моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу
Классы МПК: | C07K5/02 содержащие по меньшей мере одну анормальную пептидную связь C07D213/02 с тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью A61K38/05 дипептиды A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их A61P31/18 против вируса иммунодефицита |
Автор(ы): | СИНГ Джанак (US), ПАДИПЕДДИ Мадхусудхан (US), ЛИНДРУД Марк Д. (US) |
Патентообладатель(и): | БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-12-22 публикация патента:
27.07.2002 |
Описано новое соединение общей формулы I

представляющее собой кристаллическую соль моносульфат азапептидного производного, проявляющее высокую скорость растворимости в воде, значительно улучшенную пероральную биодоступность при введении животным по сравнению со свободным основанием. Описана фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного начала соединение формулы I. 2 с.п.ф-лы, 5 ил.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

представляющее собой кристаллическую соль моносульфат азапептидного производного, проявляющее высокую скорость растворимости в воде, значительно улучшенную пероральную биодоступность при введении животным по сравнению со свободным основанием. Описана фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного начала соединение формулы I. 2 с.п.ф-лы, 5 ил.
Формула изобретения
1. Моносульфат азапептидного производного, имеющий формулу
2. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ВИЧ-протеазу, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
Описание изобретения к патенту
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Область, к которой относится изобретение
Изобретение предлагает новую кристаллическую соль - моносульфат азапептидного ингибитора ВИЧ-протеазы формулы

которая проявляет неожиданно улучшенные свойства - растворимость в воде/растворение - по сравнению с другими солями и значительно улучшенную биодоступность при пероральном приеме животными по сравнению со свободным основанием. Таким образом, моносульфат применим для фармацевтических лекарственных форм вышеуказанного ингибитора протеазы, особенно для пероральных лекарственных форм. 2. Уровень техники
Опубликованная РСТ патентная заявка WO 97/40029 раскрывает ряд азапептидных ингибиторов ВИЧ-протеазы, которые, как сообщают, обладают высокой ингибирующей активностью в отношении вируса ВИЧ. Одно из веществ, включенных в объем WO 97/40029, представляет собой соединение, имеющее структурную формулу

и химическое название диметиловый эфир [3S-(3R*,8"R*,9"R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6-[[4-(2-пиридинил)-фенилметил] -2,5,6,10,13-пентаазатетрадекандиовой кислоты и оценивается как возможный ингибитор второго поколения ВИЧ-протеазы. WO 97/40029 описывает азапептидные производные, такие как соединение I, в форме оснований, а также различные формацевтически приемлемые соли присоединения. Хотя ряд органических и неорганических кислот упомянут в качестве возможного солеобразующего агента, включая серную кислоту, там нет упоминания моносульфата, который представляет собой предмет данного изобретения. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение предоставляет соль - моносульфат соединения I, имеющий следующую формулу

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение иллюстрируется графиками, показывающими:
Фиг. 1 - зависимость растворимости солей, получающихся при присоединении кислот, от величины рН. Фиг.IIа - физическую стабильность моносульфата. Фиг.IIв - физическую стабильность гидрохлорида. Фиг.IIс - физическую стабильность метасульфоната
Фиг.IId- физическую стабильность сульфата. Соединение I, раскрытое выше, представляет собой слабое органическое основание с растворимостью в воде менее 1 мкг/мл при 24






Пример 1
Приготовление соли - моносульфата из этанола
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную высокой мешалкой и капельной воронкой, добавляют при перемешивании 15,013 г (0,0213 моль) свободного основания соединения I и 113 мл этанола пробы 200. К этой суспензии добавляют по каплям в течение 90 секунд 1,28 мл концентрированной серной кислоты. После добавления серной кислоты получают раствор прозрачного янтарного цвета. Раствор отфильтровывают через фильтр тонкой очистки 1 Ватман и промывают 5 мл этанола пробы 200. К раствору добавляют 58 мл гептана и 37,5 мг (0,25 вес. %) кристаллической затравки соединения формулы II и затем дополнительно 55 мл гептана. Полученную смесь перемешивают в течение 6 часов при 300 об/мин. Полученную кристаллическую суспензию фильтруют и промывают 50 мл смеси этанол/гептан (1:1) и сушат в вакууме при 60oС в течение ночи с получением 15,11 г требуемой кристаллической моносульфатной соли (выход 88,4 мол. %), имеющей вышеприведенную формулу II. Характеристические свойства моносульфатной соли
Элементный анализ. Вычислено для С38Н52N6О

Приготовление соли - моносульфата из ацетона
5М H2S04 (8,52 мл, 42,6 мМ) добавляют по каплям к суспензии свободного основания соединения формулы I (30,0 г, 42,6 мМ) в ацетоне (213 мл), перемешиваемой с помощью механической мешалки и помещенной в масляную баню с температурой 50oС. Почти немедленно получают прозрачный раствор. К раствору добавляют затравку кристаллов свободного основания соединения формулы II. Через две минуты образуется осадок, который становится пастой. Смесь перемешивают в течение одного часа при 50oС, 30 минут при 25oС и в течение 2 часов при 0oС. Раствор отфильтровывают и первый фильтрат используют для того, чтобы перенести оставшийся в колбе материал в воронку для фильтрования. Продукт промывают ацетоном, затем гептаном и сушат в вакууме в течение ночи с получением 31,48 г (исправленный выход 92%) моносульфатной соли формулы II1, т.пл. 198-199oС с разл. Элементный анализ. Вычислено для С38Н52N6О7


Приготовление соли - моносульфата из изопропанола
Водную серную кислоту (5,0 М, 0,20 мл, 1 мМ) добавляют к суспензии свободного основания соединения формулы I (0,704 г, 1 мМ) в изопропаноле (4,0 мл), охлажденной на ледяной бане. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре. Суспензия растворяется в течение 15 минут. К раствору добавляют затравку кристаллов, как в вышеописанных Примерах 1 или 2, и перемешивают в течение 5 часов. Твердый осадок отфильтровывают и первый фильтрат используют для того, чтобы перенести оставшийся в колбе материал в воронку для фильтрования. Продукт промывают гептаном и сушат в вакууме в течение ночи с получением 0,752 г кристаллической моносульфатной соли формулы II, выход 90%, т.пл. 160-190oС с разл. Элементный анализ. Вычислено для С38Н52N6О7


Приготовление капсулированных рецептур соли - моносульфата
А. Капсулы (50 и 200 мг эквивалента свободного основания)
Капсулы предназначены для перорального приема, при этом капсула представляет собой твердую желатиновую непрозрачную капсулу серого цвета размера 0, содержащую моносульфат формулы II, рецептура которого представляет собой совокупность увлажненных гранул с лактозой, кросповидоном и стеаратом магния. В. Капсулы (100 мг эквивалента свободного основания)
Капсулы предназначены для перорального приема, при этом капсула представляет собой твердую желатиновую непрозрачную капсулу серого цвета размера 0, содержащую моносульфат формулы II, взвешенный в Gelucire 44/14. Gelucire 44/14 представляет собой ненасыщенный полигликолизированный глицерид, состоящий из моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля. Капсулы готовят, расплавляя Gelucire 44/14 при 45-70oС с последующим добавлением соли - моносульфата при перемешивании. Расплавленную смесь заливают в твердые желатиновые капсулы, дают охладиться и затвердеть.
Класс C07K5/02 содержащие по меньшей мере одну анормальную пептидную связь
Класс C07D213/02 с тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита