способ лечения инфильтративно-отечного рака молочной железы

Формула изобретения

1. Способ лечения инфильтративно-отечного рака молочной железы посредством химиолучевой терапии, отличающийся тем, что химиотерапию по схеме СМF сначала осуществляют в виде 2-недельной системной, затем - регионарной с химиоэмболизацией молочной железы, а лучевую терапию проводят после регионарной в режиме среднего фракционирования дозы ежедневно по 3 Гр до суммарной очаговой дозы 45 Гр на основание молочной железы и до 33-36 Гр на зоны регионарного лимфооттока, причем химиолучевое лечение осуществляют на фоне введения больному преднизолона по 20-30 мг ежедневно перорально или парэнтерально, а затем проводят курс химиотерапии по схеме СМF аналогичный первому.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что проводят 6 курсов циклофосфана, метотрексата и 5-фторурацила, причем первые 3 курса проводят по 3-4 недели каждый через 6-8 недель, последующие - по 2 недели каждые 3 мес.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении местнораспространенного рака молочной железы.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. Специальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по проблеме РМЖ занимают одно из ведущих мест в современной онкологической науке. В связи с этим каждое исследование с достижением положительных результатов лечения этой патологии заслуживает серьезного внимания специалистов.

Особое место в лечении РМЖ занимает так называемый инфильтративно-отечный рак, составляющий 1-3% всех форм первичного рака. Он относится к диффузно-инфильтрирующим формам его, характеризующимся распространением опухолевого процесса на все структуры МЖ, включая кожу и подкожно-жировую клетчатку.

В последние годы рядом исследователей доказано, что опухоли МЖ, обладающие инфильтративной формой роста, отличаются высокой степенью злокачественности, проявляющейся быстрым ростом опухоли, бурным метастазированием и значительным ухудшением отдаленных результатов. Такой рак поздно диагностируется и выявляется, как правило, тогда, когда уже имеет место распространенное поражение МЖ. Чаще всего инфильтративно-отечная форма РМЖ встречается у молодых женщин, нередко в период беременности и лактации. Выявить опухолевый узел в ткани железы часто бывает трудно. Пальпируется инфильтрат без четких контуров, занимающий большую часть железы. Отек обусловлен блокадой лимфатических путей самой железы метастатическими эмболами или их сдавлением опухолевым инфильтратом.

Традиционная схема лечения больных первичным инфильтративно-отечным РМЖ, как и других видов местнораспространенного рака, состоит в проведении индукционной терапии FAC (5-фторурацил, адриабластин, циклофосфан), в случае объективного эффекта - мастэктомия (или лучевая терапия) и лучевая терапия (после операции) и адъювантная химиотерапия.

Индукционная терапия FAC проводится, как правило, 1 раз в недели) в течение 4-х недель на курс и включает 4 таких курса.

Лучевая терапия осуществляется 25-ю фракциями по 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр. Повышение дозы до 65-75 Гр показано при возрасте больных менее 40 лет, наличии перитуморальных внутрилимфатических эмболов или при разрезе через опухоль, а также в случаях внутрипротокового рака с инфильтративным компонентом [EUROCANCER, Paris, 26-29 avr. 1994/ Pathol.Biol. - 1994-42, N.10-956-957]. Операция показана только в тех случаях, когда под влиянием лучевой и химиотерапии отек и инфильтрация кожи МЖ исчезают, что обычно наблюдается не ранее, чем через 6-8 недель после окончания лечения. В случае неоперабельности - только консервативное химиолучевое лечение [Hortobagyi G.N., Cancer, 1990, 66/6, Suppl.1387-91].

И все же несмотря на такое комплексное лечение 5-летняя выживаемость больных не превышает 5%, число местных рецидивов составляет 50-80% и практически 90% больных погибает в первые 2 года [Hortobagyi G.N. et al.Diseases of the Breast Lippincott-Raven, Philadelphia New York, 1996, 585-601].

Одним из методов лечения инфильтративно-отечного РМЖ является проведение регионарных инфузий [Баженова А. П. и др. Рак молочной железы, Медицина, 1985, с. 47] . Прогноз у таких больных, как отмечает автор книги, неблагоприятный.

Известно применение высокодозной лекарственной терапии в сочетании с пересадкой костного мозга либо стволовых клеток периферической крови в качестве индукционной терапии в предоперационном периоде или в комбинации с лучевой терапией в послеоперационном периоде в качестве консолидирующего лечения. Однако в литературе имеется лишь одно рандомизированное исследование с продолжительностью наблюдения в 37 месяцев [Antman К.Н., Dose-intensive therapy in breast canctr Baltimore. Williams a/Wilkms, 1992, 701]. По мнению ряда авторов, этот лечебный подход может увеличить безрецидивную выживаемость, но не влияет на результаты лечения при диссеминированном процессе.

Таким образом, как видно из приведенных исследований по лечению инфильтративно-отечного РМЖ, эта проблема онкологии остается нерешенной - ни в одном из них не удалось увеличить выживаемость больных, а также снизить число местных рецидивов.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения инфильтративно-отечного РМЖ посредством комбинированной терапии [Санчакова А.В., Вопр. онкол., т.XVIII, N 4, 1972, c.6-10], взятый нами в качестве прототипа.

Способ заключается в том, что трем группам больных (всего 207 человек) инфильтративно-отечной формой РМЖ проводилось 3 схемы лечения: больным I группы (73 чел.) проводили оперативное удаление первичного очага и затем лучевое лечение, больным II группы (74 чел.) - оперативное, лучевое и гормональное лечение, больным III группы (60 чел.) - оперативное, лучевое, гормональное и химиотерапевтическое лечение. Лучевая терапия во всех группах больных проводилась в одинаковых условиях: облучение первичного очага с 2-3 полей, очаговая доза - 50-60-70 Гр, регионарных областей - с 3-4 полей, очаговая доза - 25-30 Гр. Гормональное лечение применялось в зависимости от состояния репродуктивной функции: в репродуктивном периоде и в тех случаях, когда менопауза не превышала 5 лет, производилась овариоэктомия с последующей андрогенотерапией: тестостерон-пропионат по 100 мг 3 раза в неделю внутримышечно. В группе больных, у которых менопауза превышала 5 лет, применялась терапия эстрогенами: синэстрол по 60-80 мг внутримышечно ежедневно в сочетании с глюкокортикоидами (преднизолон по 10-15 мг ежедневно). Оперативное удаление первичной опухоли и ее регионарных метастазов проводилось там, где операция технически была выполнима. Химиотерапия осуществлялась курсами. В качестве химиопрепаратов использовались тиоТэф по 200-300 мг и циклофосфан по 4-5 г на курс лечения.

При анализе результатов лечения учитывалось число выживших в сроки 3 и 5 лет по отношению к общему числу прослеженных больных, а также время появления и число первых рецидивов и отдаленных метастазов. Автор (Санчакова А.В.) пришла к выводу, что, во-первых, современное лечение должно быть комплексным, во-вторых, наиболее перспективным компонентом комплексного лечения является химиотерапия. Она позволяет, хотя и незначительно, но все же снизить процент отдаленных метастазов при высокозлокачественных формах РМЖ. В то же время автор отмечает, что несмотря на то, что комплексное лечение позволяет в определенном проценте случаев добиться стойких местных результатов, оно не избавляет больных от появления отдаленных метастазов, число которых в анализируемом ею методе составляло 76,7+5,0%. Причем, как свидетельствует анализ результатов лечения, добавление гормонотерапевтического компонента в схему лечения существенно не изменяет результаты. Наблюдается даже тенденция к некоторому снижению выживаемости и увеличению числа рецидивов и метастазов. Другим серьезным недостатком способа является высокая общая токсичность химиотерапевтического компонента при системном введении его.

Технической задачей настоящего изобретения, учитывая вышеприведенные данные о сложности лечения инфильтративно-отечного РМЖ, явилась разработка способа, обладающего более низкой общей токсичностью и превышающего эффективность известных методов.

Эта задача решена тем, что при химиолучевом лечении инфильтративно-отечного РМЖ химиотерапию осуществляют сначала в виде 2-недельной системной, затем - регионарной с химиоэмболизацией молочной железы, а лучевую терапию проводят непосредственно после регионарной в режиме среднего фракционирования дозы ежедневно по 3 Гр до суммарной очаговой дозы 45 Гр на основание молочной железы и до 33-36 Гр на зоны регионарного лимфооттока, причем химиолучевое лечение осуществляют на фоне введения преднизолона по 20-30 мг перорально или парэнтерально, а затем проводят традиционное химиотерапевтическое лечение.

Целесообразно химиотерапевтическое лечение проводить в виде 6 курсов циклофосфана, метотрексата и 5-фторурацила, причем первые 3 курса - через 6-8 недель каждый по 3-4 недели, последующие - по 2 недели каждые 3 месяца.

Предварительное проведение 2-х-недельного курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) позволяет несколько уменьшить опухолевую массу в молочной железе, частично снять интоксикацию и воздействовать на опухолевые клетки, находящиеся в крови и попадающие с нею в другие органы.

Регионарная химиотерапия, выполняемая чрезбедренным доступом с введением катетера во внутреннюю грудную артерию, питающую опухоль, обеспечивает создание высокой концентрации химиопрепаратов в зоне опухоли. Поскольку внутриартериальная инфузия химиопрепаратов за счет попадания их в другие артерии может вызывать некроз кожи передней брюшной стенки [Douglas H.A. et al., J. of Vascular and Interventional Radiology, March-April 1995, 6: 249-251], предлагаемое нами введение 5-фторурацила и метотрексата в 5 мл липоидола за счет химиоэмболизации (маслом) предотвращает дальнейшее прохождение их и, тем самым, снижает до минимума побочные явления внутриартериальной химиотерапии.

Проведение лучевой терапии непосредственно после регионарной химиотерапии, т.е. на фоне действия на опухоль химиопрепаратов, значительно усиливает противоопухолевый эффект. Это особенно важно ввиду радиорезистентности инфильтративно-отечных форм РМЖ.

Введение больной во время всего курса химиолучевого лечения преднизолона делает возможным такое последовательное лечение, предупреждая возможность лейкопении во время проведения лучевой терапии. Именно возникновение лейкопении вынуждает онкологов проводить лучевое лечение не ранее чем через 2-3 недели после химиотерапии, что снижает эффект лечения. Наблюдаемая нами у некоторых больных уже после окончания курса лучевой терапии (при отмене преднизолона по окончании ее) лейкопения во время проведения им последующих курсов традиционной химиотерапии купировалась введением нейпогена без перерыва курса лечения. При необходимости одновременно с нейпогеном дополнительно вводили в течение нескольких дней преднизолон.

Введение преднизолона, кроме того, дает возможность проводить лучевую терапию в режиме среднего фракционирования дозы по 3 Гр 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 45 Гр на основание молочной железы, эквивалентной режиму обычного фракционирования по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 60 Гр, и по 3 Гр до СОД 33-36 Гр на зоны регионарного лимфооттока, эквивалентной СОД 44-48 Гр обычного фракционирования.

Введение преднизолона целесообразно проводить в первой половине дня после еды по 30 мг внутримышечно в будние дни и по 20 мг перорально в выходные, а в те дни, когда осуществляется внутривенное введение химиопрепаратов, вводить его одновременно с ними внутривенно.

Проведение после химиолучевого лечения традиционной химиотерапии в виде рекомендуемых нами 6 курсов CMF, как показали многолетние клинические наблюдения за больными с местнораспространенным раком, способствует продлению и улучшению качества жизни этого тяжелого контингента больных.

Сущность способа поясняется примером.

ПРИМЕР 1.

Больная Г., 1956 г.р., поступила в клинику ЦНИРРИ 26.04.2000 г. с диагнозом: рак правой молочной железы Т_4ВN_XМ_X - инфильтративно-отечная форма.

Из анамнеза: больна около 2-х месяцев, когда случайно заметила образование в правой молочной железе, которое за последнее время значительно увеличилось в размерах и появился отек. Обследовалась в поликлинике по месту жительства, от предложенной операции отказалась.

При поступлении в ЦНИРРИ: Состояние удовлетворительное. Местно - на фоне фиброаденоматоза обеих молочных желез в правой - на границе верхних квадрантов плотное, неоднородное, без четких контуров образование более 5 см и диаметре. Кожа правой молочной железы отечна, подмышечные лимфатические узлы отчетливо не определялись.

На маммограмме: в правой половине груди в центральном верхнем отделе узел 4,5х5,0х5.7 см с признаками злокачественного роста и лимфангоитом, достигающим кожи и грудной стенки и инфильтрирующий кожу на всем протяжении. В левой молочной железе - фиброаденоматоз.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) от 26.04.2000 показало умеренно выраженные явления фиброза в левой молочной железе, в правой на границе верхних квадрантов определялось гипоэхогенное неправильной формы образование 4,5х4,7х5,4 см с признаками инфильтративного роста. Кожа отечная.

Гистологически: при трипанбиопсии опухоли - Б 135925-926 - инфильтрирующий тубулярный рак.

На рентгенограмме органов грудной клетки - в легких без очаговых и инфильтративных изменений. УЗИ органов брюшной полости - без патологических изменений.

Остеосцинтиграфия - без гиперфиксации радиофармпрепарата (⁹⁹Tc).

Клинический анализ крови от 26.04.2000 г.: Нв-126 г/л, Эр.- 4,15х10¹²/л, Л-5,0х10⁹/л, СОЭ-5 мм/ч, п-3, с-65, э-1, б-1, м-9, л-21.

Биохимические показатели крови - не изменены.

27.04.2000 г. начата полихимиотерапия по схеме CMF: 27.04 и 4.05.2000 г. вводили внутривенно капельно по 1 г 5-фторурацила и 40 мг метотрексата и по 1 г циклофосфана внутримышечно на одно введение. Одновременно внутривенно вместе с химиопрепаратами больной ввели 30 мг преднизолона.

Состояние больной удовлетворительное, отек в молочной железе немного уменьшился.

15.05.2000 г в ангиографическом кабинете была проведена регионарная химиотерапия правой молочной железы: под местной анестезией 1% раствором новокаина (20 мл) произведена катетеризация правой бедренной артерии, катетер установлен в правой внутренней грудной артерии и через него введено: 1 г 5-фторурацила за 15 минут, затем через микрокатетр - 50 мг метотрексата в 5 мл линоидола и для предупреждения воспаления - 80 мг гентамицина. Одновременно внутримышечно введен 1 г циклофосфана. Ангиографическая процедура заняла 1 час без побочных явлений. Больную перевели в палату. Через час у нее началась рвота - ее купировали внутривенным введением 5 мл (5 мг) новобана на 10 мл 0,9% раствора хлористого натрия. Вечером у больной появилась гиперемия кожи правой молочной железы, поднялась температура до 38,5^o. Больной ввели литическую смесь (4 мл 50% раствора анальгина и 1 мл 1% раствора димедрола).

Утром 16.05.2000 г больной стало легче, и ей начали лучевую терапию, продолжая в первой половине дня ежедневные инъекции преднизолона по 30 мг внутримышечно по будним дням и по 20 мг перорально в выходные дни.

Лучевую терапию выполняли в режиме среднего фракционирования дозы: на основание правой молочной железы с 2-х тангенциальных встречных полей по 3 Гр в день 5 раз в неделю до СОД 45 Гр, эквивалентной режиму обычного фракционирования по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 60 Гр (парастернальная зона включалась одновременно с молочной железой), и на зоны регионарного лимфооттока справа фигурным полем (надподключично-подмышечно) по 3 Гр в день 5 раз в неделю до СОД 33-36 Гр, эквивалентных обычному фракционированию до 44-48 Гр. Лучевая терапия проводилась под динамическим контролем периферической крови. По окончании курса дозу преднизолона каждые 2 дня снижали на 5-10 мг до полной его отмены.

Лучевое лечение больная перенесла удовлетворительно, без перерыва. За время лечения отек спал, границы опухолевого образования стали четче. Было принято решение перевести ее на последующее традиционное химиотерапевтическое лечение.

7.06.2000 г начат курс полихимиотерапии по схеме CMF: 7.06, 14.06, 21.06 и 27.06.2000 больной внутривенно капельно вводили по 1 г 5-фторурацила и 40 мг метотрексата и внутримышечно по 1 г циклофосфана на введение. Возникающая тошнота купировалась внутривенным введением 5 мг новобана на 10 мл 0,9% раствора хлористого натрия. На появление лейкопении 29.06 и 3.07.2000 г вводили подкожно по 300 мкг нейпогена и внутримышечно 30 мг преднизолона, а также 2 раза в день в течение 7 дней вводили внутримышечно по 1 г цефазолина. Курс химиотерапии не прерывали.

Состояние больной удовлетворительное, опухоль заметно уменьшилась, сосок не втянут, кожа молочной железы не утолщена.

На маммограммах правой молочной железы: на границе верхних квадрантов определялся бугристый опухолевый узел размером 2,0х2,1х1,5 см (вдвое меньше по сравнению с последним исследованием).

УЗИ: в верхне-внутреннем квадранте правой железы гипоэхогенное неоднородное бугристое образование размером 15х11х12 мм.

5.07.2000 г больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства с очередной явкой в институт через 8 недель.

6.09.2000 г повторная госпитализация в клинику.

Состояние больной удовлетворительное. Местно - кожа правой молочной железы без отека и инфильтрации, на границе верхних квадрантов ограниченноподвижное уплотнение, не спаянное с кожей и грудной стенкой, около 3 см. Регионарные лимфатические узлы не определялись. Кожа не изменена.

На маммограммах от 8.09.2000 г опухолевый узел в глубине правой молочной железы уменьшился почти вдвое.

Клинико-рентгенологическое, ультразвуковое, сцинтиграфическое исследования - патологии не выявили. Клинический и биохимический анализы крови - в пределах нормы.

С 12.09.2000 г (12.09, 19.09, 26.09 и 3.10.2000 проведен курс полихимиотерапии по схеме CMF аналогичный первому курсу, который больная перенесла удовлетворительно (без лейкопении).

Аналогичный курс химиотерапии проведен больной в ноябре-декабре 2000 г.

Результаты последнего обследования больной 25.12.2000 г: кожа правой молочной железы не изменена, отека нет, опухолевый узел в глубине на границе верхних квадрантов около 2 см, лимфатические узлы в подмышечных и подключичных областях не определяются. Левая молочная железа - в норме. На маммограммах, по сравнению с предыдущими данными от 8.09.2000 г, опухолевй узел уменьшился еще на 1/3, нарастает фиброз. Клинико-рентгенологическое исследование органов и систем организма патологических изменений не обнаружило. Больная находится в ремиссии. Очередной курс химиотерапии планируется провести ей в апреле 2001 г.

Предлагаемым способом проведено лечение 6 больных. Срок наблюдения за ними составляет к настоящему времени от 10 месяцев до 1,5 лет. Все они находятся в удовлетворительном состоянии, что позволяет надеяться на длительную ремиссию.

Предлагаемый способ, на наш взгляд, может стать методом выбора при лечении инфильтративно-отечного РМЖ. Способ является достаточно эффективным ввиду массивного воздействия на опухоль одновременно химио- и лучевого факторов и несмотря на это он удовлетворительно переносится больными.

Способ разработан в клинике ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у 10 больных с положительным результатом.