средство для лечения и профилактики симптомов зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к лекарству группы бензодиазепинов

Формула изобретения

Применение мелатонина в качестве средства для лечения и профилактики симптомов зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к лекарству группы бензодиазепинов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относиться к медицине и может быть использованно для лечения больных, страдающих наркоманией, а также лечения и профилактики возникновения симптомов зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к лекарствам группы бензодиазепинов.

Зависимость от бензодиазепинов часто развивается в случаях бессоницы у тех, кто использует их для лучшего засыпания, или у наркоманов, которые в процессе отвыкания от наркотиков, начинают привыкать к бензодиазепинам, принимаемым для того, чтобы облегчить чувство беспокойства и уменьшить судороги. Кроме того, длительное применение бензодиазепина ( в этом случае бензодиазепины имеют, как правило, продолжительный период полувыведения), может привести к невосприимчивости, выражающейся в неэффективном увеличении дозы, под действием еще не изученного механизма. Более того, при наблюдении за животными и людьми замечено, что депрессивное состояние или явление "отхода", которое часто следует за резким прекращением приема этих лекарств, ведет к развитию привыкания к нему. (Greenblatt, D.J., and Shader, R. I., Drug Metab. Rev., 1978, 8: 13-28). В 1990 году в США были проведены Национальные исследования, в ходе которых проверили, как используются психотерапевтические медикаменты в домашних условиях. В результате этих исследований обнаружено, что 8% тех, кто принимал эти лекарства, увеличили прописанную дозу их себе сами, причем это на 25% выше по сравнению с данными предшествовавшего исследования, проведенного в 1979 году. Если принять во внимание тот факт, что в результате исследований обнаружено 2,6% населения США, которое принимает бензодиазепиновые снотворные (по сравнению с 2,4% в 1979 году), то число тех, у кого может развиться невосприимчивость и зависимость к бензодиазепинам может исчисляться 560000 человек. В это число не входят те, кто принимает лекарства вне всяких медицинских и социальных норм или принимает их неправильно в составе других лекарств. Еще не найден способ быстрого отвыкания у больных, развивших у себя зависимость от бензодиазепиновых гипнотиков, за которым следовало бы эффективное альтернативное лечение, поэтому проблема продолжает существовать и представляет большое препятствие в реабилитации и выздоровлении наркоманов.

Хорошо известно, что мелатонин, извлекаемый с помощью индола гормон и вырабатываемый ночью шишковидной железой, играет важную роль, регулируя сон и являясь связующим звеном в циркадном цикле сон-бодрствование. Имеются также доказательства, что мелатонин может повышать эффективность бензодиазепина, см. наример, (Cardinalli, D.P. et al., Adv. Biochem. Psychopharm., 1986, 42: 155-164; Akuna Castroviero, D., et al., J. Pineal Res., 1986, 3: 101-102; and Niles, L.P. et al., J. Neural Transf. 70:117-124). Кроме того, мелатонин может усилить успокоительный эффект диазепама у мышей, что показано в работе (Guardiola-Lemaitre, В. Et al., Pharmacol. Biochem. Behave., 1992, 41, 405-4080). С другой стороны, было высказано предположение, что бензодиазепины, воздействуя на некоторые виды живых организмов, включая и человека, могут вызвать индуцированное гамма-аминомасляной кислотой торможение синтеза и секреции мелатонина (Mcltyre. I.M& and et al., Biol. Psychiatr., 1988, 24: 105-108) и что ночное увеличение концентрации мелатонина в плазме крови может быть подавлено в человеческом организме бензодиазепинами, ведя, таким образом, к искажению суточного мелатонинового ритма ( Kabuto, and et al., Endocr. Japon., 1986, 33, 405-414). Кроме того, при наблюдении было обнаружено, что длительное лечение оксазепамом вносило изменения в суточные вариации, касающиеся плотности рецепторов мелатонина ночью в мозге у крыс и что этот эффект не наблюдался у животных, у которых была удалена шишковидная железа (Anis, Y. et al., J. Neural Transm., 1992, 89:155-166).

В ходе исследований, приведших к созданию настоящего изобретения, было совершенно неожиданно обнаружено, что применение мелатонина одновременно с бензодиазепиновыми препаратами с достаточной степенью достоверности может потенциально отучить пациента от зависимости, привыкания или невосприимчивости к таким лекарствам и в случае, когда пациенту по диагнозу требуется принимать бензодиазепиновое лекарство (если нежелательные симптомы еще не появились), предотвратить появление таких симптомов.

Известен источник информации, в котором описан лекарственный контролируемо- выделяемый препарат, выделяющий мелатонин в соответствии с характеристикой, симулирующей характеристику в плазме человеческого организма, которая имеет нормальную эндогенную мелатониновую характеристику. Препараты, которые могут содержать модификатор характеристики рецептора мелатонина, такие, например, как оксазепам, являются полезными для лечения состояний, связанных с недостаточностью мелатонина или его нарушениями, например, при синдроме внезапной смертности детей раннего возраста или мигрени (ЕР А 518468).

Недостатком данного препарата является то, что он не предполагает использование мелатонина для предотвращения или лечения привыкания к бензодиазепинам.

Известен также источник информации (DIALOG File Supplier PHIND. AN 00302794, 13-03-92), содержий информацию о том, что индол-3-пировиноградная кислота (IPA) увеличивает время сна у людей, страдающих бессоницей, например, в случаях прекращения приема бензодиазепинов, и что действие IPA на сон в основном передается через возросший оборот мелатонина в шишковидной железе.

Недостатком данного препарата является то, что он не предполагает использование мелатонина для предотвращения или лечения привыкания к бензодиазепинам.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ лечения (ЕР А 513702), в котором описывается использование мелатонина и некоторых производных, как правило, совместно с бензодиазепином, в терапии нарушений сна и предоперационном уходе за больными перед использованием анастезии. Этот способ показывает, что бензодиазепин может назначаться в относительно меньших дозах и, таким образом, дает возможность избежать отрицательных эффектов: изменения ритма сна, депрессивного состояния или развития невосприимчивости, которые обычно относят к приему бензодиазепинов в больших дозах или в течение длительного времени.

Недостатками данного способа являются, во-первых, то, что в нем не показанно, что мелатонин или его производные в количестве меньше, чем 10 мг могут использоваться для данной цели, во-вторых, не показано, что мелатонин мог бы быть полезным, когда у больного уже разовьются зависимость, невосприимчивость или привыкание к лекарству группы бензодиазепинов.

Целью данного изобретения является разработка эффективного способа лечения болезней, связанных с наркоманией и возникновением симптомов зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к лекарствам группы бензодиазепинов.

Задачей, направленной на достижение поставленной цели, является создание соответствующего лекарственного препарата с использованием мелатонина для лечения болезней, указанных в цели изобретения.

Таким образом, данное изобретение, с одной стороны, предусматривает использование мелатонина для изготовлениия лекарственного препарата для лечения наркомании или для лечения больных с симптомами зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к лекарству группы бензодиазепинов, или для лечения больного, которому клиническим способом поставлен диагноз, согласно которому состояние его здоровья может улучшиться в результате приема лекарства группы бензодиазепинов при одновременном лечении, направленном на предотвращение появления у больного симптомов зависимости, невосприимчивости или привыкания к данному лекарству группы бензодиазепинов.

С другой стороны. данное изобретение предлагает лекарственный препарат для использования в лечении наркомании, или больных с симптомами зависимости, или невосприимчивости или привыкания к лекарству группы безнодиазепинов, или для лечения больного, которому клиническим способом поставлен диагноз, согласно которому состояние его здоровья может улучшиться в результате приема лекарства группы бензодиазепинов при одновременном лечении, направленном на предотвращение появления у больного симптомов зависимости, невосприимчивости или привыкания к данному лекарству группы бензодиазепинов, которое включает по крайней мере один растворитель, носитель или адъювант, а в качестве активных инградиентов - лекарство группы бензодиазепинов, а также мелатонин.

Указанная цель достигается тем, что разработанный лекарственный препарат пригоден для введения внутрь пероральным, ректальным, парентеральным или трансдермальным путем, который содержит по крайней мере один разбавитель, носитель или адъювант и дополнительно может иметь еще следующие характеристики:

- он изготовлен в виде доз для разового приема, причем каждая доза включает мелатонин, количество которого находится в пределах 0,0025-100 мг;

- он представляет собой лекарство с контролируемым выделением, причем предпочтительно, чтобы мелатонин выделялся с заданной контролируемой скоростью;

- он содержит также по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или один модификатор характеристики мелатонина.

Лекарственный препарат согласно данному изобретению содержит по крайней мере одно лекарство группы бензодиазепинов, например по крайней мере одно из следующего ряда лекарств: альпрозалам, или хлордиазепоксид, или хлоразепат, или диазепам, или флунитразепам, или флуразепам, или халазепам, или лоразепам, или оксазепам, или праземам, или темазепам или триазолам. Препарат, который содержит по крайней мере одно лекарство группы бензодиазепинов, может характеризоваться далее одной или более особенностями, описанными выше.

Согласно данному изобретению для лечения наркомана или для лечения больного, у которого есть симптомы появления такой зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к бензодиазепиновому лекарству, прием лекарства группы бензодиазепинов продолжается по крайней мере вначале, с одновременным назначением мелатонина в количестве, которое должно быть эффективным для ослабления по крайней мере одного из таких симптомов.

В конкретном примере применения такого лечения любое из лекарств бензодиазепиновой группы, а также мелатонин могут быть в виде лекарственного препарата, пригодного для перорального, или ректального, или парентального, или трансдермального введения и содержащего по крайней мере один растворитель, носитель или адъювант. В качестве альтернативы лекарство группы бензодиазепинов и мелатонин могут назначаться упомянутым образом по отдельности или объединенными в единый лекарственный препарат, содержащий лекарство группы бензодиазепинов и мелатонин.

Что касается назначения мелатонина, независимо от того, будет ли он приниматься раздельно или вместе с одним или более лекарствами группы бензодиазепинов, эффективная ежедневная доза приема должна находиться, например, в пределах 0,01-100 мг; он может также назначаться в виде препарата с контролируемым выделением. Так, например, 1-2 мг мелатонина в виде препарата с контролируемым выделением могут назачаться для приема на ночь. Мелатонин может назначаться совместно с модификатором рецептора мелатонина или с модификатором характеристики мелатонина. Примерами модификатора рецептора мелатонина являются такие бензодиазепины кратковременного действия, как оксазепам, а примерами модификаторов характеристики мелатонина являются бензодиазепины, бета-блокаторы или ингибиторы поглощения серотонина.

Лекарства группы бензодиазепинов, упомянутые выше, могут вызывать симптомы зависимости, невосприимчивости и/или привыкания, при этом вышеназванные лекарства могут быть лекарствами из следующего ряда, например: альпрозалам, или хлордиазепоксид, или хлоразепат, или диазепам, или флунитразепам, или флуразепам, или халазепам, или лоразепам, или оксазепам, или праземам, или темазепам или триазолам.

В качестве альтернативного примера осуществления предлагаемого изобретения для лечения вышеуказанных симптомов бензодиазепин(ы) с самого начала назначаются совместно с мелатонином при дневной дозе, по существу такой же, которая была назначена больному до начала лечения мелатонином. В другом альтернативном примере осуществления изобретения, используемого для лечения таких симптомов, лекарство(а) группы бензодиазепинов назначается больному совместно с мелатонином в прогрессивно убывающей дневной дозе по сравнению с той, которую больной получал до того, как началось его лечение мелатонином. В этом случае ежедневная доза лекарства может продолжать прогрессивно убывать, например, до тех пор, пока не будет достигнута заданная стабильная доза или же, например, до тех пор, пока количество назначаемого лекарства группы бензодиазепинов не будет сведено к нулю.

В случае использования изобретения с превентивной целью, то есть для лечения пациента с клиническим диагнозом, согласно которому для облегчения состояния ему показан прием лекарства группы бензодиазепинов с одновременным предотвращением появления у него симптомов зависимости, невосприимчивости или привыкания к данному бензодиазепиновому лекарству, бензодиазепиновое лекарство назначается для приема в количестве, которое является эффективным для облегчения упомянутого состояния с одновременным назначением пациенту такого количества мелатонина, которое является эффективным для предотвращения по крайней мере одного из этих симптомов. Описанные выше примеры осуществления изобретения применимы для лечения больного, который уже имеет такие симптомы, они применимы также для превентивных целей за исключением случаев, когда они не могут применяться по причинам, которые являются самоочевидными для специалиста в данной области. Например, лечение лекарством группы бензодиазепинов является желательным и является очевидным, если его количество не будет сведено к нулю, хотя в частных случаях по назначению врача возможно уменьшение его количества.

Тем не менее в рамках превентивного применения изобретения будет не только назначение лекарств(а) группы бензодиазепинов совместно с мелатонином в обычной ежедневной дозировке для того, чтобы достичь желаемого результата, но в качестве альтернативы назначение такого лекарства в меньшей дневной дозе, чем та, которая обычно назначается пациенту для облегчения упомянутого состояния.

Как уже упоминалось выше, изобретение распространяется также на лекарственный препарат, который включает по меньшей мере одно лекарство группы бензодиазепинов и мелатонин. Поскольку бензодиазепиновые лекарства, как правило, принимаются 1-4 раза в день, дневная доза мелатонина, составляющая 0,01-100 мг, обычно назначается на ночь в том же препарате, что и бензодиазепин, или даже в случае их раздельного приема достичь эту дозу можно, если принимать бензодиацепины так, как это показано в таблице 1.

Таким образом, когда лекарственный препарат, который является предметом изобретения, находится в виде разовой дозы для приема, желательно, чтобы каждая разовая доза назначалась на ночь и содержала количество мелатонина в пределах 0,0025-100 мг.

Таблица 2 предлагает перечень лекарств группы бензодиазепинов, которые используются для лечения указанных состояний у взрослых.

Примеры приготовления препаратов и характеристики его выделения для использования в соответствии с изобретением, а также примеры его применения, приводятся ниже.

(a) Путем прессования 7 мм пуансоном при 2,5 т приготовили таблетки после сухого перемешивания порошкообразных материалов, содержащие 2 мг на таблетку мелатонина (Byosynth Co., Switzeland) и носитель акриловой массы (Rohm Pharma), а именно Eudragit RS100 ( состав SR-Ms) или Eudragit RSPO (состав SR-Mf), а также другие компоненты, а именно: состав SR-Ms: Eudragit RS100 48,8%, лактоза 50%, мелатонин 1,2%; состав SR-Mf: Eudragit RSPO 35,3%, лактоза 16,7%, фосфат гидрогена кальция 41,4%, тальк 1,3%, стеарат магния 4%, мелатонин 1,3%. SR-Ms и SR-Mf являются медленно выделяемыми препаратами.

Для препарата SR-Mf была приготовлена аналогичным образом обычная лекарственная форма (RM), только вместо Eudragit в качестве носителя использовали лактозу.

(b) Возможная характеристика выделения таблеток, приготовленных согласно описанию в параграфе (а), впервые был исследована in vitro в расстворе мелатонина в дистиллированной воде при 37^oС. В таблице 3 даны результаты процентного содержания мелатонина (было взято среднее из 6 таблеток), который с определенными интервалами растворяли в воде.

(с) Характеристика таблеток SR-Mr in vivo, приготовленных согласно описанию в параграфе (а), прошла проверку дважды путем их перорального приема здоровым мужчиной (36 лет) в 10 часов утра, то есть в то время, когда уровни циркулирующего мелатониновые не обнаруживаются. Количество выделяемого мелатонина in vivo было определено при помощи радиоиммунологического анализа его основного метаболита, 6 - сульфатоксимелатонина в моче. Количество 6 - сульфатоксимелатонина в моче довольно точно отражает концентрацию гормона в крови. Результаты таблицы 4 показывают процентное содержание мелатонина относительно назначенного для приема всего мелатонина ( среднее 2 таблеток).

Было замечено, что выделение мелатонина in vitro, иллюстрированное в таблице 3, является лишь приблизительным отражением характеристики выделения in vivo, что можно объяснить при помощи известного явления поглощения активного соединения тканью на ранних стадиях выделения.

Количество мелатонина в препаратах с постоянным выделением может быть изменено, например, до 0,5, 1 или 5 мг на таблетку, причем характер останется тем же, что найденный для таблеток, содержащих 2 мг мелатонина на таблетку.

Согласно данному изобретению в составе упоминаемых препаратов может быть один или больше бензодиазепинов в количестве, о котором шла речь выше.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

Было изучено обратимое действие длительного приема бензодиазепина и мелатонина на мелатонин головного мозга и бензодиазепиновые рецепторы, а также способность мелатонина обращать это действие. В течение суток самцы крыс находились 14 часов при освещении и 10 часов в темноте (свет включали в 05: 00; холодное белое флуоресцентное излучение) при температуре 242^oС. Вода и еда имелись ad libitum. Животные (2-месячные), были разделены на две группы, по пять животных в каждой. Животные, которые находились в одной из групп (CON) получали интраперитонеальные инъекции с наполнителем (200 мкл солевого раствора) каждый день в 16:00. Животные во второй группе (VAL) получали интраперитонеальные инъекции диазепама (1 мг в 200 мкл раствора; Roche) ежедневно, в 16:00. Животные третьей группы (MEL) получали инъекции с наполнителем каждодневно в 16:00; вода для питья в этой группе содержала мелатонин (4 мг, растворенные в 100 мкл этанола и разбавленные до 1 л). Животные четвертой группы (VAL/ MEL) получали инъекции в 16:00 часов с диазепамом ( 1 мг на 200 мкл наполнителя); вода для питья в этой группе содержала мелатонин (4 мг, растворенные в 100 мкл этанола и разбавленные до 1 литра). После 21 дня лечение было прекращено, и животных взвесили. Средний вес животных в группе VAL (27420 г) и в группе VAL/MEL (23930 г) был немного ниже, чем вес животных в группе CON (29230 г) или в группе MEL (28530 г).

Животные были обезглавлены на следующий день между 18:00 и 19:00 (это время, когда плотность 2^-125 I-иодомелатонина в варолиевом мосту продолговатого мозга должна быть максимальной); их мозг был быстро удален, согласно описанию были приготовлены неочищенные синаптосомические шарики и были оценены мелатониновые рецепторы согласно методике, описанной Laudon, M and Zisapel, N. , FEBS Lett., 1986, 197: 9-12. Бензодиазепиновые рецепторы были определены путем взвешивания (³H-FNZ) и ³H-RO 15-1788 связывания согласно методике, описанной Amiri, z. Et al. Brain Res., 1991, 553: 155-158. Параметры связывания были рассчитаны исходя из данных для равновесного связывания. Значения Вmax представляют особое связывание 2^-125 I-иодомелатонина, ³H-FNZ-FNZ или ³H-RO 15-1788 при насыщении, а значения Kd являются очевидными константами диссоциации. Сравнивались параметры связывания различных групп путем анализа дисперсии с последующим тестом Srudent-Newman-Keul. Для нескольких сравнений отличия считались значимыми при Р<0,05. Дневные инъекции диазепама (1 мг интраперитонеально в 16 часов), которые делали самцам крыс на протяжении 3 недель, значительно снизили плотность мест связывания 2^-125 I-иодомелатонина в варолиевом мосту продолговатого мозга (таблица 1), в то время как на бензодиазепиновое связывание не было оказано существенного влияния (таблица 2). Если мелатониновые рецепторы имеют отношение к контролю над циклом сон - бодрствование, то результаты испытаний дают возможность предположить, что длительный прием бензодиазепинов вызовет понижение мелатонино-ответных механизмов и соответственно снижение физиологической активности.

Мелатонин, который вводился перорально с водой для питья на протяжении 3 недель, значительно усилил связывание ³Н-RO 15-1788 в варолиевом мосту продолговатого мозга (таблицы 2, 3), в то время как на связывание 2^-125 I-иодомелатонина не было оказано влияния. Увеличение плотности мест связывания бензодиазепина и явный Kd в варолиевом мосту продолговатого мозга под воздействием лечения мелатонином совместимы с нарастанием симптомов, которые наблюдались до этого в коре головного мозга у крыс и обусловлено действиями опиодных пептидов, в качестве связующего звена. (Gomar M.D. et al., Neuroendocrynology 1993, 4: 987-990). Тот факт, что это усиление имеет место даже у животных, которых лечили диазепамом, может исключить соперничество между мелатонином и бензодиазепинами в местах связывания бензодиазепина.

Каждодневный прием диазепама и мелатонина усилил связывание ³H-RO 15-1788 в продолговатом мозге и обратил вызванное диацепамом торможение связывания 2^-125 I-иодомелатонина в этом месте (таблицы 1, 2). Эти результаты по сравнению с предыдущими не могут не вызвать удивления, поскольку ранее было показано (Anis, Y. et al.), что в местах связывания мелатонина в мозге хомяка имеет место действие мелатонина (Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67: 121-128; Oaknin-Bendahan, S. et al. , J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 1992, 3:253-268). Настоящими исследованиями также подтверджено, что введение мелатонина посредством утренних и вечерних инъекций или перорально через воду для питья не оказывает воздейстия на плотность или дневные изменения в местах связывания мелатонина в большей части головного мозга, включая продолговатый мозг. Кроме того, удаление шишковидной железы не устраняет суточных изменений в местах связывания 2^-125I-иодомелатонина, хотя оказывает воздействие на фазовое положение (Oaknin-Bendahan et al., 1992, там же). Таким образом, изменения в плотности мест связывания мелатонина происходят не из-за регуляции рецептора под действием мелатонина.

В коре головного мозга мелатонин слегка уменьшал связывание ³H-RO 15-1788 и ³H-FNZ. Лечение диазепамом не оказало значительного воздействия на связывание ³H-RO 15-1788 и ³H-FNZ, но предотвратило уменьшение связывания посредством мелатонина. (таблицы 6, 7). Эти данные, во-первых дают основание предположить, что воздействие мелатонина на места связывания бензодиазепина локализовано и не присходит общего подавления или ослабления связывания и, во-вторых, проводимая заместительная мелатинотерапия, может нейтрализовать вредное воздействие длительного лечения бензодиазепинами.

В таблице 5 показаны параметры равновесного связывания для ^-125 I-иодомелатонина связывания в синаптосомалических шариках, приготовленных из той части продолговатого мозга, на которую было оказано воздействие лечением диазепамом и/или мелатонином, и мозга крыс, не прошедших лечение. Приведены средние значения и среднеквадратические отклонения Kd (в нМ) и Вmах (в мкмоль/мг протеина). Одноименные значения в таблице 5, не имеют существенных отличий. (Обозначения, имеющие то же значение, используются также в таблицах 6 и 7).

В таблице 6 представлены в виде средних значений и среднеквадратическим отклонением Kd (в нМ) и Вmах (в мкмоль/мг протеина), параметры равновесного связывания для мест связывания ³Н-RO 15-1788 в синаптосомалических шариках, приготовленных из той части варолиевого моста продолговатого мозга, на которую было оказано воздействие лечением диазепамом и/или мелатонином, и мозга крыс, не прошедших лечение.

Таблица 7 показывает, как воздействует диазепам или мелатонин

на связывание ³H-FNZ и ³H-RO 15-1788 в мембранах коры головного мозга у крыс, в виде средних значений со среднеквадратическим отклонением (в мкмоль/мг протеина).

ПРИМЕР 2

Этот пример иллюстрирует способность мелатонина быстро выводить больного из состояния невосприимчивости к бензодиазепиновым лекарствам. Женщина 43 лет, замужняя, двое детей, на протяжении последних 10 лет страдала от бессоницы (она не могла заснуть), которая сопровождалась частыми и сильными приступами мигрени. Тщательное неврологическое обследование дало отрицательные результаты. Были исключены психиатрические, а также другие органические причины. На протяжении всех этих лет ее лечили бензодиазепинами, трехцикличными депрессантами и другими нейролептическими лекарствами, наряду с этим применялись методы обратной биосвязи и релаксации, и все без явного результата. На протяжении последнего года она принимала на ночь 4-8 мг лоразепама.

В результате тщательных психологических исследований в Лаборатории сна в Тель-Авивском университете у больной не было обнаружено какой-либо существенной патологии. Качество сна определялось при помощи записей регистратора активности, который автоматически, посредством маленького устройства, прикрепленного к запястью руки, передавало структуру состояния сон-бодрствование человека, находящегося в постели. Записи производились на протяжении 3-х дней подряд и показали расстроенную структуру сна: сниженную эффективность, долгий латентный период засыпания и частые пробуждения. Моча собиралась каждые 3 часа на протяжении 36 часов и проверялась на главный мелатониновый метаболит: 6-сульфатоксимелатонин, который служил индикатором суточного выделения плазмового мелатонина. Результаты, приведенные в таблице 8, показали, что 6-сульфатоксимелатониновые уровни выделения были ниже, чем у особей того же возраста и в них ощущался недостаток типичного циркадного ритма.

Для того чтобы скорректировать недостаточность и искажение ритма мелатонина, больной был назначен перорально препарат контрольно высвобождаемого мелатонина в виде таблеток, содержащих 1 г мелатонина (Neurim Pharmaceuticals, Israel). Каждый день в 8:30 р.м. больная принимала одну таблетку. Больную попросили постепенно сократить число бензодиазепиновых таблеток, которые она принимала на ночь. Как ни удивительно, но через два дня больная совсем перестала принимать бензодиазепиновые снотворные и заявила, что бессоница у нее почти прекратилась. К тому же головные боли постепенно стихли. Повторная запись регистратора активности, которую провели через три недели после начала лечения, показала улучшения в структуре сна.

Лечение прекратили, а через 2 недели опять начали каждые 3 часа собирать мочу (на протяжении 36 часов) и исследовать ее на 6-сульатоксимелатонин. Результаты (таблица 8) указывают на увеличение количества 6-сульатоксимелатонина в моче с явным резким его возрастанием в ночное время. Следующие 5 месяцев, во время которых велись наблюдения, подтвердили, что больная по-прежнему сохраняет хорошее качество сна и почти перестала страдать от головных болей. Через 6 месяцев, прошедших без лечения, качество сна стало ухудшаться и мелатонинотерапия была возобновлена.

Эта история болезни говорит о том, что существует возможность кардинально облегчить состояние многих больных, качество жизни которых ухудшилось из-за привыкания к бензодиазепиновым снотворным. Кроме того, введение мелатонина извне может способствовать быстрому и бессимптомному отвыканию от бензодиазепинов у больных с уже развившейся невосприимчивостью.

Результаты содержания 6-сульфатоксимелатонина в моче у больных с зависимостью от бензодиазепинов перед и после лечения мелатонином (мкг/ч) приведены в таблице 8.

Пример 3

Этот пример иллюстрирует, каким образом действует долгосрочный прием мелатонина при лечении бессоницы у больных с зависимостью от бензодиазепинов.

Двое добровольцев, Й.Л., мужчина 80 лет, и Е.Л., женщина 73 лет, вызвались пройти лечение. Каждый из них страдал на протяжении многих лет от бессоницы и/или от частого пробуждения ночью, после которого трудно было уснуть. В результате проверки метаболита 6- сульатоксимелатонина в моче у обоих обнаружили низкое выделение мелатонина. Оба каждый вечер перед тем, как пойти спать, принимали перорально 1-2 г флунитразепама.

После того как постепенно уменьшили дозу принимаемого ими вышеназванного лекарства и одновременно назначили им для перорального приема мелатонин (2 мг мелатонина каждодневно в форме препарата с котролируемым выделением), двух месяцев оказалось достаточно, чтобы обоих больных отучить от флунитразепама. По окончании этого периода каждый из больных продолжал принимать мелатонин таким же образом и в той же дозе еще около двух лет.

По словам обоих больных, они стали быстро засыпать, и качество сна значительно улучшилось. В частности, больная Е.Л. отметила улучшение качества сна в начале периода отвыкания от снотворного, а Й.Л. отметил подобный эффект по прошествии двух недель с момента начала отхода. Каждый из больных сообщил, что через несколько дней после начала периода отвыкания уменьшилась слабость, которую они обычно испытывали днем и, кроме того, каждый из них отметил, что мелатонин не вызывал ни чувства отстаточной утренней усталости, ни какого-либо другого нежелательного ощущения. Другие больные также ничего не сообщили о каких-либо побочных эффектах.

Пример 4

Этот пример, задуманный как рандомизированное, "перевернутое", имеющее двойной слепой контроль исследование, иллюстрирует способность заместительной терапии мелатонином улучшать сон у пожилых больных, длительное время принимавших лекарства группы бензодиазепинов.

Группа - средний возраст 78 (SD=9,7) - состояла из восьми мужчин и пяти женщин, все они жаловались на давнюю бессоницу и все пользовались для лучшего засыпания различными бензодиазепинами. Приблизительно каждые 4 часа на протяжении 15 часов собиралась моча и проводилась двойная проверка ночных выделений 6-сульфатоксимелатонина, основного мочевого метаболита мелатонина при помощи радиоиммуноанализа. Анализ мочи этих больных показал низкое замедленное выделение 6-сульфатоксимелатонина (меньше 14 мкг за ночь, тогда как у молодых людей это число составляет 25 мкг за минуту). Протокол лабораторных исследований состоял из 2 периодов лечения, каждый из которых составлял три недели, и недельного интервала между ними. В течение лечебных периодов за два часа до сна больные принимали перорально 2 мг таблетки мелатонина с контролируемым выделением и плацебо. Пять больных продолжили лечение мелатонином на протяжении 2 месяцев после начала экспериментального периода.

Состояние сна больных проверяли по окончании каждого периода три ночи подряд при помощи регистратора активности. Записи движений были изучены посредством алгоритма Неурима для определения латентности сна, эффективности сна, общего времени сна, пробуждения после первого засыпания и количества пробуждений за ночь в виде средних значений на протяжении трех ночей. Для шести пар с аналогичными данными был проведен анализ по Wilcoxon, и были обнаружены статистически значимые различия между лечением мелатонином и плацебо, которые выражались в разных характеристиках сна. Результаты сведены в таблицу 9.

На основании полученных результатов был сделан вывод, что заместительная мелатонинотерапия может ускорить засыпание и улучшить сон у принимающих бензодиазепиновые лекарства пожилых людей, которые имеют низкий уровень выделения эндогенного мелатонина. С течением времени эффективность лечения мелатонином возрастает, что указывает на реорганизацию циркадной системы.