способ стимуляции суперовуляции при экстракорпоральном оплодотворении

Формула изобретения

Способ стимуляции суперовуляции при экстракорпоральном оплодотворении, в котором назначают агонисты гонадотропин релизинг гормона с 21 дня предыдущего менструального цикла на 28 дней, проводят стимуляцию овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином с 3-го дня менструального цикла, а затем назначают овуляторную дозу хорионического гонадотропина, отличающийся тем, что наряду с агонистом гонадотропин рилизинг гормона с 21 дня предыдущего менструального цикла назначают анастрозол по 1 таблетке в день и применяют его до начала стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к способам лечения бесплодия.

В настоящее время наиболее эффективным способом стимуляции суперовуляции при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), применяемом для преодоления бесплодия, обусловленного самыми различными причинами, является схема, в которой назначают агонисты гонадотропин релизинг гормона (-ГНРГ) с 21 дня предыдущего менструального цикла на 28 дней, а затем человеческих менопаузальных гонадотропинов (чМГ) с 3 дня менструального цикла до назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ) (1).

Наибольшая эффективность данного способа, оцениваемая по частоте наступления беременности на число стимулированных циклов или переносов эмбрионов (4 НБ на СЦ или ПЭ), составляет 20-30% (2).

Недостатком данного способа является его еще более низкая эффективность при бесплодии, осложненном тяжелым перитонеальным эндометриозом (ТПЭ) - 5-10% (3).

В структуре причин женского бесплодия эндометриоз занимает второе место, уступая первенство лишь воспалительным заболеваниям матки и ее придатков. В отличие от более легких форм этого заболевания тяжелый перитонеальный эндометриоз обусловливает резкое ухудшение результатов лечения ассоциированного с ним бесплодия как при применении разного рода средств восстановления естественной фертильности, так и при использовании ЭКО. Последнее имеет особенно важное значение, поскольку у всех пациенток с невосстановленной в результате лечения естественной фертильностью вероятность преодоления бесплодия может быть связана лишь с последующим успешным использованием ЭКО. Кроме того, только ЭКО предоставляет шанс преодоления бесплодия и у больных с ТПЭ, у которых это заболевание сочетается с другими факторами (например, с трубным), изначально обусловливающими бесперспективность использования любых из существующих методов восстановления естественной фертильности.

Задачей изобретения является повышение эффективности способа стимуляции суперовуляции в программе ЭКО при бесплодии, осложненном ТПЭ.

Указанная задача решается способом суперовуляции, в котором наряду с ГНРГ с 21 дня лечебного цикла назначают ежедневно однократно анастрозол (аримидекс) в терапевтической дозе до начала стимуляции овуляции, а затем ЧМГ с 3-го дня менструального цикла до назначения овуляторной дозы ХГ.

Анастрозол является селективным нестероидным блокатором ароматазы - фермента, обусловливающего конверсию андрогенов в эстрогены (андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол). Подавление активности ароматазы осуществляется анастразолом за счет конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохромом Р450, что в итоге снижает синтез эстрогенов во всех тканях (4).

Данный препарат широко используется в клинической практике как противоопухолевое средство при раке молочной железы у женщин в постменопаузе. В постменопаузе эстрадиол в основном образуется из эстрона, который продуцируется в периферических тканях (в основном в жировой) из андростендиона при участии ароматазы. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола на фоне применения анастрозола собственно и оказывает положительный терапевтический эффект при лечении гормонально зависимых опухолей.

Согласно изобретению агонист гонадотропин рилизинг гормона, как и в прототипе, вводят с 21 дня (предыдущего) менструального цикла на 28 дней. Одновременно согласно изобретению назначают анастрозол по 1 таблетке в день до начала стимуляции овуляции чМГ, которая начинается с 3-го дня (настоящего) менструального цикла.

Анастрозол является селективным нестероидным блокатором ароматазы-фермента, обуславливающего конверсию андрогенов в эстроген (андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол).

По нашим предположениям, механизм действия анастразола при ЭКО у пациенток ТПЭ заключается в том, что его назначение на этапе -ГНРГ-индуцируемой десенситизации гипофиза обеспечивает более адекватное подавление продукции эстрадиола (Е₂), чем только от действия агонистов -ГНРГ.

В пользу этого предложения говорит и то обстоятельство, что образование Е₂ в эндометриоидных имплантатах характеризуется выраженной автономностью и поэтому при ТПЭ недостаточно блокируется при уменьшении уровня ФСГ, обуславливаемом агонистами -ГНРГ.

Вероятно поэтому при применении стандартного длинного протокола (способ по прототипу) у больных с ТПЭ именно из-за отсутствия выраженного подавления продукции E₂ (несмотря на достигаемую блокаду образования ФСГ) в период использования -ГНРГ приводит к снижению качества созревающих ооцитов при последующем использовании гонадотропинов и, как следствие, ухудшает конечные результаты лечения (уменьшает чМГ на СЦ и ПЭ).

Включение по предлагаемому способу анастразола с 21 дня предыдущего менструального цикла наряду с агонистом гонадотропин рилизинг гормона (на стадии индуцируемой десенситизации гипофиза 0 позволяет предупредить ранние нарушения фолликулогенеза, связанные с недостаточной блокадой образования Е₂, и повышает эффективность ЭКО у больных с ТПЭ.

Доза анастрозола и длительность его введения определены сроками -ГНРГ индуцируемой десенситизацией гипофиза и обоснованы результатами лечения.

Доза и длительность введения чМГ определялась данными ультразвукового и гормонального мониторинга яичников. При достижении лидирующим фолликулом или группой фолликулов диаметра 20-22 мм и толщине эндометрия 9-10 мм, а также при уровне Е₂ (эстрадиола) 300 нмоль/л на один фолликул, т.е. достижении фолликулами степени "зрелости", вводилась "овуляторная" доза хорионического гонадотропина (ХГ) однократно в дозе 5000-10000 ЕДв/м.

Клинический пример

Пациентка Т. , 29 лет, проходила обследование и лечение с диагнозом: бесплодие 1, наружный эндометриоз III-IV ст. Из анамнеза: бесплодие первичное в течение 5 лет.

Гормоны крови: в пределах нормы.

Муж обследован, спермограмма - нормозооспермия.

В 1998 году произведена лапараскопия, коагуляция очагов наружного эндометриоза, иссечение эндометриоидного инфильтрата (интраоперационно: эндометриоидные гетеротопии на брюшине, ретроцервикальный инфильтрат с прорастанием в прямую кишку). В послеоперационном периоде в течение 4 месяцев получала агонисты ГнРГ.

С 2000 г. отмечает возобновление болей перед менструацией, во время полового акта, бесплодие.

В 2000 г. произведена 1-ая попытка ЭКО с применением известного способа (длинного протокола). Получено 5 яйцеклеток, оплодотворилось - 2. Перенесено 2 эмбриона, беременность не наступила.

В апреле 2001 года была произведена 2-ая попытка ЭКО с использованием агониста ГнРГ на 21 д.ц. - золадекса. С 21 же дня менструального цикла в течение 10 дней получала аримидекс по 1 табл. в день до начала стимуляции овуляции, ЧМГ на 3 день лечебного цикла и затем овуляторной дозы ХГ.

При трансвагинальной пункции (ТР) получено 7 яйцеклеток, оплодотворение 100%. Перенесено 4 эмбриона, 3 эмбриона подвергнуты криоконсервации.

На 21 день после ПЭ диагностирована беременность (в полости матки - одно плодное яйцо, соответствует 3 неделям беременности).

Предлагаемый способ был использован при выполнении ЭКО в Центре планирования семьи и репродукции у 23 больных с ТПЭ. Результаты лечения (ЧНБ на СЦ и ПЭ) сопоставлялись с данными, полученными при применении в программе ЭКО у 28 пациенток с аналогичным проявлением заболевания наиболее эффективного из существующих стандартных протоколов стимуляции суперовуляции - длинной схемы с -ГНРГ и гонадотропинами. Проведенное сравнительное исследование продемонстрировало статистически подтверждаемую (р<0,05) значительно большую терапевтическую эффективность предлагаемого лечения: при применении модифицированного протокола стимуляции суперовуляции с анастрозолом ЧНБ на СЦ и ПЭ составила соответственно 21,7 и 23,8%, тогда как при использовании стандартного протокола - соответственно лишь 3,6 и 4,3%.

Источники информации

1. Smith G. , Ron-El. R., Tallatizis B.C. "Epy use of gonadotropin releasing hormone agonist for in vitro fertilisation and other uses the procreation thinrs. Experence from three centers". //Human reproduction, 1992, vol.5, spl.1, p.49.

2. Diaz I. , Navarro G., Simon C. et al. "Impact of stages III-IV of endometrisis on the out come in recipients of oocytes from the same donor: matched case-control study", "Human Reproduction", 1999, v.14, Abstract Book 1,0-008, p.4.

3. То же, р.5.

4. Энциклопедия лекарств. 8 изд., 2001г., стр.87.