способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2- (н-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино] тиофен-2-карбоновой кислоты путем ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпиропилнилхлоридом с последующим взаимодействием промежуточного продукта 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с н-пропиламином, выделением основания - метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино] -тиофен-2-карбоновой кислоты и получением целевого продукта в виде гидрохлорида, отличающийся тем, что процесс ацилирования проводят в смеси хлористого метилена с водой, полученную реакционную массу разделяют на водный и органический слой - раствор промежуточного продукта в хлористом метилене, отгоняют растворитель, а остаток, содержащий промежуточный продукт, подвергают взаимодействию с двойным избытком н-пропиламина в среде диметилформамида или ацетонитрила при 40-50^oС, отгоняют растворитель и выделяют основание из солянокислого раствора с очисткой активированным углем и высаждением щелочным агентом и последующим получением гидрохлорида обычным способом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино)] -тиофен-2-карбоновой кислоты, являющегося лучшим в настоящее время местным анестезирующим лекарственным препаратом - артикаина гидрохлоридом, применяющимся в стоматологической практике и хирургии.

Ближайшим по технической сущности является известный способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино] тиофен-2-карбоновой кислоты путем ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом и последующего взаимодействия полученного 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с н-пропиламином и выделением продукта перегонкой в вакууме (патент США 3855243 C1, 260/332.2 от 17.12.74).

Недостатками известного способа являются:

1) Необходимость выделения в чистом виде промежуточного продукта - 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена.

2) Сложности, связанные с рекомендуемым способом выделения основания целевого продукта высоковакуумной перегонкой (162-167^oС при 0,3 мм ртутного столба), что серьезно осложняет возможность промышленного освоения этого важного лекарственного средства.

3) В связи с тем, что последнюю стадию - нуклеофильное замещение атома хлора на остаток пропиламина проводят в неполярном растворителе - толуоле и в отсутствие какого-либо щелочного агента (кроме н-пропиламина) в реакции используют более чем тройной избыток пропиламина, что приводит к его неоправданным потерям.

4) Проведение процесса нуклеофильного замещения в несольватирующей среде должно приводить к замедлению процесса и снижению выхода целевого продукта за счет побочных реакций - вероятно именно поэтому не указывают выход продукта на этой стадии.

Задачей изобретения является упрощение процесса получения метилового эфира 4-метил-3-амино-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино)] тиофен-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, пригодного для промышленного освоения и изыскание оптимальных условий его синтеза. Указанная задача решается тем, что 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен ацилируют 2-хлорпропионилхлоридом в смеси хлористого метилена с водой и после получения промежуточного продукта - 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонил-тиофена его без специального выделения и очистки растворяют в полярном апротонном органическом растворителе - диметилформамиде (ДМФА) или ацетонитриле, добавляют двойной избыток н-пропиламина и при температуре (40-50^oС), значительно более низкой, чем в прототипе (110^oС) проводят процесс нуклеофильного замещения, после чего очистку полученного основания осуществляют в растворе соляной кислоты активированным углем и далее осаждением основания аммиаком или карбонатом натрия. Выбранные условия (растворитель и температура реакции) и указанные простые операции выделения позволяют получить основание с приемлемым выходом и высокого качества, из которого гладко получен фармакопейный препарат - гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)-пропиониламино)] тиофен-2-карбоновой кислоты. Необходимость в специальном выделении промежуточного продукта - 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена и высоковакуумная перегонка основания целевого продукта, при таком способе его получения полностью отпадает.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.

Пример по прототипу: 26,7 г 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, t. пл. 99-101^oС (приготовлен из 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, t.пл. 84-85^oС и 2-хлорпропионилхлорида) растворяют в 200 мл толуола, прибавляют 19,5 г н-пропиламина и кипятят 6-7 часов. После охлаждения реакционной массы, образовавшийся гидрохлорид н-пропиламина отмывают водой, толуольную фазу сушат сульфатом натрия, растворитель и избыток н-пропиламина удаляют в вакууме, остаток перегоняют при условиях 162-167^oС и 0,3 мм Hg. Полученный метиловый эфир 4-метил-3-[2-(л-пропиламино)пропиониламино] тиофен-2-карбоновой кислоты в виде масла растворяют в эфире и получают гидрохлорид с помощью газообразного хлористого водорода или его раствора в метаноле. После перекристаллизации из пропанола-2 t.пл. 177-178^oС. Выход - не указан.

Пример

В четырехгорлую колбу емкостью 1 литр, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой помещают 51,4 г (0,3 моль) 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, 41,5 г (0,3 моль) углекислого калия, 100 мл хлористого метилена и 200 мл воды. Реакционную массу охлаждают до 15-17^oС и при этой температуре прибавляют 40,6 г (0,315 моль) 2-хлорпропионилхлорида. Реакционную массу выливают в делительную воронку и после разделения слоев, которое происходит за 10-15 мин, органический слой отделяют, водный слой дополнительно экстрагируют 25 мл хлористого метилена, экстракты объединяют и отгоняют растворитель до 45^oС в парах. К остатку прибавляют 250 мл ДМФА или ацетонитрила и 38,4 г (0,65 моль) н-пропиламина и выдерживают при нагревании 40-50^oС 24-28 часов. После чего отгоняют растворитель и избыток пропиламина до температуры в парах 83^oС, затем охлаждают и прибавляют 100 мл воды и 34,0 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор осветляют активированным углем и осаждают основание метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино] тиофен-2-карбоновой кислоты путем прибавления водного раствора аммиака или карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, выход 63,2 г (t.пл. 47-49^oС, выход 74%), из которого получают обычным образом гидрохлорид, t.пл. 167-169^oС (по данным ТСХ совокупное содержание примесей не более 1%).

Таким образом, как видно из приведенных примеров, заявляемый способ позволяет получить гидрохлорид артикаина без специального выделения промежуточного продукта и без применения высоковакуумной перегонки метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропионил-амино]тиофен-2-карбоновой кислоты.