стабильный водный раствор противовоспалительного действия, содержащий будесонид

Формула изобретения

1. Стабильный водный раствор противовоспалительного действия, содержащий будесонид, отличающийся тем, что дополнительно содержит пропиленгликоль, полиэтиленоксид, бензойную и янтарную кислоты, трилон Б и тиомочевину при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Будесонид - 0,01-0,1

Пропиленгликоль - 1,0-20,0

Полиэтиленоксид - 5,0-35,0

Бензойная кислота - 0,1-1,0

Янтарная кислота - 0,05-0,5

Трилон Б - 0,01-0,1

Тиомочевина - 0,05-0,5

Вода - До 100,0

2. Стабильный раствор по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит нипазол не более 0,1 мас. %.

3. Стабильный раствор по п. 1, отличающийся тем, что предназначен для интраназального применения.

4. Стабильный раствор по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что дополнительно содержит не более 10 мас. % 2-гидроксипропил--циклодекстрина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения аллергических, полинозных и круглогодичных ринитов.

Наиболее эффективными препаратами, применяемыми в настоящее время для лечения круглогодичных аллергических и полинозных ринитов, являются различные глюкокортикостероиды: гидрокортизон, дексаметазон, флютиказон, флюнизолид, триамцинонолона ацетонид, будесонид и др. Как правило, эти препараты применяются в виде назальных спреев (суспензий) и сухих порошков.

Лекарственные формы глюкокортикостероидов в виде назальных спреев и сухих порошков описаны в ряде патентов.

В патенте США 4983595 (1991 г.) описаны спреи, содержащие противовоспалительные стероиды флюнизолид или бекламетазон, %:

Флюнизолида гемигидрат - 0,0255

Пропиленгликоль - 5,0

Полиэтиленгликоль 400 - 20,0

Полисорбат 20 - 2,5

Бензалконий хлорид - 0,07

Трилон Б - 0,01

Лимонная кислота - 0,005

Цитрат натрия дигидрат - 0,00765

Сорбит - 2,86

Вода - До 100

Аналогичный состав для назального спрея описан в патенте Виликобритании 1525181 (1975 г. ), а также в патенте Франции 2687573 (1994 г.) на примере дексаметазона.

В патенте США 4835142 (1990 г.) и в заявке Японии 2-51528 (1991 г.) описаны сухие порошки для назального применения, содержащие в качестве противовоспалительного стероида бекламетазона дипропионат.

Лекарственные формы для назального применения в виде спреев и сухих порошков имеют определенные недостатки:

- Интраназальное впрыскивание (под давлением) раствора, суспензии или сухого порошка может приводить к неконтролируемой передозировке высокоактивного лекарства, что вызывает различные побочные эффекты.

- Описанные в вышеперечисленных патентах лекарственные фармацевтические составы содержат такие глюкокортикостероиды, как флюнизолид, дексаметазон, беклометазона дипропионат, которые наряду с высоким местным действием обладают также определенными побочными эффектами, проявляя системное действие особенно при передозировках.

Одним из наиболее безопасных препаратов в отношении системного действия является глюкокортикостероид будесонид, высокоэффективное противовоспалительное средство исключительно местного действия, поскольку быстро метаболизируются в печени, не оказывая практически системного действия. Эти свойства будесонида обусловили его широкое применение в качестве лекарственного средства для местного применения. Наиболее эффективно действие будесонида в растворенном виде. Поскольку будесонид в силу своей липофильности практически не растворим в воде, для его растворения применяют различные спирты и гликоли.

В международной заявке 96/19969 (1994 г.) описаны стабильные растворы будесонида для приготовления ректальных лекарственных форм и фармацевтических пен с целью использования их распылением под давлением, мг:

Будесонид - 2

-циклодекстрин или -циклодекстрин - 60

Бензоат натрия - 300

Желтая камедь - 360

Этиловый спирт - 400

Вода - 60

Хлористоводородная кислота - - До рН 4,0

Указанный состав будесонида имеет определенные недостатки:

- Стабильность указанного состава при 40^oС составляет всего лишь 6 недель, что соответствует 1 году хранения в естественных условиях; это недостаточно, поскольку для лекарственных препаратов требуется стабильность в течение 2 лет хранения в естественных условиях или 12 недель при 40^oС.

- Приведенный состав по своим биологическим и физико-химическим характеристикам не соответствует требованиям на препарат для интраназального применения, а именно: высокое содержание спиртов в растворе (предпочтительно от 93 до 98%) недопустимо для интраназального применения лекарства; спирты раздражают и обезвоживают слизистую оболочку носа (соотношение спирт : вода составляет от 100:0 до 80:20).

Целью предлагаемого изобретения является создание нового фармацевтического состава, содержащего противовоспалительное средство будесонид в растворе, пригодном для интраназального применения в виде капель.

Указанная цель достигается получением стабильного водного раствора будесонида, содержащего в смеси пропиленгликоль, полиэтиленоксид, 2-гидроксипропил--циклодекстрин, обладающий комплексообразующими свойствами.

Ранее такие составы для растворения будесонида не применялись. В фармацевтический состав введены янтарная и бензойная кислоты, которые в составах с будесонидом также не использовались. Указанные кислоты не только способствуют созданию оптимального значения рН состава, предотвращая гидролитическую деструкцию будесонида, но и выполняют определенную биологическую роль. Янтарная кислота способствует заживлению ран и трещин, нормализуя слизистую оболочку носа; бензойная кислота, обладая фунгицидными свойствами, угнетает развитие дрожжевых грибов и других микроорганизмов, предотвращает появление кандидозов, часто возникающих при длительном применении кортикостероидов.

В качестве стабилизаторов применены трилон Б и тиомочевина, которые одновременно не использовались, в качестве консерванта - нипазол.

Предлагаемый фармацевтический состав содержит следующее соотношение ингредиентов, мас.%:

Будесонид - 0,01 - 0,1

Пропиленгликоль - 1,0 - 20

Полиэтиленоксид - 5,0 - 35

Бензойная кислота - 0,1 - 1,0

Янтарная кислота - 0,05 - 0,5

Трилон Б - 0,01 - 0,1

Нипазол - 0,0 - 0,1

Тиомочевина - 0,05 - 0,5

Вода - До 100

Раствор дополнительно может содержать не более 10 мас.% 2-гидроксипропил--циклодекстрина.

Предлагаемое соотношение действующего и вспомогательных веществ является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество препарата, его стабильность в течение 2 лет и терапевтическое действие.

Новый фармацевтический состав получают путем постепенного смешения твердых компонентов с жидкими при температуре 20-50^oС.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, загружают 35 г полиэтиленоксида, 15 г пропиленгликоля, массу перемешивают, затем загружают 0,4 г бензойной кислоты, 0,05 г нипазола, 0.05 г будесонида, тщательно перемешивают, после растворения добавляют 0,1 г янтарной кислоты, 0,05 г трилона Б, 0,1 г тиомочевины и 49,25 мл воды. Нагревают до 45^oС и до растворения, постепенно охлаждают до 20^o. Получают 100 г раствора будесонида, содержащего 0,05% будесонида, соответствующего требованиям на фармацевтическое средство, пригодное для интраназального применения.

Пример 2. Аналогично примеру 1 загружают 40 г полиэтиленоксида, 20 г пропиленгликоля, 0,1 г будесонида, 0,5 г бензойной кислоты, 0,5 г янтарной кислоты, 0,5 г тиомочевины и 38,4 г воды. Получают 100 г раствора будесонида, содержащего 0,1% будесонида, соответствующего требованиям на фармацевтическое средство, пригодное для интраназального применения.

Пример 3. Аналогично примеру 1 загружают 25 г полиэтиленоксида, 50 г пропиленгликоля, 0,05 г будесонида, 0,05 г бензойной кислоты, 0,01 г янтарной кислоты, 0,03 г тиомочевины и 24,86 г воды, получают 100 г раствора будесонида с ухудшенными фармацевтическими свойствами.

Пример 4. Аналогично примеру 1, загружают 45 г полиэтиленоксида, 25,0 г пропиленгликоля, 0,05 г будесонида, 1,5 г бензойной кислоты, 0,7 г янтарной кислоты, 0,6 г тиомочевины, 1,5 г воды, получают раствор с ухудшенными фармацевтическими свойствами.

Пример 5. Аналогично примеру 1 загружают 30 г полиэтиленоксида, 10 г пропиленгликоля, 0,05 г будесонида, 1,0 г бензойной кислоты, 0,05 г янтарной кислоты, 0,05 г тиомочевины, 0,1 г трилона Б, 0,01 г нипазола и 58,74 г воды, получают 100 г раствора будесонида, содержащего 0,05% будесонида, соответствующего требованиям на фармацевтическое средство, пригодное для интраназального применения.

Пример 6. Аналогично примеру 1 загружают 5,0 г 2-гидроксипропил--циклодекстрина, 10,0 г пропиленгликоля, 10,0 г полиэтиленоксида, перемешивают, затем постепенно добавляют 0,4 г бензойной кислоты, 0,05 г будесонида, 0,05 г нипазола, 0,1 г янтарной кислоты, 0,05 г трилона Б, 0,05 г тиомочевины и 74,3 г воды. Массу нагревают до 45^oС до растворения компонентов. Получают 100,0 г раствора будесонида, содержащего 0,05% будесонида, соответствующего требованиям на фармацевтическое средство, пригодное для интраназального применения.

Биологические испытания проведены на общепринятых стандартных моделях острого воспалительного процесса, вызванного введением растворов каррагенина и зимозана у мышей и крыс с учетом особенностей тестирования стероидных противовоспалительных препаратов. Использована также модель антигениндуцируемого перитонита у активно иммунизированных крыс [1-3]. Применяемые модели адекватны эффекту при интраназальном введении капель.

1. У мышей линии BALB/c, самцов 12-недельного возраста, индуцировали острую воспалительную реакцию введением 300 мкг каррагенина в 50 мкл физраствора в подушечку задней правой лапы. Мышам 1-ой группы в/бр вводили предлагаемый состав за 2 часа, одновременно, а также через 12, 24 и 36 часов после инъекции каррагенина. Мышам 2-ой группы в/бр вводили известный состав по той же схеме. Известный состав и предлагаемый вводили в объемах по 50 мкл на каждую временную точку. В качестве известного состава использовали интраназальный препарат флексоназе (фирма "Глаксо"). Тестируемые составы вводили подкожно в мышцу бедра правой задней лапы. Животные контрольной группы получали только каррагенин. Введение каррагенина сопровождалось развитием локальной острой воспалительной реакции, регистрируемой по существенному возрастанию толщины подушечки лапы через 24 часа по отношению к контрлетальной конечности. Развитие максимального отека наблюдали через 48 часов. Выраженная отечность сохранялась до 96 часов. Введение предлагаемого состава приводило к снижению отека, достоверно выраженному через 48-96 часов (см. чертеж).

2. Влияние предлагаемого и известного состава на развитие отека, индуцируемого зимозаном, у мышей BALB/c.

Мышам BALB/c вводили по 20 мкл 1% суспензии зимозана п/к в ушную раковину (правое ухо). Животные 1-ой группы получали в/бр предлагаемый состав в разовой дозе 50 мкл за 2 часа, одновременно и через 12, 24 и 36 часов после инъекции зимозана. Мышам 2-ой группы вводили в/бр известный состав по той же схеме. Мыши контрольной группы получали только зимозан. Зимозан индуцировал острое локальное воспаление с пиком отека на 5 день. Наблюдалось накопление полиморфоядерных лейкоцитов в очаге воспаления, определяемое в тканевом гомогенате по активности миелопероксидазы, и, следовательно, уровень инфильтрации воспаленных тканей нейтрофилами.

3. Влияние предлагаемого состава на развитие индуцированной каррагенином гранулемы у беспородных крыс.

Беспородным крысам-самцам (100-120 г) вводили п/к по 6 мл воздуха под кожу спины за 24 часа до инъекции 4 мл 2% стерильного раствора каррагенина. Тестируемые известный и предлагаемый составы инъецировали в воздушный карман одновременно с каррагенином, а затем ежедневно в течение первых 5 дней. После забоя животных отбирали жидкость из грануляционного кармана и осторожно выделяли грануляционную капсулу. Оценивали объем жидкости в полости гранулемы и влажный вес капсулы. При ежедневном введении 200 мкл предлагаемого состава в полость капсулы в течение 5 дней объем эксудата в гранулеме снижался на 96,3%, а вес капсулы - на 63,8. Повышение дозы предлагаемого состава до 500 мкл приводило к полной отмене формирования гранулемы (табл. 1).

4. Влияние предлагаемого состава на развитие острого воспаления после внутрибрюшинного введения антигена активно сенсибилизированным крысам.

Беспородных крыс сенсибилизировали овальбумином (ОА). Перед введением разрешающей дозы антигена титры агглютиминов у сенсибилизированных животных составляли от 2¹⁰ до 2¹⁴ (агглютинация ORh⁺ эритроцитов человека, покрытых ОА тоннированием по Бойдену).

Предлагаемый и известный составы инъецировали животным одновременно с разрешающей дозой антигена. ОА и тестируемые препараты водили внутрибрюшинно. Через 6 часов после введения ОА суммарное содержание лейкоцитов в перитонеальном смыве достигало максимальных величин. Предлагаемый и известный составы в дозах 0,2 и 0,5 мл вызывали резкое снижение клеточности перитонеального смыва (табл. 2).

Источники информации

1. Кудрина Т.П. и соавт. Методические рекомендации по оценке иммунотоксических свойств фарм. веществ, 1991 г.

2. Тринус Ф.И. и соавт. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, М., 1986 г.

3. Erdo., Agents Actiоns. Biochem. Pharmacol., v. 39, p. 137, 1993 г.