способ профилактики асептического воспаления при операциях на магистральных сосудах

Формула изобретения

Способ профилактики асептического воспаления при операциях на магистральных сосудах путем использования ацелизина, отличающийся тем, что поверхность тканей кровеносных сосудов или аутовенозных трансплантатов предварительно обрабатывают 1%-ным водным раствором красителя метиленового синего в течение 8-10 мин, после чего наносят раствор ацелизина, содержащий 0,1 г ацетилсалициловой кислоты в 1 мл водного раствора, и выдерживают 8-10 мин.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в сосудистой хирургии.

Реконструктивные операции на кровеносных сосудах всегда связаны с выделением сосудов из окружающих тканей, вскрытием просвета сосуда, удалением патологически измененной внутренней оболочки, имплантацией инородных тел. Это, несомненно, сопровождается разрушением естественных путей питания и иннервации сосудистой стенки, нарушением процессов регенерации артериальной стенки и возникновением асептического воспаления в зоне реконструкции. [Riles Th. S. , Lamparello P. J., Giangola С. et. al. Rupture of the vein patch: a vein complication of carotid endarterectomy. // Surgery.-1990.-V. 107. -N1. -P.10-12., Seebaner L, Holzmann Т., Geibdorfer K. et. al. Longterm results following implantation of a new small diameter bovine vessel xenograft. // International Congress of Angiology,-1985.-P.60-66]. Есть все основания полагать, что индуцированные хирургическим вмешательством дегенеративные и воспалительные процессы в сосудистой стенке играют немаловажную роль в генезе рестенозов и реокклюзий кровеносных сосудов. Особенно это является актуальным для артерий среднего и мелкого калибра [Марцинкявичюс А., Трипонис В. , Пикелите Р., Трипонене Д. Влияние прогрессирования атеросклероза на отдаленные результаты реконструкции аорты и периферических артерий. // Кардиология.-1988.-Т.28.- 6.-С.12-16., Taylor L.M., Loboa L., Porter J. M. The clinical course of carotid bifurcation stenosis as determined by duplex scanning. // J. Vasc. Surg.-1988.-V.8-N 3.-P.255-261].

Локальные воспалительные процессы в сосудистой стенке изучены недостаточно в развитии рестенозов и реокклюзий, поэтому традиционные методы их профилактики сводятся к устранению всех возможных послеоперационных осложнений. Работу проводят по нескольким основным направлениям:

1. контроль за свертывающей системой крови и своевременная ее коррекция;

2. интраоперационное создание атромбогенной поверхности в зоне реконструктивной операции;

3. влияние на циркуляторные факторы гемостаза;

4. профилактика прогрессирования окклюзирующего заболевания;

5. лечение сопутствующего заболевания.

С целью решения этих задач в послеоперационном периоде используют методы многолетнего введения антикоагулянтов кумаринового ряда, тромболитических препаратов, лекарственных смесей внутриартериально для снятия периферического ангиоспазма. Проводят также дезагрегантную терапию с применением ацетисалициловой кислоты (АСК) или ее водорастворимой формы ацелизина (соль АСК с лизином и глицином).

Как отмечают некоторые исследователи, на фоне системного лечения ацелизином клинически наблюдается благоприятное течение раневого процесса: менее выражены боль и отек мягких тканей после операции на голове и шее, отсутствуют клинические и рентгенологические признаки анастомозитов после операций на желудке и кишечнике. Но системное применение лекарственных препаратов, особенно длительное, очень часто сопровождается побочными явлениями. Например, использование ацелизина может вызывать аллергические реакции, усиливать действие антикоагулянтов, ульцерогенное действие других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и кортикостероидов. Кроме того, препараты АСК противопоказаны при бронхиальной астме, язвенной болезни, кровотечении, гипокоагуляции. Также наблюдаются неоднозначные сдвиги показателей гемокоагуляции в зависимости от дозы ацелизина [Ленковски Ф., Нейринк Н. Г., Глезер С.В. Применение ацетилсалициловой кислоты при ИБС. // Терапевтич. Архив.-1996.- 8.-С.79-83].

В качестве местного противовоспалительного средства для профилактики асептических воспалений применение АСК (ацелизина) неизвестно.

Авторами предлагается способ профилактики асептического воспаления сосудов посредством местного применения ацелизина. Так как ацелизин является хорошо растворимой в воде лекарственной формой АСК и не способен длительно удерживаться на поверхности тканей сосуда, для фиксации лекарства непосредственно в сосудистой стенке (медии или адвентиции) или на поверхности аутовенозного трансплантата используют краситель метиленовый синий (МС), [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1997. -Т. 2. - 590 С. ]. Иммобилизация АСК в составе комплекса с красителем на поверхности тканей сосуда происходит благодаря следующим свойствам красителя:

во-первых, прочно связываться с элементами соединительной ткани коллагеном и гликозаминогликанами;

во-вторых, способности молекул МС ассоциировать между собой с образованием ди-, три-..., мультимеров (явление метахромазии) [Ghosh А.К., Mukeree P. Multiple association equilibria in the self association of methylene blue and other dyes. // JACS. - 1970. - V. 92. - N 22. - Р. 6408-6412];

в-третьих, взаимодействовать с веществами анионного характера с образованием комплексов менее растворимых в воде, чем исходные реагенты.

Агрегированные молекулы красителя, частично уже связанные с поверхностью биоматериала, имеют возможность присоединять дополнительное количество других молекул с отрицательным зарядом, например АСК.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примером.

Пример. При проведении операции эндартерэктомии после вскрытия кровеносного сосуда и удаления пораженной внутренней оболочки (интимы) поверхность медии и адвентиции обрабатывают 1%-ным водным раствором МС в течение 8-10 мин, после чего избыток красителя убирают салфеткой, затем на окрашенную поверхность наносят раствор ацелизина (0,1 г АСК в мл раствора). Время экспозиции составляет 8-10 мин. Таким же образом обрабатывают и аутовенозные трансплантаты.

Количество иммобилизованной АСК на поверхности биоматериалов определяют следующим образом. Фрагменты кадаверных тканей человека крупных кровеносных сосудов и аутовенозных трансплантатов с измеренной площадью сначала окрашивают 1%-ным раствором МС в течение 8-10 мин, избыток красителя убирают, затем наносят раствор ацелизина (0,5 г в 5 мл) и выдерживают 8-10 мин, избыток лекарства убирают салфеткой. Если нанесение лекарств производят на поверхности медии, промывку тканей осуществляют проточной водой, если ткани обрабатывают со стороны адвентиции, то их погружают в физраствор на определенное время, таким образом приблизительно имитируя те условия, в которых находятся кровеносные сосуды. Для извлечения АСК из состава комплекса с МС фрагменты сосудов помещают в 10%-ный раствор HCl и производят экстракцию АСК в виде свободной кислоты диэтиловым эфиром. После нескольких экстракций эфирные вытяжки объединяют, эфир испаряют, АСК растворяют в этиловом спирте и титруют водной щелочью в присутствии фенолфталеина. Контрольное титрование проводят аналогично, используя эфирный экстракт не обработанного лекарствами фрагмента ткани. Результат контрольного опыта вычитают из результатов экспериментов. Концентрацию АСК на 1 см² поверхности рассчитывают по уравнению



где Т_NaOH - титр щелочи, мг/мл, V_NaOH - объем щелочи, затраченный на титрование АСК; 180,16 и 40 - молекулярные массы АСК и NaOH соответственно; S - площадь фрагмента ткани.

Как следует из результатов, приведенных в таблице, прочность связывания АСК и, следовательно, ее концентрация зависят от характера поверхности биоматериала.

Морфологическая картина результатов интраоперационного применения комплекса МС-АСК для профилактики асептического воспаления при операциях на магистральных сосудах.

Данный способ изучали в эксперименте на беспородных собаках обоего пола. Были сформированы 4 группы по 10 животных в каждой группе. Животным 1 группы в позицию сонной артерии были вшиты аутовенозные шунты с обработкой МС-ацелизин. Во 2-ю группу входили животные с подобной операцией без обработки. Животным 3-й группы в артериотомную рану была вшита аутовенозная заплата с обработкой МС-ацелизин. В 4-ю группу входили животные с подобной операцией без обработки. В каждой группе животных забор материала для гистологических исследований производили на 40-е и 90-е сутки после операции. Материал фиксировали в 10% забуференном формалине по Лилли. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, толуидиновым синим по Ван-Гизону, проводилась импрегнация серебром по Жухину.

В группах животных, где операции проводили без обработки аутотрансплантата и паравазальной клетчатки, значительно чаще встречались пристеночные тромбы в области анастомозов по сравнению с группами, где выполняли обработку МС-ацелизин. При этом на 40-е сутки наблюдалось активное тромбообразование с агрегацией эритроцитов на свежих фибриновых массах, под которыми располагался слой деградированного фибрина с мононуклеарными клетками (макрофаги, моноциты, лимфоциты). Далее была расположена незрелая грануляционная ткань, врастающая в медию. На 90-е сутки отмечались организованные тромбы, содержащие зрелые сосуды, и с поверхности сосудистого просвета покрытые интимой артерии. Интима артерии в области анатомоза в группах животных без обработки на 40-е сутки характеризовалась выраженным разволокнением и мультипликацией ретикулярных волокон (импрегнация по Жухину), очаговой пролиферацией эндотелиоцитов со сниженным содержанием кислых гликозаминогликанов по сравнению с таковыми после обработки МС-ацелизин. На 90-е сутки данные различия нивелировались. Интима в этот период имела сформированную сеть ретикулярных волокон, имеющих преимущественно продольную ориентацию. Кислые гликозаминогликаны отмечались преимущественно по поверхности. Медиальная оболочка артерий в группах животных без обработки на 40-е сутки характеризовалась выраженной пролиферацией гладкомышечных клеток, которая к 90-м суткам останавливалась на фоне склеротических изменений в медии. После обработки МС-ацелизин склероз медии на 90-е сутки не отмечался. В области шовного материала на 40-е сутки еще встречались очаги фибриноидного некроза, причем чаще они наблюдались в анастомозах без обработки. В паравазальной клетчатке интенсивность лимфогистиоцитарной инфильтрации была значительно ниже после обработки МС-ацелизин на 40-е сутки. Состояние аутотрансплантатов в исследуемых группах специфических особенностей не имело. На 40-е и 90-е сутки они имели тонкую интиму с подлежащими оформленными соединительнотканными элементами.

Как следует из гистологических исследований, обработка аутотрансплантатов и паравазальной клетчатки МС-ацелизин стабилизирует тканевый гомеостаз в области анастомоза, что в последующем может значительно снизить количество рестенозов и реокклюзий в послеоперационном периоде.

ЛИТЕРАТУРА

1. Riles Th.S., Lamparello P.J., Giangola C. et al. Rupture of the vein patch: a vein complication of carotid endarterectomy. // Surgery.-1990.-V. 107.-N1.-P.10-12.

2. Seebaner L. , Holzmann Т. , Geibdorfer K. et al. Longterm results following implantation of a new small diameter bovine vessel xenograft. // International Congress of Angiology. -1985. - P.60-66.

3. Марцинкявичюс А. , Трипонис В., Пикелите Р., Трипонене Д. Влияние прогрессирования атеросклероза на отдаленные результаты реконструкции аорты и периферических артерий. // Кардиология. -1988. -Т.28. - 6. -С.12-16.

4. Taylor L.M., Loboa L., Porter J.M. The clinical course of carotid bifurcation stenosis as determined by duplex scanning. // J. Vase. Surg. -1988. -V.8. -N3. -P.255-261.

5. Ленковски Ф., Нейринк Н.Г., Глезер С.В. Применение ацетилсалициловой кислоты при ИБС. // Терапевтич. Архив. -1996. - 8. -С.79-83.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1997. -Т. 2. -590С.

7. Ghosh A. K., Mukeree P. Multiple association equilibria in the self association of methylene blue and other dyes. // JACS. - 1970. - V. 92. - N 22. -Р. 6408-6412.