц, ) и 7,0-7,3 (7H, м., ). (N.В. ¹Н ЯМР показывает присутствие приблиз. 10% дехлорир. соединения). m/z 431 (М⁺ +2 + Nа, 40%), 430 (M⁺ + 1 +Na, 38), 429 (M⁺ + Nа, 100) 396 (22), 395 (92), 301 (15), 236 (15), 213 (15) и 60 (27).

o/ ()-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пириди

получают из промежуточного соединения 10е /390 мг, 1,05 ммоль/. Хроматография /SiO₂; Et₂О/ дает названное в заголовке соединение /200 мг/ в виде бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,31 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,78 (3Н, с. , ), 4,10 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,6-6,8 (3Н, м., ), 7,0-7,50 (7Н, м. , ), 9,30 (1H, д., J 1,0 Гц, ) и 9,49 (1H, д. д., J 3,0, 2,0 Гц, ). m/z (ESI) 374 (M⁺ + 1, 100%), 321 (20) и 306 (80).

Пример 4

()-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин

Раствор промежуточного соединения 8 /0,20 г, 0,54 ммоль/ в EtOH /10 мл/, содержащий Et₃N /0,5 мл/ гидрируют над 10% Рd/С /54 мг/ в течение 18 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc/СН₃ОН, 19:1/ и получают названное в заголовке соединение /170 мг/ в виде бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,27 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,77 (3Н, с. , ), 4,10 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,62 (1H, ш.м., ), 6,5-6,8 (3Н, м. , ), 6,88 (2H, д.д., J 4,5, 1,5 Гц, ), 7,06 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц, ), 8,35 (2H, д.д., J 4,5, 1,5 Гц, ) и 8,43 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц, ). m/z 374 (М⁺, 17%), 306 (32), 282 (12), 215 (16), 214 (100), 154(11), 129(14), 93(12), 57(15) и 41(18).

Обработка названного в заголовке соединения эфирным раствором НCl дает дигидрохлорид названного в заголовке соединения. Т. пл. 230-233^oС (с разлож. ).

Пример 5

а/ Гидрохлорид ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)этил]пиридина

К промежуточному соединению 14 /2,19 г, 4,72 ммоль/ в ЕtOН /50 т/ добавляют NаОН /1,0 г, 25 ммоль/ в воде /20 мл/. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до завершения гидролиза /около 1 часа/ и доводят pH до 6 концентрированной соляной кислотой /около 2 мл/. Реакционную смесь затем снова кипятят с обратным холодильником до завершения декарбоксилирования /около 7 часов/. После охлаждения желтый раствор концентрируют до половины объема и обрабатывают 0,5 н. NаОН /100 мл/ и Et₂О /100 мл/. Органический слой промывают соляным раствором, сушат /MgSO₄/ и упаривают. Оставшуюся желтоватую смолу /1,81 г/ растворяют в Et₂О /50 мл/ и добавляют 2,5 М хлористоводородную кислоту в EtOH /около 2 мл/ до pH 2. Растворитель испаряют и полученную желтую пену снова растворяют в EtOН /20 мл/. Добавляют Et₂О до тех пор, пока раствор не станет слегка мутным, и смесь охлаждают до 0^oС, выпадает белое твердое вещество. Маточную жидкость декантируют, твердое вещество промывают Et₂О и сушат под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /1,85 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 147-150^oC. _H (CD₃OD) 1,50-1,90 (8Н, м., ), 3,70 (2Н, д., ), 3,75 (3Н, с. , ), 4,45 (1H, т., ), 4,75 (1H, м., ), 6,80 (3Н, м., Ar), 7,05 (2Н, м., Аr), 7,35 (2Н, м., Аr), 7,90 (2Н, д., Аr), 8,65 (2Н, д., Аr). m/z (ESI) 393 (M⁺ + 2, 12%), 392 (М⁺ + 1, 38), 300 (29) и 299 (100).

Следующее соединение получают по способу, подобному способу получения соединения примера 5а.

b/ Гидрохлорид ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)этил]пиридина

Из промежуточного соединения 25 /2,05 г, 3,99 ммоль/ и NaOH /0,80 г, 20 ммоль/ получают свободное основание /1,70 г/ в виде бледно-желтой смолы. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,36 (2H, д., J 7,6, 0,8 Гц, ), 3,80 (3Н, с., ), 4,23 (1H, т., J 7,6 Гц, ), 4,67 (1H, ш.м., ), 6,65 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,70 (1H, д. д., J 7,8, 2,0 Гц, ), 6,79 (1H, д., J 7,8 Гц, ), 6,94 (2H, д., J 5,2 Гц, ), 7,30 (2H, д., J 8,3 Гц, ), 7,55 (2H, д., J 8,3 Гц, ) и 8,42 (2H, д., J 5,2 Гц, ). m/z (ESI) 443 (M⁺ + 2, 24%), 442 (M⁺ + 1, 87), 350 (22), 349 (100), 281 (40) и 250 (30).

Обработка свободного основания /1,65 г/ в Et₂O /50 мл/ этанольным НСl /2,5 мл/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et₂O/ дают названное в заголовке соединение /1,66 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 149-152^oС. _H (d₄-МеОН) 1,55-1,95 (8Н, ш.м., ), 3,77 (3Н, с., ), 3,78 (2H, д., J 7,8 Гц, ), 4,60 (1H, т., J 7,8 Гц, ), 4,75 (1H, д.м., ), 6,8-6,9 (3Н, м., ), 7,5-7,65 (4H, м. , ), 7,91 (2H, д., J 5,2 Гц, ) и 8,68 (2H, д., J 5,2 Гц, ). ( не наблюдается).

с/ Гидрохлорид ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-тиенилэтил] пиридина

получают из промежуточного соединения 33 /566 мг, 1,25 ммоль/. Хроматография /SiO₂; EtOAc/гексан, 4:1/ дает названное в заголовке соединение - свободное основание /350 мг/ в виде

бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,25 (1H, д.д. , J 15,5, приблиз. 8 Гц, ), 3,41 (1H, д.д., J 13,5 приблиз. 7 Гц, ), 3,80 (3Н, с. , ), 4,36 (1H, т., J приблиз. 8, приблиз. 7 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,65-6,85 (4Н, м., ), 6,90 (1H, д. д. , J 5,1, 3,5 Гц, ), 6,94 (2Н, д.д. J 4,4, 1,6 Гц, ), 7,16 (1Н, д.д., J 5,1, 1,2 Гц, ) и 8,40 (2Н, д.д. , J 4,4, 1,6 Гд, ). m/z (ESI) 381 (M⁺ + 2, 13%), 381 (М⁺ + 1, 65), 288(2) и 287 (100).

Обработка свободного основания /270 мг/ в Et₂O /15 мл/ этанольных HСl /2,5 M/ дает названное в заголовке соединение /226 мг/ в виде бледно-желтого твердого вещества._H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,51 (1H, д.д., J 13,5, 8,6 Гц, ), 3,64 (1H, д.д., J 13,5, 7,2 Гц, ), 3,81 (3Н, с., ), 4,41 (1H, приблиз. т., J приблиз. 7,8 Гц, ), 4,72 (1H, ш.м. , ), 6,64 (1H, д.д., J 8,2, 2,0 Гц, ), 6,7-6,8 (3Н, м., ), 6,91 (1H, д.д., J 5,1, 3,5 Гц, ), 7,19 (1H, д.д., J 5,1, 1,0 Гц, ), 7,49 (2Н, д., J 6,3 Гц, ) и 8,55 (2Н, д., J 6,3 Гц, ).

Пример 6

()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метокси)-2-фенилэтил]пиридин-N-оксид

Раствор соединения примера 16 /i/ /264 мг/ в перуксусной кислоте /0,5 мл/ и CH₂Cl₂ /50 мл/ перемешивают при RT в течение 3 час. Добавляют дополнительное количество перуксусной кислоты /0,5 мл/, смесь перемешивают в течение ночи и затем обрабатывают в течение 5 мин насыщенным водным раствором сульфита натрия. Органическую фазу отделяют и соединяют с другими экстрактами CH₂Cl₂ /230 мл/. Экстракт промывают водным раствором НСl /10%, 30 мл/, водным раствором NaHCO₃ /230 мл/, соляным раствором /30 мл/, затем сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией /SiO₂; 1-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂/ дает бесцветное масло, которое обрабатывают смесью Et₂O и гексана, и получают названное в заголовке соединение /260 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 114-116^oC. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8H, ш. м. , ), 3,29 (2Н, д., J 8 Гц, ), 3,80 (3Н, с., ), 4,06 (1H, т., J 8 Гц, ), 4,67 (1H, ш.м., ), 6,65-6,8 (3Н, м., ), 6,84 (2Н, д., J 7 Гц, ) 7,1-7,35 (5Н, м., C₆H₅) и 8,00 (2Н, д., J 7 Гц, ). /Оптическое вращение при 0,153 г/100 мл ЕtОH []²²_D=+43^o/.

Пример 7

a/ ()-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] -2-метоксипиразин

К раствору N, N-диизопропиламина /1,85 мл, 13 ммоль/ в ТГФ /40 мл/ при 4^oC добавляют по каплям н-ВuLi /1,6 М в гексане; 6 мл, 12 ммоль/. Через 0,5 часа при -70^oС добавляют по каплям 2-метокси-3-метилпиразин /1,28 мл, 11 ммоль/ и смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 час. В течение 10 мин при -70^oС добавляют раствор промежуточного соединения 2 /3,26 г, 11 ммоль/ в ТГФ /20 мл/, смесь перемешивают еще в течение 1 часа и затем оставляют нагреваться до RT. Реакционную смесь обрабатывают CH₂Cl₂ /75 мл/ и насыщенным раствором NаНСО₃ /100 мл/. Органический слой отделяют, объединяют с другими CH₂Cl₂ - экстрактами /275 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; CH₂Cl₂/ и получают названное в заголовке соединение /2,94 г/ в виде белой пены. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,63 (1H, д., J 14 Гц, ), 3,77 (1H, д., J 14 Гц, ), 3,79 (3Н, с., к циклопентилоксигруппе), 3,97 (3Н, с. , пиразин, ), 4,67 (1H, ш.м., ), 6,72 (1H, д.д., J 8,4 Гц, ), 6,77 (1H, с. , ), 6,91 (1H, д.д., J 8,4 Гц, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,00 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,1-7,5 (5Н, м., ) и 7,85-7,95 (2H, м., ).

Следующие далее соединения получают по способу, подобному способу получения соединения примера 7а.

b/ ()-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] пиридазин

получают из 3-метилпиридазина /1,0 мл/ и промежуточного соединения 2 /3,98 г/. Очистка хроматографией /SiO₂; EtOH-CH₂Cl₂/ дает названное в заголовке соединение /4,02 г/ в виде не совсем белого твердого вещества.

с/()-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил-4-метилпиридин

получают из 2,4-диметилпиридина /1,7 мл, 14,5 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /4,30 г, 14,5 ммоль/. Очистка хроматографией /SiO₂; CH₂Cl₂/ дает названное в заголовке соединение /1,23 г/ в виде бесцветного масла. Найдено,%: С 77,07; H 7,10; N 3,25. C₂₆H₂₉NO₃. Требует,%: С 77,39; Н 7,24; N 3,47. _H (CDCl₃) 1,4-1,9 (8Н, ш.м., ), 2,25 (3Н, с., ), 3,60 (2Н, с., ), 3,77 (3Н, с., ), 4,68 (1H, ш.м., ), 6,72 (1H, д., J 8,5 Гц, ), 6,8-5,95 (3Н, м., ), 7,02 (1H, д., J 2,2 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,1-7,3 (3Н, м., ), 7,46 (2Н, приблиз. д. , J 8,5 Гц, ) и 8,23 (1H, приблиз. д., J 6 Гц, ). m/z (ESI) 404 (M⁺ + 1, 72%), 387 (13) и 386 (100).

d/ ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] пиримидин

получают из 4-метилпиримидан /1,0 мл/ и промежуточного соединения 2 /3,98 г/. Очистка хроматографией /SiO₂; CH₂Cl₂/ дает названное в заголовке соединение /2,56 г/ в виде белого твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш. м., ), 3,66 (2Н, с., ), 3,77 (3Н, с., ), 4,65 (1H, ш. м. , ), 6,58 (1H, с., ), 6,72 (1H, д., J 8,4 Гц, ), 6,85 (1H, д.д., J 8,4, 2,2 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,98 (1H, д. , J 2 2 Гц, к циклопентилоксигруппе), 7,07 (1H, д., J 5,2 Гц, ), 7,15-7,45 (5Н, м., ), 8,53 (1H, д., J 5,2 Гц, ) и 8,99 (1H, с., ).

Пример 8

()-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-1-метилпиррол

В раствор промежуточного соединения 21 /400 мг/ в толуоле /20 мл/, содержащий каталитическое количество CH₃NH₂HCl, при RT в течение 0,5 часа при перемешивании барботируют CH₃NH₂/получают из концентрированного вещества раствора CH₃NH₂HCl и КОН/. Добавляют Еt₃N /2 капли/ и реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; 20% Et₂O в гексане/ и получают названное в заголовке соединение / 290 мг/ в виде бесцветного масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,23 (2H, д., J 7,5 Гц, ), 3,28 (3Н, с., ), 3,79 (3Н, с., ), 4,19 (1H, т., J 7,5 Гц, ), 4,66 (1H, м., ), 5,74 (1H, м., ), 5,74 (1H, м., ), 5,97 (1H, каж. т., J 3,22 Гц, ), 6,44 (1H, каж. т., J 2,2 Гц, ), 6,67 (1H, д., J 1,8 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,70 (1H, д. д., J 8,1 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,76 (1H, д., J 8 Гц, ) и 7,13-7,30 (5Н, м., ).

Пример 9

()-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил-5-гидрокси-[lH] -пиразол

Раствор промежуточного соединения 22 /503 мг, 1,2 ммоль/ и моногидрата гидразина /73 мг, 1,5 ммоль/ в EtОН /10 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа и затем охлаждают на ледяной бане. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным EtОН и сушат под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /3,5 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 189-190^oC. _H (CDCl₃) / показывает смесь енольной и кето-формы в соотношении 2: 1/ 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 2,85 (2/3Н, с., кето-), 3,13 (4/3Н, д. , J 8 Гц, кето-), 3,25 (2/3Н, д., J 8 Гц, енол), 3,80 (3Н, с. , ), 4,12 (2/3H, т., J 8 Гц, енол), 4,19 (1/3H, т. , J 8 Гц, кето-), 4,68 (1H, м., ), 5,35 (2/3Н, с., енол), 6,65-6,8 (3Н, с., ) и 7,15-7,35 (5Н, м., ). (N.B. 2/3H для енол, и для кето- и енольной формы не наблюдается).

Пример 10

()-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]тиофен

Смесь промежуточного соединения 19 /4,75 мг/ и реагента Lawesson/ 2,4 бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан] -2,4-дисульфид /760 мг/ в толуоле /10 мл/ перемешивают при 85^oС в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом и оставшееся масло подвергают хроматографии /SiO₂; 10% Et₂O в гексане/, получают названное в заголовке соединение /380 мг/ в виде бесцветного масла. Найдено,%: С 76,12; Н 6,88. C₂₄H₂₆O₂S. Требует,%: С 76,15; Н 6,92. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8H, ш.м., ), 3,56 ( д., J 7,6 Гц, ), 3,81 (3Н, с., ), 4,21 (1H, т., J 7,6 Гц, ), 4,71 (1H, ш. м., ), 6,63 (1H, д.д., J 3,4, 0,9 Гц, ), 6,75-6,80 (3Н, м. , ), 6,82 (1H, д.д., J 5,1, 3,4 Гц, ), 7,05 (1H, д.д., J 5,1, 1,2 Гц, ) и 7,15-7,35 (5Н, м., ).

Пример 11

Моногидрат ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] бензойной кислоты

Водный раствор NaOH /10%, 50 мл/ добавляют к соединению примера 3g /2,7 г, 6,28 ммоль/ в CH₃OH /50 мл/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Удаляют CH₃OH под вакуумом, рН оставшейся водной фазы доводят до 7 концентрированной соляной кислотой и затем экстрагируют CH₂Cl₂ /2100 мл/. Экстракт сушат /Na₂SO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /2,41 г/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 187-188,5^oC . Найдено,%: С 74,44; H, 6,40. C₂₇H₂₈O₄Н₂О. Требует,%: С 74,62; H 6,96. _H (CDCl₃) 1,2-2,0 (~10Н, ш.м., ), 3,3-3,45 (2Н, м. , Ph-CHCH₂), 3,78 (3Н, с., ), 4,16 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,63 (1H, ш.м., ), 6,62 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,69 (1H, д. д., J 8,0, 2,0 гц, к циклопентилоксигруппе), 5,74 (1H, д., J 8,0 Гц, ), 7,09 (2Н, д., J 8,2 Гц, ), 7,15-7,3 (5Н, м. , ) и 7,90 (2Н, д., J 8,2 Гц, ). m/z (ESI) 439 (М⁺ + Nа, 100%), 415 (20), 331 (25), 302 (28), 301(35) и 213 (70).

Пример 12

()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил)бензамид

К соединению примера 11 /210 мг, 0,52 ммоль/ в CH₂Cl₂ (10 мл) при RT добавляют Et₃N /58 мг, 0,58 ммоль/, а затем - изобутилхлорформиат /79 мг, 0,58 ммоль/ и перемешивают смесь в течение 0,5 часа. Через смесь в течение 10 мин барботируют аммиак и перемешивание продолжают еще в течение 0,5 часа. Реакционную смесь выливают в водный раствор NaHCO₃ /20 мл/ и экстрагируют CH₂Cl₂ /220 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографи /SiO₂; Et₂O/, получают названное в заголовке соединение /150 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 73-75^oС. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,35-3,79 (2Н, м., ), 3,79 (3H, с., ), 4,14 (1Н, т., J 8,0 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 5,5-6,0 (2Н, оч. ш. с., СОNH₂), 6,65 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д.д., J 8,1, 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,74 (1H, д., J 8,1 Гц, ), 7,07 (2Н, д., J 8,3 Гц, ), 7,15-7,3 (5Н, м., ) и 7,62 (2Н, д., J 8,3 Гц, ). m/z (ESI) 439 ((M⁺ + 1 + Nа, 25%) и 438 (M⁺ + Na, 100).

Пример 13

а/ ()-трет-Бутил-N-{ 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]фенил}карбамат

К соединению примера 11 /1,5 г, 3,6 ммоль/ в 2-метилпропан-2-оле /50 мл/ добавляют Еt₃N /360 мг, 3,6 ммоль/, затем дифенилфосфорилазид /990 мг, 3,6 ммоль/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Охлажденную реакционную смесь выливают в водный раствор NаHСO₃ /100 мл/ и экстрагируют CH₂Cl₂

/2100 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiО₂; гексан/Et₂0, 2: 1/, получают названное в заголовке соединение /510 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 123-125^oC. _H (CDCl₃) 1,49, 1,50 (9H, с., ), 1,5-1,95 (8Н, ш.м., ), 3,25 (2H, д., J 7,5, ), 3,782, 3,790 (3Н, с, ), 4,10 (1H, т. , J 7,5 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,33 (1H, ш.с., ), 6,65-6,75 (3Н, м, ), 6,91 (2H, ~д., J 8,4 Гц, ) и 7,1-7,45 (7Н, м., ). [N.B. CONH соответствует наблюдаемому ¹Н ЯМР].

Следующее соединение получают по способу, подобному способу получения соединения примера 13а.

b/ ()-трет-Бутил-N-{ 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]фенил}карбамат

получают из соединения примера 3j /1,44 г, 0,46 ммоль/ в 2-метилпропан-2-оле /50 мл/, Et₃N /0,35 г, 3,46 ммоль/ и дифенилфосфорилазида /0,95 г, 3,46 ммоль/. Очистка хроматографией /SiO₂; гексан - EtOAc, 4:1/ дает названное в заголовке соединение /0,64 г/ в виде бесцветной смолы. _H (CDCl₃) 1,4-1,9 (8H, ш. м., ), 1,50 (9H, с., ), 3,28 (2H, приблиз. д., J 8,0 Гц, ), 3,77 (3Н, с., ), 4,16 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,65 (1Н, ш.м., ), 6,39 (1Н, ш.c., ) и 6,6-7,4 (12H, м.,м., ).

Пример 14

()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] фенил-N-этилкарбамат

К соединению примepa 3b /300 мг, 0,8 ммоль/ в толуоле /20мл/ добавляют этилизоцианат /71 мг, 1,0 ммоль/ и каталитическое количество Et₃N /10 мкл/ и смесь нагревают при 60^oС в течение 4 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор NаНСО₃ /50 мл/ и экстрагируют CH₂Cl₂ /250 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂O/ гексан, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /140 мг/ в виде бесцветной смолы. _H (CDCl₃) 1,18 (3Н, т., J 7,2 Гц, ), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,2-3,35 (2Н, м, ), 3,29 (2Н, д., J 7,8 Гц, ), 3,78 (3Н, с., ), 4,11 (1H, т., J 7,8 Гц, ), 4,65 (1H, ш. м., ), 4,98 (1H, ш.с., ) и 6,6-7,3 (12H, м, ). m/z (ESI) 483 (M⁺ + 1 + Nа, 38%), 482 (100) и 166(23).

Пример 15

i) (+)-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин

ii) (-)-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] пиридин

Готовят раствор соединения примера 4 в EtOН, содержащий 60 мг/мл соединения примера 4, и предварительно фильтруют его через 45 мкм фильтр. Образец раствора инжектируют в препаративную колонку с хирацелем ОJ /подвижная фаза гексан: ЕtОН, 90: 1; скорость истечения 6 млмин^-1/ в виде 0,5 мл аликвот /загрузка в колонку 30 мг/. Собирают два энантиомерных пика с типичным временем удержания 50-63 мин для первого пика и 70-105 мин для второго пика.

Пример 16

i) (+)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин

ii)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил)пиридин

Готовят раствор соединения примера 3а /500 мг/ в Et0H, содержащий 100 мг/мл, и фильтруют через 45 мкм фильтр. Образец раствора инжектируют в препаративную колонку с хирацелем 0J /подвижная фаза гексан:EtOH, 80:20; скорость истечения 6 мл/мин/ 0,9 мл аликвотами. Собирают два энантиомерных пика с типичным временем удержания 22-32 мин для первого пика, соответствующего названному в заголовке энантномеру /i/ /оптическое вращение при 0,151 г/100 мл EtOH[[]_D ²²= +37^o/, и 42-80 мин для второго пика, соответствующего названному в заголовке энантиомеру /ii/ /оптическое вращение при 0,151 г / 100 мл EtOH[[]_D ²²=+36^o/.

Хирацельное разделение других энантиомеров изобретения

Повторяют процедуры, описанные в примерах 15 и 16 /скорость истечения 0,75 млмин^-1/ для перечисленных далее соединений, и получают каждый энантиомер при указанном времени удержания (см. табл.1).

Пример 17

()-4 -[2-(3,4-Диметоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин

Промывают гексаном /220 мл/ NaH /60% дисперсия в масле/ /235 мг, 6,09 ммоль/. Добавляют ДМФА /10 мл/, а затем промежуточное соединение 23 /500 мг, 1,46 ммоль/ и смесь перемешивают в течение 0,5 часа перед добавлением метилиодида /210 мг, 3,81 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при RT, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO₂/, получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтои смолы. _H (CDCl₃), 3,35 (2H, д,, J 8,0 Гц, Ph ), 3,80 (3Н, с., ), 3,86 (3Н, с. , ), 4,20 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 6,67 (1H, д., J 2,0 Гц, ), 6,7-6,8 (2Н, м., ), 6,97 (2Н, приблиз. д., J приблиз. 5,0 Гц, ), 7,15-7,35 (5Н, м. , ) и 8,42 (2Н, приблиз. д, J приблизит. 5,0 Гц, ). m/z (ESI) 342 (М⁺ + Na, 21%) 320 (30), 228 (40), 227(1(50), 213 (12) и 196(12).

Пример 18

()-2-2-[(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтилбензо[d]тиазол

К раствору 2-аминотиофенола /0,44 г, 3,51 ммоль/ в CH₂Cl₂ /8 мл/ и пиридине /2 мл/ при -70^oС при перемешивании добавляют промежуточное соединение 19 /1,26 г, 3,5 ммоль/ в CH₂Cl₂ /6 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70^oС в течение 20 час, нагревают до RT, концентрируют под вакуумом и оставшееся коричневое масло подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂OАc- гексан, 1: 1/, получают названное в заголовке соединение /826 мг/ в виде бледно-зеленого масла. Найдено, %: С 75,15; Н 6,31; N 3,30. C₂₇H₂₇NO₂S. Требует,%: С 75,49; Н 6,34 ; N 3,26. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., , 3,78 (3Н, с, , 3,83 (2Н, при приблиз. д., J приблиз. 8 Гц, ), 4,60 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,63 (1H, ш.м., ), 6,7-6,85 (3Н, м., ), 7,1-7,45 (7Н, м. , ), 7,74 (1H, приблиз. д. , J 8 Гц, ) и 7,95 (1H, приблиз. д. , J приблиз. 8 Гц, ).

Пример 19

()-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифеил)-2-(4-пиридил)этил] бензальдегид

К раствору промежуточного соединения 24 /2,46 г, 4,87 ммоль в EtOН /50 мл/ добавляют NаОН /800 мг, 20 ммоль/ в воде /20 мл/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час. Добавляют концентрированную соляную кислоту до рH 4,5, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час до завершения декарбоксилирования. Реакционную смесь концентрируют до половины объема и обрабатывают раствором NаОH /0,5 М, 100 мл/ и Et₂O /100 мл/. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором /25 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /1,80 г/ в виде бледно-оранжевои смолы._H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м. , ), 3,35 (2Н, приблиз. д., J 7,8 Гц, ), 3,80 (3Н, с., ), 4,25 (1H, т., J 7,8 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,63 (1H, д. , J 1,8 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,70 (1H, д.д., J 7,8, 1,8 Гц, ), 6,78 (1H, д., J 7,8 Гц, ), 6,92 (1H, приблиз. д. , 16,7 Гц, ), 7,35 (2H, д., J 8,3 Гц, ), 7,79 (2H, д., J 8,3 Гц, ), 8,40 (2Н, приблиз. д., J 6,7 Гц, ) и 9,97 (1H, с.н. ). m/z (ESI) 402 (M⁺ + 1, 38%), 310 (22) и 309(100).

Обработка названного в заголовке соединения /400 мг/ в Et₂O /40 мл/ этанольным HСl /2,5 M/ и концентрация под вакуумом дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /420 мг/ в виде желтого твердого вещества.

Пример 20

()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-гидроксиметилфенил)этил]пиридин

Борогидрид натрия /235 мг, 6,21 ммоль/ добавляют частями при -20^oС к соединению примера 19 /1,11 г, 2,85 ммоль/ в EtОН /35 мл/. Суспензии позволяют нагреваться до RT и перемешивают в течение 18 час, затем обрабатывают ледяной уксусной кислотой, добавляя ее по каплям. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают Et₂O /50 мл/ и раствором NaОН /1 M, 50 мл/. Органическую сразу отделяют, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /1,03 г/ в виде бесцветной смолы, т. пл. 179-182^oC. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 2,4 (1H, оч. ш. с., ), 3,31 (2Н, д., J 7,9 Гц, ), 3,80 (3Н, с. , ), 4,15 (1H, т. , J 7,9 Гц, ), 4,65 (3Н, сл.ш.с., ), 6,6-6,8 (3Н, м., ), 6,92 (2Н, приблиз. д.,

J 6,5 Гц, ), 7,19 (2Н, д., J 8,1 Гц, ), 7,26 (2H, д., J 8,1 Гц, ) и 8,35 (2H, приблиз. д., J 6,5 Гц, ). m/z (ESI) 404 (М⁺ + 1, 35%), 312 (30) и 311 (100).

Обработка названного в заголовке соединения /600 мг/ в Et₂О /50 мл/ этанольным НСl /2,5 М/, концентрация под вакуумом с последующей перекристаллизацией /EtОН-Et₂O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /602 мг/ в виде белого твердого вещества, _H (d₄-MeOH), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,72 (2Н, д., J 8,1 Гц, ), 3,76 (3Н, с., ), 4,44 (1H, т. , J 8,1, Гц, ), 4,55 (2Н, с., ), 4,74 (1H, ш.м., ), 6,8-6,85 (3Н, м., ), 7,25-7,35 (4Н, м., ), 7,87 (2Н, приблиз. д., J 6,8 Гц, ) и 8,62 (2Н, приблиз. д, J 6,8 Гц, пиридин H₂, H₆). ( к НСl не наблюдаются).

Пример 21

()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метоксиметилфенил)этил] пиридин

К суспензии NаН /60% дисперсия в масле/ / 124 мл, 3,09 ммоль/ в ТГФ /10 мл/ при 0^oC добавляют соединение примера 20 /400 мг, 1,02 ммоль/ в ТГФ /10 мл/, и затем позволяют нагреваться до RT в течение 0,5 часа. Смесь охлаждают до -20^oС, обрабатывают раствором метилиодида /98,4 мкмл, 1,58 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ и оставляют нагреваться до RT. Добавляют еще порцию метилиодида /300 мкм, 4,8 ммоль/, смесь перемешивают при RT в течение ночи и затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc-гексан/ и получают названное в заголовке соединение /125 мг/ в виде бледно-желтой смолы. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,29 (2Н, д., J 8,3 Гц, ), 3,38 (3Н, с., ), 3,80 (3Н, с., ), 4,14 (1H, т., J 8,3 Гц, ), 4,40 (2Н, с. , ), 4,63 (1H, ш.м., ), 6,6-6,8 (3Н, м., ), 6,92 (2Н, приблиз. д., J 6,5 Гц, ), 7,18 (2Н, д., J 8,2 Гц, ), 7,25 (2H, д., J 8,2 Гц, ) и 8,39 (2Н, приблиз. д. , J 6,5 Гц, ), m/z (ESI) 419 (M⁺ + 2,15%), 418 (М⁺ + 1, 45), 326 (33) и 325 (100).

Обработка названного в заголовке соединения /100 мг/ в Еt₂О /25 мл/ этанольным HCl /2,5 M/, дальнейшая концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et₂O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /102 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 182-185^oС. _H (d₄-MeOH) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,34 (3H, с., ), 3,71 (2H, д., J 8,3 Гц, ), 3,75 (3Н, с., ), 4,39 (2H, с., ), 4,43 (1H, т., J 8,3 Гц, ), 4,73 (1H, ш.м., ), 6,75-6,85 (3Н, м., ), 7,25 (2Н, д. , J 8,3 Гц, ), 7,32 (2Н, д., J 8,3 Гц, ), 7,84 (2Н, приблиз. д., J 6,7 Гц, ) и 8,61 (2Н, приблиз. д, J 6,7 Гц, ).

Пример 22

()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-диметиламинометилфенил)этил]пиридин

Этанольный НCl /2,5 М/ добавляют по каплям к диметиламину /3,6 мл 14% (вес/объем) раствора в CH₃OH, 11,1 ммоль, 7,6 экв/, затем соединение примера 19 /570 мг, 1,46 имоль/ в CH₃OH /5 мл/ и, в один прием, цианоборогидрид натрия /92 мг, 1,46 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 24 час, затем концентрируют под вакуумом и обрабатывают EtОАс /25 мл/ и раствором NаОН /2 M/. Органический слой отделяют, сушат /K₂CO₃/ и концентрируют под вакуумом, получают бледно-коричневую смолу, которую подвергают хроматографии /SiO₂; СН₂ОН- CH₂Cl₂ 1:19/, и получают названное в заголовке соединение /310 мг/ в виде бледно-желтой смолы. _H (CDCl₃, 250 МГц), 1,5-2,0 (8Н, ш. м., ), 2,21 (6Н, с., ), 3,29 (2Н, д., J 7,9 Гц, пиридина), 3,37 (2H, с., ), 3,79 (3Н, с., ), 4,13 (1H, т. J 7,9 Гц, ), 4,64 (1H, ш.м., ), 6,63 (1H, д., J 1,9 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д. д., J 8,2, 1,9 Гц, ), 6,74 (1H, д., J 8,2 Гц, ), 6,92 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц, ), 7,13 (2H, д., J 8,2 Гц, ), 7,24 (2H, д., J 8,2 Гц, ) и 8,37 (2H, приблиз. д., J 6,0 Гц, ). m/z (ESI) 432 (M⁺ + 2, 30%), 431 (M⁺+ 1, 100), 338 (31), 294 (16), 226 (16) и 136(9).

Обработка названного в заголовке соединения /310 мг/ в Еt₂О /25 мл/ этанольным НСl /2,5 M/ и концентрация под вакуумом дают дигидрохлорид названного в заголовке соединения /360 мг/ в виде бледно-желтого твердого вещества._H (d₄-MeOH) 1,5-2,0 (8H, ш.м., ), 2,82 (6Н, с., ), 3,75 (5Н, cл. ш. с., ), 4,27 (2Н, с., ), 4,52 (1H, т., J приблиз. 8,0 Гц, ), 7,88 (2Н,

приблиз. д. , J 6,7 Гц, ), 8,63 (2H, приблиз. д., J 6,7 Гц, ). (N.В. НСl не наблюдается).

Пример 23

()-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензойная кислота

К раствору соединения примера 19 /1,50 г, 3,85 ммоль/ в трет-бутаноле /25 мл/ при RT добавляют водный раствор дигидрофосфата натрия /5%, 15 мл/, затем KМnO₄ /2,0 г, 12,7 ммоль/ в воде /20 мл/. Через 0,25 часа добавляют водный раствор сульфита натрия /20 мл/, реакционную смесь фильтруют через целит, фильтр хорошо промывают раствором NаОН /0,5 М/ и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают Еt₂О /50 мл/ и водой /50 мл/, водную фазу отделяют и подкисляют до рН 4 концентрированной соляной кислотой. Смесь охлаждают в течение ночи при 4^oС, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, затем Еt₂О и сушат под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /950 мг, 61%/ в виде твердого белого вещества, т. пл. 161-163^oC. _H (d₄-MeOH) 1,5-1,9 (8H, ш.м., ), 3,42 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,75 (3Н, с., ), 4,35 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,70 (1H, ш.м., ), 6,7-6,85 (3Н, м., ), 7,18 (2Н, д. , J 6,7 Гц, ), 7,38 (2Н, д,. J 8,3 Гц, ), 7,93 (2Н, д, J 8,3 Гц, ) и 8,30 (2Н, д., J 6,7 Гц, ). ( не наблюдается). m/z (ESI) 419 (M⁺ + 2, 12%), 416 (М⁺ + 1, 40) и 325 (100).

Обработка названного в заголовке соединения /235 мг/ в Еt₂О /25 мл/ этанольным HCl /2,5 M/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /ЕtОH-Еt₂О/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /224 мг/ в виде белого твердого вещества. _H (d₄-MeOH) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (CH₂)₄), 3,75 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,75 (3Н, с., ), 4,52 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,74 (1H, ш.м., ), 6,8-6,9 (3Н, м., ), 7,43 (2H, д., J 8,3 Гц, ), 7,80 (2H, д., J 8,3 Гц, ), 7,88 (2H, д., J 6,7 Гц, ) и 8,62 (2H, д. , J 6,7 Гц, ). ( не наблюдаются).

Пример 24

()-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]бензамид

К соединению примера 23 /400 мг, 1,00 ммоль/ в смеси ТГФ с ДМФА /20 мл, 3: 1/ при -20^oС добавляют N-метилморфолин /16З мкл, 1,48 ммоль, 1,5 экв/ и затем изобутилхлорформиат /142 мкл, 1,09 ммоль, 1,1 экв/. Добавляют концентрированный водный раствор аммиака /1,0 мл/, смесь оставляют на ночь нагреваться до RT и затем концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают EtOAc /25 мл/ и раствором NаОН /1 M, 20 мл/. Органический слой отделяют, промывают фосфатным буфером /рН 7/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; CH₃OH-CH₂Cl₂, 1:19/ и получают названное в заголовке соединение /245 мг/ в виде бледно-желтой смолы, т. пл. 180-182^oC. _H (CDCl₃, 250 МГц) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,32 (2Н, д., J 7,9 Гц, ), 3,80 (3H, с. , ), 4,20 (1H, д., J 7,9 Гц, ), 4,64 (1H, ш.м., ), 5,6 (1H, оч. ш. с., ), 6,0 (1H, оч. ш. с., ), 6,63 (1H,. д, J 2 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д. д. , J 8,2, 2,0 Гц, ), 6,76 (1H, д., J 8,2 Гц, ), 6,92 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц, ), 7,26 (2Н, приблиз. д., J 8,3 Гц, ), 7,71 (2Н, приблиз. д., J 8,3 Гц, ) и 8,40 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц, ). m/z (ESI) 418 (M⁺ + 2, 15%), 417 (M⁺ + 1, 48), 325 (22) и 324 (100).

Обработка названного в заголовке соединения /240 мг/ в Еt₂О /25 мл/ этанольным НСl /2,5 М/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et₂O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /245 мг/ в виде твердого белого вещества. _H (d₄-MeOH) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,75 (2H. , д, J 8,2 Гц, ), 3,75 (3Н, с., ), 4,54 (1H, т., J 8,2 Гц, ), 4,76 (1H, ш.м., ), 6,8-6,9 (3Н, м, ), 7,44 (2H, д., J 8,4 Гц, ), 7,88 (2H, д., J 6,7 Гц, ), 7,94 (2H, д. , J 8,4 Гц, ) и 8,63 (2H, д., J 6,7 Гц, ). ( и HCl не наблюдаются).

Пример 25

()-Этил-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензоат

Добавляют к EtОН /10 мл/ ацетилхлорид /500 мл/, затем соединение примера 23 /385 мг, 0,95 ммоль/ и образующийся раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают водным раствором карбоната натрия /2 М, 10 мл/ и Еt₂О /25 мл/. Органический слой отделяют, сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂OАc-гексан, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /300 мг/ в виде бледно-желтой смолы, т. пл. 170-173^oС, _H (CDCl₃) 1,39 (3Н, т., J 7,5 Гц, ), 1,5-2,0 (8H, ш. м., ), 3,32 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,80 (3Н, с., ), 4,20 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,30 (2Н, к., J 7,5 Гц, ), 4,62 (1H, ш. м. , ), 6,65 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклoпeнтилоксигруппе), 6,68 (1H, д.д., J 7,8, 2,0 Гц, ), 6,78 (1H, д., J 7,8 Гц, ), 6,92 (2H, д.д., J 5,2, 0,8 Гц, ), 7,25 (2H, д. , J 8,5 Гц, ), 7,94 (2H, д., J 8,5 Гц, ) и 8,40 (2H, д.д, J 5,2, 0,8 Гц, ), m/z (ESI) 447 (M⁺ + 2, 20%), 446 (M⁺ + 1, 63), 354 (27), 353 (100) и 285 (35).

Обработка названного в заголовке соединения /295 мг/ в Еt₂O /25 мл/ этанольным НСl /2,5 M/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et₂O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /300 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества. _H (d₄-MeOH) 1,36 (3Н, т., J 7,2 Гц, ), 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,73 (2H, д., J 8,2 Гц, ), 3,76 (3H, с, ), 4,33 (2Н, к., J 7,2 Гц, ), 4,53 (1H, д. , J 8,2 Гц, ), 4,75 (1H, ш.м., ), 6,8-6,9 (3Н, м., ), 7,45

(2Н, д. , J 8,4 Гц, ), 7,84 (2H, д., J 6,5 Гц, ), 7,94 (2Н, д., J 8,4 Гц, ) и 8,61 (2Н, д., J 6,5 Гц, ).

Пример 26

()-2-Хлор-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин

Смесь соединения примера 6 /2,39 г, 6,16 ммоль/ и оксихлорида фосфора /25 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлждают до RT и затем осторожно добавляют ее к насыщенному раствору карбоната калия /250 мл/. Добавляют гидроксид калия /2 М/ до рН 7,5 и светло-оранжевую смесь экстрагируют EtOAc /350 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /30 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают красно-коричневую смолу, которую подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂O-гексан, 1: 1/, получают названное в заголовке соединение /1,16 г, 46%/ в виде бледно-желтой смолы. _H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,30 (2Н, д., J 8,0 Гц, ), 3,80 (3Н, с, ), 4,14 (1H, т., J 8,0 Гц, ), 4,66 (1H, ш. м. , ), 6,68 (1H, д., J 2,0 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,69 (1H, д. д. , J 8,0, 2,0 Гц, ), 6,76 (1H, д., J 8,0 Гц, ), 6,84 (1H, д. , J 6,5 Гц, ), 7,00 (1H, с., ), 7,05-7,3 (5Н, м., ) и 8,17 (1H, д., J 6,5 Гц, ).

Пример 27

()-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]анилин

К соединению примера 13b /620 мг, 1,27 ммоль/ в ацетонитриле /20 мл/ добавляют йодид натрия /210 мг, 1,4 ммоль/ и триметилсилилхлорид /152 мг, 1,4 ммоль/ и смесь перемешивают при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь валивают в 10% раствор тиосульфата натрия /50 мл/ и экстрагируют CH₂Cl₂ /250 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂O/, получают названное в заголовке соединение /210 мг/ в виде бесцветной смолы. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.,м, ), 3,21 (2Н, д., J 7,6 Гц, ), 3,44 (2Н, ш.с., ), 3,75 (3Н, с. , ), 4,14 (1H, т., J 7,6 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,3-6,45 (3H, м., ) и 6,6-7,4 (9H, м., ). m/z (ESI) 410 (M⁺ + Na, 30%), 388 (M⁺ + 1, 60), 320 (58), 213 (23) и 196 (100).

Пример 28

()-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -1,2,4-триазолил-5-тиолат натрия

Смесь тиосемикарбазида /0,43 г, 4,7 ммоль/ и промежуточного соединения 19 /1,70 г, 4,7 ммоль/ в толуоле /30 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют Еt₂О /30 мл/ и выпавший осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают Еt₂О, затем водой, получают белое твердое вещество, часть которого /0,41 г/ суспендируют в водном растворе Na₂CO₃ /2 М, 30 мл/ и кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой /20 мл/, подкисляют до рН 5 10% соляной кислотой и экстрагируют CH₂Cl₂ /240 мл/. Экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают /СН₃ОH/, получают названное в заголовке соединение /0,31 г/ и в виде твердого белого вещества. Найдено, %: С 62,97; Н 5,98; N 10,02. C₂₂H₂₄N₃NaO₂S. Требует,%: С 63,29; Н 5,79; N 1007. _H (250 МГц, ДМСO-d₆) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,26 (2H, д. , J 8,2 Гц, ), 3,67 (3H, с., ), 4,45 (1H, т., J 8,2 Гц, ) 4,72 (1H, ш.м., ), 6,7-6,85 (3Н, м., ), 7,1-7,35 (5Н, м. , ) и 13,09 (1H, ш.с., ). m/z (ESI) 419 (M⁺ + 1 + Na, 35%), 418 (M⁺ + Na, 67), 397 (M⁺ + 1, 95), 396 (M⁺, 100), 328 (15), 204 (25) и 60 (81).

Пример 29

(-)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бензимидазол

К раствору 1,2-диаминобензола /3,72 г, 34,4 ммоль/ в ТГФ /40 мл/ при 0^oC добавляют по каплям промежуточное соединение 19 /2,47 г, 6,9 ммоль/ в ТГФ /10 мл/ и смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток промывают Et₂O /550 мл/. Экстракт промывают 10% соляной кислотой /50 мл/, раствором гидрокарбоната натрия /50 мл/, соляным раствором /50 мл/, затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc-гексан, 1:1/ и получают бледно-коричневое стеклообразное твердое вещество / 1,02 г/, часть которого / 0,44 г/ нагревают точно при 150^oС в течение 60 час, затем подвергают хроматографии /SiO₂; Et₂O-гексан, 1: 1/ и получают названное в заголовке соединение / 273 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 97,5-98^oС. _H (CDCl₃) 1,4-1,9 (8Н, ш. м. , ), 3,6-3,7 (2Н, м., ), 3,78 (3Н, с., ), 4,55 (1H, ш. м. , ), 4,57 (1H, т., J 8 Гц, ), 6,7-6,8 (3Н, м., ) и 7,15-7,5 (9H, м., ). m/z (ESI) 413 (M⁺ + 1, 100%), 186 (48). (Оптическое вращение при 0,151 г/ 100 мл EtOH []²²_D=-1.

Пример 30

a/ ()-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]анилин, полугидрат дигидрохлорида

Смесь промежуточного соединения 26 / 3,80 г/ формиата аммония /1,63 г/ и 10% Pd/С /около 100 мг/ в EtOH /50 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, а затем перемешивают при RT в течение 2 суток. Реакционную смесь затем фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают водным раствором NаOH /1M, 50 мл/ и CH₂Cl₂ /50 мл/. Органический слой отделяют, сушат /Na₂SO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в Еt₂О /50 мл/ и обрабатывают этанольным HCl /2,5 М/, затем концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают /EtOH-Et₂O/ и получают названное в заголовке соединение /3,4 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. Найдено,%: С 63,97; Н 6,52; N 5,77. С₂₅H₂₈N₂O2НСl5H₂O. Требует, %: С 63,83; H 6,64; N 5,96. _H 1,5-1,9 (8Н., ш.м., ), 3,7-3,85 (2H, м., ), 3,74 (3Н, с., ), 4,56 (1H, т. , J 8,8 Гц, ), 4,75 (1H, ш.м., ), 6,8-6,85 (3Н, м., ), 7,35 (2H, приблиз. д. , J 8,5 Гц, ), 7,55 (2H, д., J 8,5 Гц, ), 7,91 (2H, д., J 6,6 Гц, ) и 8,65 (2Н, д., J 6,6 Гц, ). (N.B. NH₂ и 2HCl не наблюдаются). m/z (ESI) 389 (M⁺ + 1, 11%), 297 (25), 296 (100) и 228 (11).

Таким же способом, каким получают соединение примера 28а, получают следующее далее соединение.

b/ Дигидрат дигидрохлорида ()-2-[4-(1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил)фенил]-4,4-диметил-1,3-оксазолина

получают из промежуточного соединения 28b /0,27 г, 0,56 ммоль/, формиата аммония /0,70 г, 11,2 ммоль/ и 10% Pd/С /50 мг/. Хроматография /SiO₂; EtOAc/ дает свободное основание названного в заголовке соединения /180 мг/ в виде прозрачной смолы.

Растворение свободного основания названного в заголовке соединения в Еt₂О и обработка эфирным HCl /1 M / дают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Найдено,%: С 61,98; Н 6,53; N 4,61. C₃₀H₃₄N₂O₃2HCl2H₂O. Требует,%: С 62,17; Н 6,96; N 4,83. _H (d₄-MeOH) 1,59 (6Н, с., ), 1,6-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,75 (3Н, с., ), 3,7-3,9 (2Н, м. , ), 4,64 (1H, т., ), 4,73 (1H, м., ), 4,77 (2Н, с. , СH оксазолинила), 6,8-6,9 (3Н, м., ), 7,68 (2H, д., J 8,4 Гц, к оксазолину), 7,90 (2H, д., J 8,4 Гц, к оксазолину) и 8,65 (2H, д., J 6,5 Гц, ). m/z (ESI) 471 (M⁺ + 1, 100%), 378 (67) и 245 (20).

Пример 31

()-Этил-N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] фенил}карбамат

К смеси соединения примера 30 /221 мг, 0,57 ммоль/ и триэтиламина /75 мг, 0,74 ммоль, 1,3 экв/ в CH₂Cl₂ /20 мл/ добавляют по каплям этилхлорформиат /81 мг, 0,74 ммоль, 1,3 экв/. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при RT, затем концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO₂; гексан-EtOAc, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /170 мг/ в виде твердого белого вещества. _H (CDCl₃) 1,29 (3Н, т., J 7,1 Гц, ), 1,5-2,0 (8H, ш.м., ), 3,27 (2H, д., J 7,9 Гц, ), 3,79 (3Н, с., ), 4,10 (1Н, т., J 5,9 Гц, ), 4,20 (2H, к., J 7,1 Гц, ), 4,64 (1H, ш.м., ), 6,51 (1H, ш.с., ), 6,6-6,8 (3Н, м., ), 6,92 (2H, д., J 5,9 Гц, ), 7,11 (2H, д., J 8,4 Гц, ), 7,27 (2H, д., J 8,4 Гц, ) и 8,38 (2Н, д., J 5,9 Гц, ). m/z (ESI) 461 (M⁺ +1, 90%), 369 (25) и 368 (100).

Пример 32

()-N-{ 4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} -N"-этилмочевина

Смесь соединения примера 30 /246 мг, 0,63 ммоль/ из этилизоцианата /68 мг, 0,95 ммоль, 1,5 экв/ в CH₂Cl₂ /20 мл/ перемешивают при RT в течение 2 суток, добавляют еще порцию этилизоцианата /68 мг, 0,95 ммоль, 1,5 экв/ и смесь перемешивают еще в течение 20 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc/, получают названное в заголовке соединение /221 мг/ в виде белого твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,14 (3H, т., J 7,2 Гц, ), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,2-3,35 (4Н, м. , ), 3,79 (3H, с., ОМе), 4,11 (1H, т., J 7,8 Гц, ), 4,59 (1H, ш.м., NHCONH), 4,66 (1H, ш.м., ), 6,16 (1H, ш.с., ), 6,65-6,7 (2Н, м., ), 6,75 (1H, д., J 8,2 Гц, ), 6,93 (2H, ш.м., ), 7,12 ( 2Н, д., J 8,6 Гц, ), 7,18 (2Н, д. , J 8,6 Гц, ) и 8,39 ( 2Н, ш.с., ), m/z (ESI) 460 (M⁺ + 1, 100%) и 117 (16).

Пример 33

()-N-[4-{ 1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)} -2-(4-пиридил)этил] фенилацетамид

К соединению примера 30 /235 мг, 0,60 ммоль/ в CH₂Cl₂ /20 мл/ при 0^oC добавляют по каплям ацетилхлорид /62 мг, 0,79 ммоль, 1,3 экв/ и смесь перемешивают при RT в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO₂; CH₂Cl₂-MeOH, 9:1/, получают названное в заголовке соединение /140 мг/ в виде белого твердого вещества. _H (d₄-MeOH) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 2,09 (3H, с., ), 3,37 (2H, д., J 8,2 Гц, ), 3,75 (3Н, с., ), 4,23 (1H, т., J 8,2 Гц, ), 4,69 (1H, ш.м., ), 6,73 (1H, д., J 1,9 Гц, к циклопентилоксигруппе), 6,77 (1H, д. д., J 8,2, 1,9 Гц, ), 6,82 (1H, д., J 8,2 Гц, ), 7,15 (2H, д., J 5,7 Гц, ), 7,21 (2H, д., J 8,6 Гц, ), 7,42 (2H, д., J 8,6 Гц, ) и 8,27 (2H, ш.с., ). ( не наблюдается). m/z (ESI) 431 (М⁺ + 1, 100%) и 338 (22).

Пример 34

()-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)-2-гидроксиэтил] пиридин

К раствору фурана /1,84 г, 1,96 мл, 27 ммоль/ в ТГФ /25 мл/ при -70^oС, при перемешивании, добавляют н-бутиллитий /1,6 М раствор в гексане, 16,9 мл, 27 ммоль/. Через 1 час при -70^oС в течение 10 мин добавляют раствор промежуточного соединения 1 /4,0 г, 18 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70^oС в течение 0,75 час, нагревают до RT в течение 0,75 часа, затем обрабатывают водой /100 мл/ и экстрагируют Et₂О /360 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /100 мл/ сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся оранжево-желтое масло подвергают хроматографии /SiO₂; CH₂Cl₂-гексан, 3: 1, затем Et₂O с гексаком, 1:1/ и получают (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-(2-фурил)метанол /3,2 г, 61%/ в виде бесцветного нестойкого масла; _макс /чистый/ 3500 см^-1.

Спирт /3,2 г/ смешивают с оксидом марганца (IY) /10 г/ в CH₂Cl₂ /100 мл/ при RT в течение 3 час. Смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют под вакуумом. Оставшееся темное масло подвергают хроматографии /SiO₂/ и получают (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-(2-фурил)кетон /1,9 г/. _макс /чистый/ 1620 см^-1.

К раствору 4-метилпиридина /0,62 г, 0,65 мл, 6,64 ммоль/ в ТГФ /25 мл/ при -70^oС добавляют н-бутиллитий /1,6 М раствор в гексане; 4,2 мл, 6,64 ммоль/. Через 0,5 часа добавляют раствор сырого кетона /1,9 г, приблиз. 6,6 ммоль/ в ТГФ /5 мл/, перемешивают в течение 1 часа при -70^oС и затем - при RT в течение 0,25 часа. Реакционную смесь гасят водой /50 мл/ и экстрагируют EtОАс /350 мл/, экстракт сушат /MgSO₄/, концентрируют под вакуумом и оставшееся красное масло подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc-гексан, 3:2/, получают названное в заголовке соединение /1,23 г, 48%/ в виде бледно-желтого масла. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 2,84 (1H, ш.с., ), 3,30 (1H, д. , J 13,2 Гц, ), 3,59 (1H, д., J 13,2 Гц, ), 3,82 (3Н, с. , ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,24 (1H. д.д., J 3,3, 0,7 Гц, ), 6,35 (1H, д.д., J 3,3, 1,8 Гц, ), 6,75-6,85 (3Н, м,, ), 6,85 (2H, д. д., J 4,5, 1,6 Гц, ),7,43 (1Н, д.д., J 1,8, 0,7 Гц, ) и 8,33 (2Н, д.д.,J 4,5, 1,6 Гц, ). m/z (ESI) 402 (М⁺ + 23, 20%), 380 (M⁺ + 1,35), 287 (100), 95 (28) и 94 (97).

Пример 35

()-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бенз[d]оксазол

К суспензии магниевых стружек /555 мг, 22,1 ммоль, 3,0 экв/ в ТГФ /10 мл/ при перемешивании добавляют бромбензол /3,47 г, 22,8 ммодь, 3,1 экв/ и смесь перемешивают в течение 0,5 часа. Добавляют еще одну порцию ТГФ /30 мл/ и перемешивание продолжают в течение 1 часа. К раствору Гриньяра при -70^oС добавляют комплекс бромида меди (I) с диметилсульфидом /2,27 г, 11,04 ммоль, 1,5 экв/ и затем быстро нагревают до -20^oС. Через 0,5 часа желто-зеленую суспензию охлаждают до -70^oС и обрабатывают раствором промежуточного соединения 37 /3,0 г, 7,37 ммоль/, в ТГФ /10 мл/ в течение 10 мин. После 2 часовой выдержки при -70^oС реакционную смесь нагревают до -20^oС в течение 0,5 часа, затем обрабатывают водным раствором NH₄Сl /200 мл/ и экстрагируют EtОАс /150 мл, 250 мл/. Экстракт промывают раствором NH₄Сl /40 мл/ и соляным раствором /50 мл/, затем сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают Et₂O с гексаном /1:2, 50 мл/ и получают (4S)-3-[3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноил] -4-фенил-2-оксазолон /2,97 г/ в виде белого твердого вещества. _H (CDCl₃) 1,5-1,95 (8Н, ш.м., ), 3,6-3,85 (2Н, м., ), 3,79 (3Н, с., ), 4,18 (1H, д.д., J 8,7, 4 Гц, CHH"0), 4,5-4,6 (1H, м., ), 4,58 (1H, кажущ. т., J 8,7 гц, CHH"0), 4,70 (1H, ш.м., ), 5,32 (1H, д.д., J 8,7, 4 Гц, ), 6,75-6,8 (3Н, м., ) и 7,0-7,35 (10Н, м, ).

К раствору ацилоксазолидинона /15,01 г, 30,9 ммоль/ в смеси ТГФ с водой /4: 1, 240 мл/ при 5^oC добавляют пероксид водорода /27,5% (вес/вес); 19,1 г, 17,2 мл, 155 ммоль/ небольшими порциями в течение 0,25 час. Еще через 5 мин добавляют по каплям водный раствор LiOH /1,0 М; 43,5 мл, 43,5 ммоль/ при 0-5^oС и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при <5С.

Добавляют небольшими порциями при <20С раствор сульфита натрия /1,0 М, 171 мл/ и ТГФ удаляют под вакуумом, остаток фильтруют, чтобы удалить какие-либо твердые вещества, и фильтрат

промывают EtOAc /2100 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /40 мл/, затем сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом, получают 3-3-циклопентилокси-4-метоксифенил-3-фенилпропановую кислоту /10,2 г/ в виде бесцветного вязкого масла.

Сырую карбоновую кислоту /3,19 г, 9,38 ммоль/ в CH₂Cl₂ /10 мл/ обрабатывают тионилхлоридом /2,7 мл, 37,5 ммоль/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворитель из остатка удаляют азеотропно с толуолом /225 мл/ и получают 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноилхлорид /2,96 г/ в виде коричневого масла.

Раствор хлорангидрида /1,48 г, 4,13 ммоль/ в CH₂Cl₂ /5 мл/ добавляют к суспензии 2-аминофенола /0,90 г, 8,26 ммоль/ в CH₂Cl₂ /15 мл/ и смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ /100 мл/, промывают 10% НСl /225 мл/, затем сушат /Na₂SO₄/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO₂; ЕtOAc-гексан, 2:3/ и получают не совсем белую пену /0,96 г/. Промежуточный амид /400 мг/ греют при 150^oС в течение 60 час и остаток подвергают хроматографии /SiO₂; EtOAc-гексан, 1:4/, получают названное в заголовке соединение /234 мг/ в виде белого твердого вещества, т. пл. 91,5-92,5^oС. Найдено,%: С 78,63; Н 6,68; N 3,23. С₂₇H₂₇NO₃. Трeбуeт,%: C 78,42; H 6,58; N 3,39. _H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., ), 3,64 (2Н, д., J 8,1 Гц, ), 3,77 (3H, с., ), 4,61 (1H, ш. м. , ), 4,74 (1H, т., J 8,1 Гц, ), 6,7-6,8 (3Н, м., ), 7,1-7,3 (7Н, м., ), 7,4-7,45 (1H, м., ) и 7,6-7,65 (1H, м., ). _макс (KBr) 2960, 1620, 1600, 1530, 1240 и 1140 см^-1. m/z (ESI) 436 (M⁺ + 23, 100%) и 414 (M⁺ + 1, 80). []²²_D=+64^o /0,167 г/ 100 мл EtOH/.

Пример 36

5-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-1-метилимидазол

В смесь промежуточного соединения 39 /1,0 г/, молекулярных сит /приблиз. 5 г/ и моногидрата 4-толуолсульфоновой кислоты /приблиз. 50 мг/ при перемешивании барботируют метиламин. После перемешивания при RT в течение 1,5 час добавляют несколько капель Et₃N, реакционную смесь фильтруют, используя промывание Et₂O. Фильтрат концентрируют под вакуумом и получают промежуточный имин в виде почти бесцветного масла /0,88 г/.

Смесь сырого имина /0,88 г/, трет-бутиламина /0,51 мл/ и (4-толуолсульфонил)метилизоцианида /TosMIC/ /0,63 г/ в диметоксиэтане /30 мл/ перемешивают при RT в течение 42 час. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат обрабатывают 20% НСl /50 мл/ и Et₂O /50 мл/. Водные слои отделяют и объединяют с другими экстрактами 20% НСl /225 мл/. Кислый экстракт промывают Et₂O /25 мл/, подщелачивают твердым КОН, затем экстрагируют Et₂O /340 мл/. Органический экстракт промывают соляным раствором /20 мл/, сушат /MgSO₄/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся темное масло /0,6 г/ подвергают хроматографии /SiO₂; EtОАс до 2% MeОН-EtОАс/ и получают названное в заголовке соединение /206 мг/ в виде прозрачного бледно-желтого масла._H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ), 3,2-3,3 (5Н, ), 3,80 (3H, с. , ), 4,14 (1H, т., J 7,7 Гц, ), 4,65 (1H, ш.м., ), 6,6-6,8 (4Н, м., ) и 7,15-7,35 (6Н, м., ). m/z (ESI) 377 ( M⁺+ 1, 100%).

Пример 37

N-{ 3-[1-(R)-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} метансульфонамид

Метилсульфамоилхлорид (201 мг, 1,55 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-[1-(R)-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]анилина (500 мг, 1,28 ммоль) в сухом дихлорэтане (10 мл) в атмосфере азота. Реакционую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл). Полученный сероватый осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая желаемое соединение в виде серо-белого порошка (460 мг, 69%). Т. пл. 185-190^oС.

Элементный анализ

Найдено, %: С 58,80; Н 6,19; N 7,89.

С₂₆Н₃₁H₃O₄SНСl2/3Н₂О

Вычислено, %: С 58,91; Н 6,34; N 7,93.

ЯМР, _H (CDCl₃): 1,5-1,95 (8Н, ш.м., ), 2,57 (3Н, с., ), 3,52 (2Н, д. , 0,8 Гц, ), 3,78 (3Н, с., ), 4,25 (1Н, т., J 8 Гц, ), 4,71 (1Н, м., ), 5,86 (1Н, ш.с., N), 6,72-6,86 (4Н, м., ), 7,08-7,13 (2Н, узкий м, ), 7,15 (1Н, ), 7,56 (2Н, д., J 6,5 Гц), ), 8,4 (1Н, ш.с., ) и 8,4 (2Н, д., J 6,5 Гц, ). m/z (ES1) 482 (M⁺ - HCl).

Пример 38

N-{ 3-[1-(R)-3-Циклобутилокси-4-(дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)этил] фенил}метансульфонамида

К раствору 3{1-(R)-[3-циклобутилокси-4-дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)этил} анилина (450 мг, 1,15 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) при 0^oС добавляют триэтиламин (191 мл, 1,2 экв) и затем метансульфамоилхлорид (148 мг, 1 экв) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем разделяют между этилацетатом (50 мл) и NaHCO₃ (20 мл, насыщенный водный раствор). Водный слой отделяют и органический слой экстрагируют этилацетатом (50 мл), промывают водой (220 мл), сушат (MgSO₄) и фильтруют, удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного желтого твердого вещества. Полученное вещество промывают эфиром с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (320 мг, 55%). ¹H ЯМР (300 МГц, d₄, метанол), _H: 1,63-1,83 (2Н, м), 2,00-2,13 (2Н, м), 2,34 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 3,38 (2Н, дд., J 3,0, 8,3 Гц), 4,3 (1Н, т, J 8,0 Гц), 4,62 (1Н, кв, J 7,0 Гц), 6,62 (1Н, т., J 7,5 Гц), 6,73 (1Н, д., J 2,1 Гц), 6,83 (1Н, д.д., J 2,1, 8,3 Гц), 6,96-7,04 (3Н, м), 7,14-7,22 (4Н, м), 8,28 (2Н, дд., J 1,6, 4,5 Гц). m/z (ESI, 60V) MH⁺(504, 100%), 473 (11), 411 (33), 318 (8).

Примеры формулировок

Соединения изобретения могут быть введены в составы для фармацевтического применения различной формы с использованием подходящих эксципиентов. Так, например, для орального применения соединения изобретения, такие как соединения примеров, могут быть сформулированы в виде твердой дозировочной формы путем смешения соответствующей навески соединения /например, 50 мг/ с маисовым крахмалом /50-99% (вес/вес)/, безводным коллоидальным кремнеземом /0-10% (вес/вес)/и органической или неорганической кислотой /до 1% (вес/вес)/ и наполнения капсул подходящего размера, например белых непрозрачных твердых желатиновых капсул размера 3. Если желательно, эта же смесь может быть спрессована в таблетки.

Активность и селективность соединений, соответствующих изобретению, демонстрируется в следующих далее испытаниях. В этих испытаниях аббревиатура FMLP означает пептид N-формил-met-leu-phe.

Выделенный фермент

Эффективность и селективность соединений изобретения определяют, используя следующие отдельные изоферменты:

i. PDE I, из сердца кролика,

ii. PDE II, из сердца кролика,

iii. PDE III, из сердца кролика, клетки,

iv. PDE IV, клетки НL 60, из мозга кролика, почки кролика, и рекомбинантная РDE IV человека,

v. РАЕ V, легкие кролика, легкое морской свинки.

Ген, кодирующий РDЕ IV человека, клонируют из моноцитов человека /Livi et al., 1990. Molecular and Cellural Biology, 10, 2678/. Используя подобные процедуры, клонируют гены PDE IV человека из ряда источников, включая эозинофилы, нейрофилы, лимфоциты, моноциты, ткани мозга и нервных клеток. Эти гены трансфектируют в дрожжи, используя индуцируемый вектор, и экспрессируют различные рекомбинантные протеины, которые имеют биохимические характеристики PDЕ IV /Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150/. Эти рекомбинантные ферменты, в частности рекомбинантную PDE IV эозинофилов человека, используют в качестве основы для отбора сильных, селективных ингибиторов PDE IV.

Ферменты очищают до однородного изофермента, используя стандартную хроматографическую технику.

Активность фосфородиэстеразы проверяют следующим образом. Реакцию проводят в 150 мл стандартной смеси, содержащей /конечные концентрации/ 50 мМ буфера 2-[[трис(гидроксиметил)метил]амино]-1-этансульфоновая кислота /TES/ - NaОН, рН 7,5, 10 мМ МgСl₂, 0,1 мкM[³H]-сАМР и носитель или различные концентрации испытуемых соединений. Реакцию инициируют добавлением фермента и проводят при 30^oС в течение 5-30 минут. Реакцию прекращают добавлением 50 мл 2% трифторуксусной кислоты, содержащей [¹⁴С]-5" АМР для определения получения продукта. Аликвоту образца затем вносят в колонку с нейтральным оксидом алюминия и [³H]-сАМР элюируют 10 мл 0,1 TES -NаОН-буфера /pH 8/. Продукт ³H] 5"-AMP элюируют 2 мл 2М NaОН в сцинтилляционную склянку, содержащую 10 мл сцинтилляционного коктейля. Получение [³H]-5" AMP определяют, используя [¹⁴С]-5" АМР, и все испытания проводят на линейном участке реакции.

Соединения, соответствующие изобретению, такие как соединения приведенных здесь примеров, вызывают зависящее от концентрации ингибирование рекомбинантной PDE IV в области 0,1-1000 нМ при незначительной активности по отношению к PDE I, PDE II, PDE III или V, или при отсутствии таковой, при концентрациях до 100 мкМ.

2. Повышение количecтвa сAMP в лeйкoцитax

Действие соединений изобретения на внутриклеточный сАМР исследуют, используя нейтрофилы человека или эозинофилы морской свинки. Нейтрофилы человека выделяют из периферической крови, инкубируют с дигидроцитохалазином В и испытуемым соединением в течение 10 мин и затем стимулируют FMLP. Эозинофилы морской свинки собирают перитонеальным лаважем животных, предварительно подвергнутых инъекциям сыворотки человека. Эозинофилы отделяют от перитонеального эксудата и инкубируют с изопреналином и испытуемым соединением. По окончании инкубации суспензии обоих видов клеток центрифугируют, клеточные осадки снова суспендируат в буфере и кипятят в течение 10 мин перед измерением количества сАМР посредством специфического радиоиммуного анализа /Du Pont/.

Наиболее эффективные соединения, соответствующие изобретению, индуцируют зависящее от концентрации повышение количества сАМР в нейтрофилах и/или эозинофилах при концентрациях от 0,1 нМ до 1 мкМ.

3. Подавление функции лейкоцитов

Исследуют действие соединений изобретения на супероксидную генерацию, хемотаксис и слипание нейтрофилов и эозинофилов. Выделеные лейкоциты перед стимуляцией FMLP инкубируют с дигидроцитохалазином В /только для супероксидной генерации/ и с испытуемым соединением. Наиболее эффективные соединения примеров вызывают зависящие от концентрации ингибирование супероксидной генерации, хемотаксиса и слипания при концентрациях от 0,1 нМ до 1 мкМ.

Индуцированный липополисахаридами /LPS/ синтез моноцитами периферической крови человека фактора опухолевого некроза /TNF/ ингибируегся соединениями примеров при концентрациях от 0,01 нМ до 10 мкМ.

4. Релаксация сокращенной гладкой мышцы дыхательных путей in vitro

Исследуется действие соединений изобретения на выделенную трахеальную гладкую мышцу морской свинки. Изолированные трахеальные кольца суспендируют в органической /organ/ ванне и погружают в оксигенированный раствор Кrebs. Гладкую мышцу сокращают при субмаксимальных концентрациях гистамина или карбахола перед добавлением в органические ванны возрастающих концентраций испытуемого соединения. Наиболее эффективные соединения примеров вызывают зависящее от концентрации реверсирование сокращений, индуцированных как гистамином, так и карбахолом при концентрациях от 1 нМ до 100 мкМ. Соединения обычно более эффективны при реверсировании индуцированного гистамином тонуса, чем тонуса, индуцированного карбахолом.

5. Действие на сердечную мышцу in vitro

Испытывается действие соединений изобретения на выделенную сердечную мышцу. Мышцы правого предсердия и папиллярные мышцы иссекают из сердец морских свинок и суспендируют в органических ваннах для измерения скорости /хронотропное действие/ самопроизвольных сокращений предсердия и силы /инотропное действие/ электрически стимулированной папиллярной мышцы. На такие препараты селективные ингибиторы PDE IY, такие как ролипрам, не оказывают непосредственного действия, в то время как селективные ингибиторы PDE III, такие как милринон, имеют положительное хронотропное или инотропное действие. Неспецифический ингибитор PDE теофилин, который используется при астме в качестве бронхолитического средства, также вызывает существенные сердечно-сосудистые изменения, такие как тахикардия. Селективные ингибиторы PDE IV имеют преимущества перед теофилином вследствие уменьшенного побочного сердечно-сосудистого действия. Наиболее эффективные и селективные соединения примеров не оказывают непосредственного действия на мышцы предсердия и папиллярные мышцы in vitro при концентрациях до 10 мкМ, но в сочетании с ингибиторами PDE III эти ингибиторы показывают увеличение хронотропной и инотропной активности, типичной для селективных ингибиторов типа IV.

6. Противовоспалительная активность

Вызываемая интерлейкином-5 /IL-5/ плевральная эозинофилия у крысы /Lisle et al. , 1993, Вr. J. Pharmacol. 108, 230 р/ ингибируется соединениями изобретения, вводимыми орально при дозах от 0,0001 до 10,0 мг/кг. Наиболее эффективные соединения вызывают зависящее от дозы снижение миграции эозинофилов с ED₅₀ S от 0,003 до 0,03 мг/кг р.о.

Соединения изобретения также снижают воспалительную реакцию, вызванную у крыс фактором активации тромбоцитов /РAF/.

7. Противоаллергическая активность in vivo.

Испытывают действие соединений изобретения на IgE, являющийся передатчиком аллергического воспаления легких, вызываемого вдыханием антигена морскими свинками с повышенной чувствительностью. Сначала повышают чувствительность морских свинок к овальбумину при слабой, вызванной циклофосфамидом иммунодепрессии путем интраперитонеальной инъекции антигена в сочетании с гидрооксидом алюминия и вакциной коклюша. Бустер-дозы антигена дают через две и через четыре недели, и через шесть недель животным вводят аэрозольный овальбумин, пока под защитой вводимого интраперитонеально антигистаминного средства /мепирамина/. Еще раз 48 часов осуществляют бронхиально-альвеолярный лаваж /BAL/, и подсчитывают число эозинофилов и других лейкоцитов в BAL-жидкостях. Удаляют также легкие для гистологического исследования воспалительного поражения. Введение соединений примеров /0,001-10 мг/кг i. p. или р.о./ до трех раз в течение 24 час после введения антигена, ведет к существенному снижению эозинофилии и скопления других воспалительных лейкоцитов. Также снижается воспалительное поражение в легких животных, обработанных соединениями примеров.

8. Действие на легочную динамику

Соединения изобретения /0,001-10 мг/кг, введенные орально или другими способами/ снижают аллергический бронхостеноз, вызванный антигеном у морских свинок с повышенной чувствительностью.

Исследуют действие соединений изобретения на индуцированную озоном повышенную реактивность дыхательных путей у морских свинок. После вдыхания озона морские свинки становятся значительно более чувствительными к бронхосуживающему действию вдыхаемого гистамина. чем нормальные животные /Yeeeadon еt al. , 1992, Pulmonary Pharm., 5, 39/. Существует заметный сдвиг влево /10-30 складов/ на кривой реакции на дозу гистамина и весьма значительное возрастание максимального увеличения сопротивления легких. Соединения, вводимые за 1 час до вдыхания озона интраперитонеальным или оральным путем /0,001-10 мг/кг/, вызывают зависящее от дозы ингибирование индуцированной озоном повышенной реактивности.

9. Побочные действия

Соединения изобретения свободны от побочных эффектов, следующих за повторяющейся передозировкой крысам или собакам. Например, введение крысам 125 мг/кг в день активных соединений примеров в течение 30 дней не сопровождается вредой токсичностью.

Наиболее эффективные соединения изобретения в 20-30 раз менее активны, чем ролипрам, при индуцировании поведенческих изменений, седативного эффекта или рвоты у крыс, хорьков или собак.

Данные по билогической активности.

Соединения настоящего изобретения, указанные ниже, вызывают зависимое от концентрации ингибирование ФДЭ IV рекомбинантного человеческого моноцита при тестировании по методике, описанной на стр. 141-143 описания иpобретения.

Результаты, приведенные в нижеследующей таблице 2, выражены в виде величины IC₅₀, которая соответствует концентрации соединения, требуемой для достижения ингибирования 50% фермента.