гомогенная преформция, содержащая стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов, способ ее изготовления

Формула изобретения

1. Гомогенная преформция, содержащая стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов с содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса, получаемая посредством испарения диспергатора, содержащего стероидальное активное вещество, из суспензии с диспергированным фармацевтически обычным вспомогательным веществом, причем с помощью распыления производится туман, средний диаметр капель которого больше, чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная зернистость высушенных частиц стероидосодержащей преформции увеличивается менее чем на 30% по сравнению с зернистостью вспомогательного вещества.

2. Преформция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация стероидального активного вещества составляет от 0,001 до 50% веса.

3. Преформция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что обычное фармацевтическое вспомогательное вещество находится в микронизированной форме.

4. Преформция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что стероидальное активное вещество представляет собой, по крайней мере, одну составную часть из группы половых гормонов.

5. Способ изготовления гомогенной преформции, содержащей стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов с содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса, отличающийся тем, что из суспензии с диспергированным, обычным фармацевтическим вспомогательным веществом выпаривают диспергатор, содержащий стероидальное активное вещество, с помощью распыления тумана, средний диаметр капель которого больше, чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная зернистость высушенных частиц стероидосодержащих преформций увеличивается менее чем на 30% по сравнению с зернистостью вспомогательного вещества.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что обычное фармацевтическое вспомогательное вещество находится в микронизированной форме.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса.

Кроме этого изобретение касается технологического процесса по изготовлению гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для исключительно низко дозированных твердых фармацевтических препаратов.

Известно, что существенной предпосылкой надежного действия какого-либо лекарства является равномерное (гомогенное) распределение активного вещества. С проблемой гомогенного распределения активного вещества сталкиваются особенно часто в отдельно дозированных твердых и полутвердых лекарственных формах, в которых активное вещество не находится в растворенной форме, например в таблетках, драже, капсулах и суппозиториях (свечах).

Предпосылкой для гомогенного распределения активного вещества в лекарственных формах однократного дозирования является с одной стороны равномерное распределение активного вещества в основной смеси или же преформции, а с другой стороны сохранение такого распределения во время дальнейшей переработки. Неравномерности в смеси из активного вещества и вспомогательного вещества, а также неточности при дальнейшей переработке накладываются друг на друга и ведут к колебаниям дозировки в отдельно дозированных твердых и полутвердых лекарственных формах.

В высокодозированных препаратах, как правило, не встречаются существенные неравномерности в смесях.

В низкодозированных лекарственных формах первоочередная проблема состоит в приготовлении достаточно гомогенного и стабильного против расслоения смеси распределения массы активного вещества, количество которого ничтожно мало по отношению к массе вспомогательных фармацевтических веществ.

Из специальной и патентной литературы известны низкодозированные твердые и полутвердые стероидосодержащие фармацевтические препараты, причем изготовление преформций происходит посредством сухих и влажных грануляционных технологий или же сухих смесительных процессов.

М. ДИТТГЕН, Х. КАЛА и др. описывают, например, подобные грануляционные технологии в работе "К вопросу о фармацевтической технологии гранулирования" ("Фармакология", 35, вып. 4, стр. 237-249, 1980).

Проблематичной является при этом хорошая равномерность (content uniformity), достигаемая с помощью смесительного процесса при исключении эффектов расслоения смеси и классификации, например, путем отторжения и выдувания мелких частиц активного вещества из вихревого слоя.

Минусами препаратов, изготовленных с помощью таких технологий, являются:

- применение микронизированных активных веществ и связанная с этим необходимость дополнительного технологического этапа,

- исходя из этого возможность рекристаллизации и образования агломерата через активные поверхности частиц активного вещества и связанное с этим отрицательное влияние на гомогенность и на освобождающие свойства.

В специальном варианте распылительно-грануляционного процесса вихревого слоя избегается применение микронизированных активных веществ, потому что активное вещество в высокой степени растворяется в органическом растворителе, распыляется по поверхности крупнозернистого вспомогательного вещества, передвигаемого в вихревом слое, и конструкционно гранулируется.

Изготовленные по этим технологиям препараты имеют следующие отрицательные качества:

- Возникновение отклонений от желаемого содержания стероидов путем выдувания мелкого стероидального истирания из вихревого слоя,

- что в связи с длительностью изготовительного процесса при термически нестабильных активных веществах может привести к нежелательным процессам распада.

Отрицательней момент этой технологии, которой не следует недооценивать, заключается в том, что на финальных этапах галенового приготовления добавляются большие количества растворителей, что вызывает высокие затраты на соответствующее оборудование и технику безопасности (защита от взрыва, связанная с инертизацией азота).

В разделе ЕР 0503521 описано, как достигается непосредственно таблетируемое фармацевтическое приготовление путем сухого смешивания микронизированных стероидов с определенными эксципиентами (лактоза, высушенная распылением).

Выясняются следующие отрицательные моменты:

- только избранные эксципиенты обладают необходимыми адсорбционными свойствами,

- загрузочная способность поверхностей весьма ограничена,

- приходится также применять микронизированные активные вещества, имеющие недостаток рекристаллизации и образования агломерата через активные поверхности частиц активного вещества и влияющие тем самым отрицательным образом на гомогенность и освобождающие свойства.

М. ДЕККЕР описывает в работе "The spray drying of pharmaceuticals" ("Drug Development an Industrial Pharmacy", 18, /11& 12, / стр. 1159-1206, 1992), а

Е. НЮРНБЕРГ в работе "Изображение и свойства фармацевтически важных высушенных распылением продуктов" ("Acta Pharmaceutica Technologica", 28 (1), стр. 40-67, 1930) применение технологии сушки распылением для галенового формулирования фармацевтических активных веществ, в том числе и стероидов.

С помощью сушки распылением достигаются в первую очередь закладка активных веществ или микрокапсулование (например, в полимерные вспомогательные вещества), а также свойства, замедляющие комплексы включения (в циклодекстрины) или улучшающие растворимость и стабильность.

Как сообщают Д. КУПЕР и Д. Е. Рис ("Tableting research and technology" в публикации "J. Pharm. Sci", 61 /1972/, стр. 1551-1555) сушка распылением может использоваться для покрытия частиц лекарственных веществ защитной оболочкой и для модификации физических свойств активных веществ и вспомогательных веществ с целью облегчения их дальнейшей переработки (например, таблетки).

Как сообщает Х. КАЛА и др. ("The use of spraydrying in pharmacy" в публикации "Pharmazie", 34, вып. 12 /1979/, стр. 779-734) в принципе известно применение сушки с помощью распыления для получения определенных свойств активных и вспомогательных веществ, выходящих зa рамки простой сушки и одновременной микронизации.

Например, могут стандартизированно изготавливаться метастабильные модификации лекарств или же аморфные активные вещества для улучшения быстроты растворения или исключения факторов ненадежности, обусловленных наличием разнообразных кристаллических модификаций.

В этой связи называются в особенности закладка с помощью распыления в различные вспомогательные вещества и сушка распылением суспензий из растворов лекарств и нерастворимого вспомогательного вещества (целлюлоза).

Кроме этого Х. КАЛА и др. упоминают, что для непосредственного таблетирования уже применялись продукты распыления (вспомогательные вещества в качестве сухих связующих веществ, активные вещества и комбинации в виде шариков, свободно переливающихся частиц).

Также и М. ДЕККЕР упоминает в работе "The spray drying оf pharmaceuticals" ("Drug Development an Industrial Pharmacy", 18, /11& 12, / стр. 1169-1206, 1992), что свободно переливающиеся гранулированные продукты вспомогательных веществ (наполнители, связующие вещества, взрывчатые материалы и красители) могут быть изготовлены для непосредственного таблетирования посредством сушки распылением.

Целью этого процесса гранулирования посредством сушки распылением является достижение более благоприятных перерабатывающих свойств, связанных, однако, как правило с укрупнением зернистости.

Недостаток этой технологии относительно непосредственного изготовления низкодозированных фармацевтических препаратов состоит в следующем:

- в связи с грубой зернистостью этих гранулятов не всегда удается достичь необходимого однообразия содержания путем последующего смешивания,

- грануляция посредством распыления по необходимости сильно разбавленных стероидных растворов или же суспензий является очень дорогостоящей в связи с большими объемами.

В специальной и патентной литературе нет описания ни гомогенных преформций, содержащих стероиды высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса ни изготовления гомогенной преформции, содержащей стероиды в высокой концентрации, для производства низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса посредством сушки распылением, при котором в ходе обычного сухого смесительного процесса преформция может быть переработана в непосредственно таблетируемый фармацевтический препарат при исключении вышеупомянутых недостатков.

Основой изобретения является задача изготовления стероидосодержащих преформций, обеспечивающих производство низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 % стероидного веса при хорошей гомогенности смеси из стероидов и вспомогательных веществ и при хорошей стабильности распределения активного вещества в фармацевтическом препарате.

Эта задача решается, как показывает изобретение, наличием гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 % стероидного веса, получаемых путем испарения диспергатора, содержащего стероидальное активное вещество, из суспензии, разбавленной обычными фармацевтическими вспомогательными веществами; при этом распыление производит туман, диаметр капель которого больше чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная величина высушенных частиц стероидосодержащей преформции увеличивается на менее чем на 30% по сравнению с величиной зерна вспомогательного вещества.

Описание положительных моментов изобретения показано в патентных притязаниях 2 и 3.

Выяснилось, что особенно положительный результат достигается тогда, когда увеличивают максимальную величину зернистости высушенных частиц стероидосодержащей преформции на менее чем на 10% по сравнению с величиной зернистости вспомогательного вещества.

Также особенно положительный результат достигается тогда, когда концентрация стероидального активного вещества в стероидосодержащей преформции составляет от 5 до 30 процентов по весу.

Дальнейшие положительные моменты изобретения показаны в патентном притязании 4.

Патентное притязание 5 описывает соответствующий изобретению процесс производства гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса.

Положительные моменты соответствующего изобретению производственного процесса показаны в патентном притязании 6.

В качестве полового гормона в основном используется одна из составных частей группы эстрогенов, гестагенов и антигестагенов или одна из составных частей, которая быстро отделяет вышеуказанные активные вещества после приема лекарства.

В дальнейшем будет более подробно описан соответствующий изобретению процесс производства гомогенных преформций, содержащих стероиды высокой концентрации.

Стероидальное активное вещество или стероидальные активные вещества растворяются в соответствующем растворителе, например в этаноле.

Возможно, необходима добавка вспомогательных веществ, улучшающих стабильность, ускоряющих резорбцию или модифицирующих освобождающую кинетику. После этого вспомогательное вещество превращается в суспензию с отношением массы к растворенному стероиду от 1: 1 до 100000: 1. При этом выясняется, что для этого процесса особенно подходит область от 2: 1 до 20: 1. В качестве вспомогательных веществ могут применяться, например, -лактосемоногидрат, микрокристаллическая целлюлоза или неорганические соли кальция, предпочтительно в микронизированной форме.

Вслед за этим производится сушка суспензии распылением для щадящего и быстрого удаления растворителя и для стабильного и мелкодисперсного распределения активного вещества по поверхности вспомогательных веществ.

Особенно примечательно, что из распыленной суспензии частицы активного вещества и вспомогательных веществ не сушатся рядом друг с другом. Путем выбора технологических условий в процессе распыления активное вещество может быть почти полностью и последовательно связанным на поверхности вспомогательного вещества.

Существенную роль играют при этом распределение величины зернистости вспомогательного вещества, концентрация твердых веществ суспензии, концентрация раствора и активного вещества и распределение капельной величины в распыленном тумане, на которое - в свою очередь - оказывает существенное влияние действие распыляющего агрегата (форсунка, распыляющий диск) и вязкость раствора.

Распылительный процесс следует осуществлять так, чтобы средний капельный диаметр в распыленном тумане был бы больше чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, но не настолько большим, чтобы благодаря грануляции наступило бы существенное увеличение зернистости.

Технологические условия следует специфически установить в зависимости от применяемого распыляющего агрегата и от системы веществ.

Изготовленные таким образом стероидальные преформции смешиваются сухим методом с другими непосредственно таблетируемыми вспомогательными веществами (как, например, таблеттоза, лудипресс, эмкопресс или авицел) в подходящем для этого смесителе, а затем расфасовываются в виде твердого желатина или в виде суспензии маслянистой формы в капсулы из мягкого желатина или таблетируются в обычной форме. Таблетки дражируются с обычными и известными вспомогательными веществами или покрываются водянистым или органическим слоем.

Изобретение обеспечивает получение гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса, отличающихся своей гомогенностью и стабильностью против распада; при этом стероидальное активное вещество остается мелкодисперсным и связанным с вспомогательным веществом.

Совершенно неожиданно было обнаружено, что подобные стероидальные преформции в подходящем для этого смесителе могут перерабатываться в сухом виде с обычными таблетирующими вспомогательными веществами в низкодозированные фармацевтические препараты с очень хорошей и стабильной гомогенностью активного вещества.

Проверка единообразия содержания отдельно дозированных лекарственных форм производится по инструкциям PhЕur и DAB 9. Она основывается на определении содержания лекарственного вещества данного количества отдельно дозированных единиц, чтобы выяснить - находится ли одно отдельное содержание лекарственного вещества в предписанных рамках по сравнению со средним содержанием образца.

Исполнение:

В 10 произвольно взятых в процессе выборочной проверки единиц по отдельности определяется содержание лекарственного вещества с помощью соответствующего аналитического процесса.

Таблица 1 показывает свойства таблеток, преформции которых изготавливаются в соответствии с примером исполнения 2.

Таблица 1

Таблетки с 30 мкг этинилэстрадиол

Равномерность содержания по Ph. Eur. /DAB - 29 мкг

Относительное отклонение от стандарта - S rel - 2.26%

В соответствии с испытанием типа "Content Uniformity Test" (применяется при содержании активного вещества 50 мкг и меньше на отдельную дозу) доказывается гомогенность.

Кроме того доказывается:

Освобождение активного вещества (n= 6) - 82% после 45 мин.

Требование: >= 75% после 45 мин.

S rel (относительное отклонение от стандарта): 1,53%

Жесткость (n= 10) - 35,6 N

Равномерность таблеточной массы по Ph. Eur. /DAB: выполнено

средняя таблеточная маcca (n= 100): 50,7 мг

S rel: 2.10%

макс. : 54,0 мг

мин: 49,0 мг

Таблица 2 показывает свойства таблеток, преформции которых изготавливаются в соответствии с примером исполнения 3.

Таблица 2

Таблетки с 250 мкг сульфаматстероида

Равномерность содержания по Ph. Eur. /DAB: 253 мкг

Относительное отклонении от стандарта - S rel: 1.28%

В соответствии с испытанием типа "Content Uniformity Test" (применяется при содержании активного вещества 50 мкг и меньше на отдельную дозу) доказывается гомогенность.

Кроме того доказывается:

Освобождение активного вещества (n= 6) 101% после 45 мин.

Требование: >= 75% после 45 мин.

S rel (относительное отклонении от стандарта): 3,4%

Время распада: - 1: 19 мин

Жесткость (n= 10): - 36,7 N

Равномерность таблеточной массы по Ph. Eur. /DAB: выполнено средняя таблеточная масса (n= 100): 51,9 мг

S rel: - 0.86%

макс. : - 53,0 мг

мин: - 51,0 мг

Таблица 1 и 2 показывают, что в соответствии с изобретением стероидальные преформции могут перерабатываться в низкодозированные фармацевтические препараты с очень хорошей и стабильной гомогенностью активного вещества.

Выгодами применяемого в соответствии с изобретением технологического процесса по изготовлению гомогенных преформции, содержащих стероиды в высокой концентрации, являются:

- Очень хорошая и стабильная гомогенность активного вещества в фармацевтическом приготовлении для таблетирования.

- Путем выбора зернистости вспомогательного вещества производится важный для последующих смесительных процессов выбор величины зернистости преформций, так как посредством напыления активного вещества эта зернистость огрубляется лишь очень незначительно (см. пример 1-3).

- Тем самым можно при последующем процессе смешивания избежать негомогенностей, а также расслоения смеси и эффектов сортировки.

- Положительные галеновые свойства вспомогательного вещества переносятся на преформции, а фиксирующие свойства активного вещества стабилизируются.

- Не возникает никаких агломеризаций и связанных с ними изменений активности, как это часто наблюдается при микронизированных стероидах.

- Можно отказаться от применения микронизированных стероидов. А это означает, что можно избавиться от дорогостоящего этапа технологического процесса.

Микронизированные стероиды как, например, дезогестрель, нередко предрасположены к последующим рекристаллизационным и агломерационным эффектам, благодаря которым производится отрицательное влияние на гомогенность и освобождение активного вещества.

- В то же время выравнивается влияние кристаллизации при изготовлении активного вещества, т. е. нередко сложная дифинация и подтверждение кристаллической структуры и кристалличности.

- Преформации стабильны против расслоения смеси и долго сохраняются.

- Путем сушки распылением капель суспензии (частицы вспомогательного вещества, покрытые раствором активного вещества), тонко разделенных посредством форсунки или же распылительного диска в сушильном газе, получается с помощью быстрого испарения растворителя сплошное мелкодисперсное соединение активного вещества с поверхностью из вспомогательного вещества.

Лишь второстепенное значение имеют благодаря этому адсорбционные свойства вспомогательного вещества, являющиеся в соответствии с существующим уровнем техники решающими для сухого смешивания с микронизированными стероидами, благодаря чему выбор вспомогательных веществ существенно ограничен.

- Нагрузка вспомогательного вещества активными веществами может быть куда более высокой чем при механическом смешивании вспомогательного вещества с микронизированными стероидами.

Может быть достигнута нагрузка до 1 г стероида/г вспомогательного вещества.

Достигаемая нагрузка зависит только от растворимости стероида в применяемом растворителе, от величины капель (условия распыления) и от размеров частиц вспомогательного вещества.

- Вместе с растворенным стероидом и суспендированным вспомогательным веществом сушке распылением могут подвергаться и другие модифицированные вспомогательные вещества, улучшающие стабильность и ускоряющие резорбцию, которые могут существовать в растворенной или суспендированной форме.

- Включение этих вспомогательных веществ уже на этапе преформирования разгружает этап смешивания окончательного фармацевтического формирования и передает вышеуказанные выгоды сушки распылением относительно распределения стероидов по поверхности вспомогательного вещества также и на эти вспомогательные вещества.

- Кроме этого является возможным (например, путем применения соответствующих растворимых вспомогательных веществ) закладывать в молекулярно дисперсном состоянии активное вещество в оболочку из вспомогательного вещества, а тем самым ускорять или же замедлять освобождение и соответственно защищать активное вещество от внешних воздействий.

- Таким образом для процесса распыления имеется больше галеновых возможностей чем для сухого смешивания микронизированных стероидов и вспомогательных веществ.

- Процесс сушки распылением представляет собой исключительно щадящую технологию (так как испарение растворителя происходит в течение долей секунды) именно для термически чувствительных стероидов (например, сульфаматстероидов).

- Вышеуказанные выгоды позволяют гибкое изготовление стероидальных преформций со специфическими галеновыми свойствами в качестве окончательного фармацевтического формирования таблетной массы.

- Галеновый расход и фармацевтическая технология для окончательного формирования резко сокращаются и упрощаются.

- Изготовленные на одном из предварительных этапов, высоконагруженные стероидами и количественно незначительные преформции могут без всяких проблем перерабатываться по технологии сухого смешивания с обычными таблетирующими вспомогательными веществами в таблетки с очень высокой гомогенностью.

Изготовление преформций в соответствии с изобретением будет подробнее разъяснено на последующих примерах, но не ограничивается этим.

Пример 1

25 г дезогестрела растворяются в 562 г этанола (96%, DAB) и 63 г воды.

Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 125 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE).

Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока.

Условия:

Температура воздуха на входе - 115^oС

Температура воздуха на выходе - 66^oС

Подача суспензии - 10 м/мин

Разбрызгивающее давление (N2) - 2.5 бар (избыт. )

Форсунка - 0.7 мм

Воздух сушки - 350 л/мин

Сухой продукт выделяется через циклон.

Анализ величины зернистости:

примененная лактоза, мкг - преформция, мкг

х10 1.57 - 3.37

х50 7.94 - 10.76

х90 24.18 - 26.75

Эти данные относятся к максимальным величинам зернистости.

Например, показание x90 означает, что 90% примененной лактозы и преформции в своей зернистости не превышают показаний 24,18 и 26,75 мкг.

Пример 2

12 г этинилэстрадиола растворяются в 180 г этанола (96%, DAB). Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 48 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE).

Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока.

Условия:

Температура воздуха на входе - 140^oС

Температура воздуха на выходе - 74^oС

Подача суспензии - 10 мл/мин

Разбрызгивающее давление (N 2) - 1,3 бар (избыт. )

Форсунка - 0,7 мм

Воздух сушки - 300 л/мин

Сухой продукт выделяется через циклон.

Анализ величины зернистости:

примененная лактоза, мкг - преформция, мкг

х10 1.34 - 1.69

х50 6.10 - 7.05

х90 18.02 - 20.36

Пример 3

12 г сульфаматстероида растворяются в 240 г этанола (96%, DAB).

Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 22 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE).

Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока.

Условия:

Температура воздуха на входе - 120^oС

Температура воздуха на выходе - 62^oС

Подача суспензии - 10 мл/мин

Разбрызгивающее давление (N 2) - 1,3 бар (избыт. )

Форсунка - 0,7 мм

Воздух сушки - 300 л/мин

Сухой продукт выделяется через циклон.

Анализ величины зернистости:

примененная лактоза, мкг - преформция, мкг

х10 1.34 - 1.43

х50 6.10 - 6.40

х90 18.02 - 19.86

Анализ величины зернистости показывает, что с помощью выбора зернистости вспомогательного вещества для последующих процессов смешивания определяется важная величина преформций, так как путем напыления активного вещества эта зернистость увеличивается лишь незначительно.

Тем самым удается избежать негомогенностей, а также эффектов расслоения и сортирования в ходе дальнейшего процесса смешивания.