способ получения препаратов из растительного лекарственного сырья

Классы МПК:B01D11/02 твердых веществ 
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН,
Институт химии твердого тела и механохимии СО РАН
Приоритеты:
подача заявки:
1999-08-10
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Измельчение лекарственного растительного сырья проводят в присутствии адсорбентов или минеральных солей, или окислов, или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины при механической обработке воздействующими шарами при ускорении 80-800 м/с2. В качестве адсорбентов используют силикагель, окись алюминия, в качестве минеральных солей используют соли формулы МХ, где М - Na, K, Ca, Mg, NH4, a X - Hal, CO3, HCO3, SO4, в качестве окислов используют СаО, а в качестве углеводов - сахар, крахмал и целлюлозу. Изобретение позволяет повысить выход и селективность извлечения продуктов, снизить энерго - и трудозатраты. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1

Формула изобретения

1. Способ получения препарата из растительного лекарственного измельченного сырья экстракцией и последующим выделением продуктов, отличающийся тем, что измельчение сырья проводят в присутствии адсорбентов, или минеральных солей, или окислов, или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины при механической обработке воздействующими шарами при ускорении 80-800 м/с2.

2. Способ получения препаратов по п.1, отличающийся тем, что в качестве адсорбентов используют силикагель, окись алюминия, в качестве минеральных солей используют соли формулы МХ, где М - Na, K, Ca, Mg, NH4, a X - Hal, CO3, HCO3, SO4, в качестве окислов используют СаО, а в качестве углеводов - сахар, крахмал и целлюлозу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению низкомолекулярных биологически активных соединений из растительного сырья.

Основой технологии извлечения биологически активных веществ из растительного сырья являются процессы экстракции. Экстрагирование осуществляется путем обработки измельченного растительного сырья органическими растворителями. Ценные компоненты вымываются жидким растворителем из твердого сырья и переносятся в жидкую фазу. Для достижения значительных степеней экстрагирования выделяемых веществ применяются многократные обработки растворителями различной природы. Эффективность экстрагирования повышается при увеличении степени дисперсности растительного сырья за счет размола, микроволнового или ультразвукового воздействия.

В качестве аналогов получения препаратов из растительного сырья выбраны способ получения дитерпеновых алкалоидов аконитанового типа лаппаконитина и его гидробромида (препарат аллапинин) [1] из травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum Worosch), способ получения алкалоида изохинолинового типа - берберина бисульфата [2] из корней барбариса обыкновенного (Berberis vulgaris L. ), способ выделения теобромина из шелухи бобов какао (Theobroma cacao) [3], а также способ выделения суммы сесквитерпеновых лактонов из корней девясила высокого (Inula helenium L.) [4].

Способ получения аллапинина по аналогу осуществляется следующим образом.

Операции 1 - 5 - пятикратное экстрагирование 80 кг измельченной травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum Worosch.) 80%-ным раствором этилового спирта. На первую экстракцию подают 250 л экстрагента, настаивают 8 ч, после чего сливают 120 л экстракта. Второй раз заливают 120 л экстрагента и после настаивания в течение 6 ч сливают 120 л экстракта.

Соответственно проводят третье, четвертое и пятое извлечения с настаиванием в течение 6, 4 и 4 ч. На операции 1-5 затрачивается 28 ч и 584 л спирта на 80 кг сырья.

Операция 6 - упаривание экстракта до 60 л.

Операция 7 - подщелачивание до pH 9.

Операция 8 - извлечение продукта хлороформом 4 раза по 8 л.

Операция 9 - извлечение алкалоидов 5 раз по 4 л 5%-ным раствором серной кислоты.

Операция 10 - промывка объединенных кислых извлечений хлороформом 2 раза по 8 л.

Операция 11 - подщелачивание содой до pH 9.

Операция 12 - извлечение продукта хлороформом 4 раза по 8 л.

Операция 13 - упаривание извлечений и получение сухого остатка суммы алкалоидов в количестве 450 г (0,56%).

Операция 14 - обработка суммы алкалоидов бромисто-водородной кислотой в спирте и выделение осадка аллапинина.

Выход препарата составляет 0.2% от массы сырья.

Затраты на переработку 80 кг сырья: спирта - 600 л или 7,5 л на 1 кг сырья, хлороформа - 72 л или 0,9 л на 1 кг сырья. Длительность процесса - более 28 ч.

Способ имеет ряд существенных недостатков, а именно: многостадийная технологическая схема:

- низкий выход целевого продукта;

- большой расход дорогостоящих органических растворителей;

- использование пожароопасных и коррозионноопасных реагентов;

- значительные затраты времени и трудозатраты.

Способ получения берберина бисульфата по аналогу осуществляется следующим образом.

Операция 1-2 - измельченные корни барбариса обыкновенного (Berberis vulgaris L. ) дважды экстрагируют 5%-ным раствором уксусной кислоты в этаноле при кипячении.

Операция 3 - отфильтрованный экстракт упаривают до густой массы, разбавляют этанолом и фильтруют.

Операция 4 - фильтрат подкисляют до pH 4 концентрированной серной кислотой. Выпавший осадок, содержащий сумму третичных сульфатов, отделяют и затем дополнительно выделяют из него берберина бисульфат.

Операция 5 - кислый фильтрат охлаждают, доводят до pH 2 концентрированной серной кислотой и после выдерживания на холоду получают технический продукт.

Операция 6 - перекристаллизацией из хлороформа получают берберина бисульфат.

Операция 7 - сумму третичных сульфатов растворяют в воде, подщелачивают водным концентрированным аммиаком до pH 9 и отделяют выпавший осадок.

Операция 8 - фильтрат, содержащий берберин - основание, подкисляют концентрированной соляной кислотой и отделяют выпавший осадок берберина хлорида.

Операция 9 - берберина хлорид переводят в берберин - основание подщелачиванием водным концентрированным аммиаком.

Операция 10 - щелочной раствор берберина - основания подкисляют концентрированной серной кислотой и выдерживают на холоду.

Операция 11 - выпавший берберина бисульфат отделяют и очищают перекристаллизацией из спирта. Суммарный выход продукта из корней барбариса обыкновенного составляет 0.77% от массы сырья с учетом влажности.

Способ имеет ряд существенных недостатков, а именно:

- сложная и многостадийная технологическая схема;

- невысокий выход целевого продукта;

- использование коррозионноопасных, пожаро- и взрывоопасных опасных реагентов;

- значительные затраты времени, энерго- и трудозатраты.

Способ получения теобромина по аналогу осуществляется следующим образом.

Шелуху какао бобов заливают суспензией CaO в воде, кипятят, фильтруют. Операцию повторяют еще раз. Объединенные извлечения упаривают до минимального остатка и вновь обрабатывают суспензией CaO в воде. Смесь фильтруют, осадок размешивают в воде и снова фильтруют. Объединенный фильтрат упаривают до минимального объема и охлаждают до 8 - 10oC. Теобромин осаждают подкислением HCl конц. с последующим выдерживанием на холоду. Осадок отделяют и промывают ледяной водой. Полученный сырой теобромин растворяют в воде и подщелачивают концентрированным водным раствором NaOH. Через раствор пропускают CO2 до полного осаждения теобромина. Осадок отделяют, промывают ледяной водой. Получают теобромин с выходом 0.49%.

Способ имеет ряд существенных недостатков, а именно:

- многостадийная схема выделения;

- низкий выход целевого продукта;

- значительные затраты времени и трудозатраты.

Способ получения суммы сесквитерпеновых лактонов по аналогу осуществляется следующим образом.

Измельченные корни девясила высокого (lnula helenium L.) четырехкратно экстрагируют ацетоном. Ацетоновое извлечение упаривают до полного удаления растворителя. Полученный смолистый осадок растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Элюированием петролейным эфиром получают масло, содержащее алантолактон и изоалантолактон с выходом 2,0%.

Способ имеет ряд существенных недостатков, а именно:

- невысокий выход целевого продукта,

- использование в схеме выделения стадии колоночной хроматографии, что существенно осложняет процесс в технологическом отношении

Задачей изобретения является создание нового эффективного способа извлечения биологически активных веществ из растительного сырья.

Поставленная задача решается получением препаратов из растительного сырья экстрагированием твердым экстрагентом. Способ заключается в механохимической обработке [5, 6] смеси растительного сырья с твердым экстрагентом в определенном весовом соотношении в мельницах - активаторах планетарного и виброцентробежного типов с последующим настаиванием реакционной массы с растворителем (обычно водой), сгущении фильтрата и дальнейшим выделением продуктов. При осуществлении способа экстракции растительного лекарственного сырья твердым экстрагентом происходят процессы разрушения клеточных структур, деструкции балластных материалов с одновременным переносом освобождаемых целевых продуктов на поверхность твердого экстрагента. Эффективность действия экстрагента зависит от его химического сродства к выделяемому веществу, возможности образования с ним химических или адсорбционных связей.

Для механической обработки сухих смесей растительного сырья и твердой добавки - экстрагента и обеспечения условий проведения механохимических реакций могут быть использованы шаровые мельницы - активаторы различных типов, на которых возможно достижение высокой интенсивности механической обработки. Гравитационные шаровые активаторы низкой интенсивности характеризуются ускорением воздействующих тел под действием силы тяжести 10 м/с2. Вибрационно-центробежные активаторы типа ВЦМ обеспечивают ускорение воздействующих тел - шаров от 80 до 180 м/с2, а планетарные активаторы типа АПФ - от 200 до 2000 м/с2.

Указанные активаторы, обеспечивающие ускорение шаров более 80 м/с2, пригодны для целей механической обработки смесей растительного сырья с твердыми добавками при получении биологически активных веществ. Использование менее интенсивных режимов обработки не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта в присутствии добавок. При использовании активаторов и режимов с ускорением воздействующих тел более 800 м/с2 наблюдается необратимая деструкция растительного сырья - обугливание (см. таблицу). В таблице представлено обоснование заявляемых параметров механической обработки смесей на примере экстракции алкалоида лаппаконитина из корней аконита северного. Условия проведения других операций, как в примере 1. Изменяемые параметры механической обработки - ускорение воздействующих шаров, характеризующее интенсивность обработки, и время обработки.

Время обработки на активаторах типа АПФ не ограничено, однако, обычно используются режимы со временем обработки от 30 с до десятков минут. Для обработки растительного сырья и смесей с твердыми добавками оптимальным является время от 1,5 до 5 мин. В проточных активаторах типа BЦM время пребывания смесей в зоне обработки составляет 2 мин. Производительность мельниц-активаторов ВЦМ составляет 200 кг обрабатываемой смеси в 1 ч. Для обработки 80 кг сырья требуется 24 мин.

В качестве твердого экстрагента могут быть использованы доступные адсорбенты - силикагель, окись алюминия, а также минеральные окислы и соли формулы MX, где М - Na, К, Ca, Mg, NH4, X - Hal, CO3, HCO3, SO4, CO(NH2)2, твердые органические кислоты и их соли, а также углеводы, включая сахар, крахмал и целлюлозу.

Дальнейшее выделение биологически активного вещества является обычным и зависит от конкретного сырья.

Способ получения аллапинина из корней аконита северного

Способ получения препарата аллапинина из растительного сырья экстрагированием твердой фазой заключается в механохимической обработке смеси растительного сырья (корней аконита северного) с твердым экстрагентом в определенном весовом соотношении с последующей обработкой реакционной массы водой, подщелачиванием фильтрата и извлечением алкалоидов хлорсодержащим органическим растворителем, например трихлорэтиленом, хлороформом, дихлорэтаном, хлористым метиленом. Достоинством данного способа является укорочение схемы производства путем исключения стадии экстракции растительного сырья органическим растворителем и стадий подщелачивания - подкисления. Применение механохимической обработки растительного сырья совместно с твердой добавкой вместо экстракции органическим растворителем существенно (в 2 раза и более) увеличивает выход целевого продукта и повышает селективность его извлечения. Способ выделения лаппаконитина твердофазной экстракцией обладает следующими преимуществами, а именно:

- существенное увеличение выхода целевого продукта с меньшими энерго- и трудозатратами;

- простота технологического оформления (6 операций вместо 14) и исключение дорогостоящих, коррозионно-, пожаро- и взрывоопасных реагентов;

Способ получения берберина бисульфата из корней барбариса сибирского

Поставленная задача при получении берберина бисульфата решается путем использования в качестве источника берберина растений семейства Berberidaceae, например, барбариса сибирского (Berberis sibirica Pall).

Способ получения берберина бисульфата экстрагированием твердой фазой заключается в механохимической обработке корней барбариса сибирского и твердого экстрагента с последующей обработкой реакционной массы этанолом, частичном сгущении экстракта и подкислении его концентрированной соляной кислотой. Выход берберина хлорида составляет 2.68% от массы сырья с учетом влажности. Полученный берберина хлорид переводят в берберина сульфат как в операции 9, 10 аналога. Выход препарата составляет 2.00% с учетом влажности.

Способ выделения берберина бисульфата твердофазной экстракцией имеет ряд преимуществ, а именно:

- увеличение выхода целевого продукта,

- повышение селективности извлечения целевого продукта,

- значительно более короткая (6 операций вместо 11) и более простая технологическая схема,

- полное исключение из технологической схемы дорогостоящих органических растворителей: хлороформа и уксусной кислоты,

- снижение затрат времени и трудозатрат.

Способ получения теобромина из шелухи какао бобов.

Способ выделения теобромина из шелухи какао бобов заключается в механохимической обработке шелухи какао бобов и твердого экстрагента с последующей обработкой водой, упариванием, подкислением, отделением осадка сырого теобромина, растворением его в воде, подщелачиванием и пропусканием через раствор CO2. Выход теобромина составляет 1.27%.

Способ выделения теобромина из шелухи какао имеет ряд преимуществ, а именно:

- увеличение выхода целевого продукта,

- более простая схема выделения,

- снижение затрат времени и трудозатрат.

Способ получения лактонов из корней девясила высокого

Способ получения суммы сесквитерпеновых лактонов экстрагированием твердой фазой заключается в механохимической обработке корней девясила высокого (Inula helenium L. ) и твердого экстрагента с последующей обработкой реакционной массы органическим растворителем (ацетоном или хлороформом) и упариванием фильтрата. Выход суммы сесквитерпеновых лактонов составляет 5.0-5.3%.

Способ выделения сесквитерпеновых лактонов имеет ряд преимуществ, а именно:

- увеличение выхода целевого продукта,

- исключение из схемы выделения стадии колоночной хроматографии, что делает процесс простым в технологическом отношении,

- исключение использования большого количества ЛВЖ в процессе.

Данное изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. Получение аллапинина.

32 г воздушно-сухих корней аконита северного и 8 г NH4Cl подвергают механической обработке на активаторе ВЦМ-10 при ускорении воздействующих тел-шаров 240 м/с2 в течение 6 мин. Твердый продукт механической обработки заливают 200 мл воды, выдерживают 4 ч при 60oC и фильтруют или центрифугируют. Шрот промывают 100 мл воды и фильтруют или центрифугируют. Объединенный фильтрат подщелачивают до pH 10 - 11. Исчерпывающе извлекают алкалоиды хлороформом в жидко - жидкостном экстракторе до отрицательной реакции на алкалоиды с кремневольфрамовой кислотой. Извлечение упаривают и получают сухой остаток суммы алкалоидов в количестве 0.65 г, 2.03%. Растворяют сумму алкалоидов в спирте, добавляют к остатку 2%-ной бромистоводородной кислоты и получают лаппаконитина гидробромид (аллапинин) с выходом 0.7% от массы сырья.

Пример 2. Выделение суммы алкалоидов для получения аллапинина.

0.800 г воздушно-сухих корней аконита северного и 0.200 г янтарной кислоты подвергают механической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении воздействующих тел - шаров 400 м/с2 в течение 90 с, после чего смесь обрабатывают как описано в примере 1. Получают сухой остаток суммы алкалоидов в количестве 0.138 г, 1.70%. Дальнейшую обработку проводят как в примере 1.

Пример 3. Выделение суммы алкалоидов для получения аллапинина.

0.800 г воздушно-сухих корней аконита северного и 0.200 г NaHCO3 подвергают механической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении воздействующих тел - шаров 400 м/с2 в течение 90 с, после чего смесь обрабатывают хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды с кремневольфрамовой кислотой. Получают сухой остаток суммы алкалоидов в количестве 0.108 г, 1.35%. Дальнейшую обработку проводят как в примере 1.

Пример 4. Выделение суммы алкалоидов для получения аллапинина.

0.800 г воздушно-сухих корней аконита северного и 0.200 г CO(NH2)2 подвергают механической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении воздействующих тел - шаров 400 м/с2 в течение 90 с, после чего смесь обрабатывают хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды с кремневольфрамовой кислотой. Получают сухой остаток суммы алкалоидов в количестве 0.146 г, 1.80%. Дальнейшую обработку проводят как в примере 1.

Пример 5. Выделение суммы алкалоидов для получения аллапинина.

0.800 г воздушно-сухих корней аконита северного и 0.200 г KBr подвергают механической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении воздействующих тел - шаров 400 м/с2 в течение 90 с, после чего смесь обрабатывают как описано в примере 1. Получают сухой остаток суммы алкалоидов в количестве 0.054 г, 0.68%. Дальнейшую обработку проводят как в примере 1.

Пример 6. Выделение суммы алкалоидов для получения аллапинина.

0.800 г воздушно-сухих корней аконита северного и 0.200 г сахара подвергают механической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении воздействующих тел - шаров 400 м/с2 в течение 90 с, после чего смесь обрабатывают хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды с кремневольфрамовой кислотой. Получают сухой остаток суммы алкалоидов в количестве 0.052 г, 0.65%. Дальнейшую обработку проводят как в примере 1.

Пример 7. Выделение суммы алкалоидов для получения аллапинина. 0.800 г воздушно-сухих корней аконита северного и 0.200 г 8102 подвергают механической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении воздействующих тел - шаров 400 м/с2 в течение 90 с, после чего смесь обрабатывают как описано в примере 1. Получают сухой остаток суммы алкалоидов в количестве 0.064 г, 0.80%. Дальнейшую обработку проводят как в примере 1.

Пример 8. Получение берберина бисульфата.

1.25 г воздушно-сухих корней барбариса сибирского и 0.31 г CaO подвергают механохимической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении шаров 600 м/с2 в течение 120 с. Образовавшийся порошок заливают 15.6 мл этанола, выдерживают 6 ч при 60oC и фильтруют или центрифугируют. Фильтрат упаривают до густой массы, разбавляют этанолом до растворения, подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2 и выдерживают 16 ч на холоду (0-5oC). Выпавший берберина хлорид отфильтровывают, промывают холодным этанолом, сушат в вакууме. Выход берберина хлорида составляет 2.68% с учетом влажности сырья. Перевод берберина хлорида в берберина бисульфат осуществляют как в аналоге. Выход берберина бисульфата составляет 2.00% от массы сырья.

Пример 9. Получение теобромина из шелухи какао бобов.

40.00 г шелухи какао бобов в смеси с 4.44 г CaO подвергают механохимической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении шаров 600 м/с2 в течение 120 с, после чего реакционную массу заливают 200 мл воды, кипятят 1 ч и фильтруют или центрифугируют. Шрот промывают водой и фильтруют. Объединенный фильтрат упаривают до минимального остатка, подкисляют HCl конц., выдерживают 8 ч при 8 - 10oC и отделяют осадок сырого теобромина. Для получения чистого теобромина осадок растворяют в воде и подщелачивают концентрированным водным раствором NaOH. Через раствор пропускают CO2 до полного осаждения теобромина. Осадок отделяют, промывают ледяной водой. Получают теобромин с выходом 1.27%.

Пример 10. Получение сесквитерпеновых лактонов. 40 г воздушно-сухих корней девясила высокого и 10 г MgCO3 подвергают механохимической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении шаров 600 м/с2 в течение 120 с, после чего реакционную массу заливают ацетоном и кипятят 3 ч. Ацетоновое извлечение упаривают и получают сумму сесквитерпеновых лактонов с выходом 5.0%.

Пример 11. Получение сесквитерпеновых лактонов.

40 г воздушно-сухих корней девясила высокого и 10 г Al2O3 подвергают механохимической обработке на активаторе АПФ-4 при ускорении шаров 600 м/с2 в течение 120 с, после чего реакционную массу заливают хлороформом и кипятят 3 ч. Хлороформное извлечение упаривают и получают сумму сесквитерпеновых лактонов с выходом 5.3%.

Таким образом, предлагаемый способ выделения биологически активных соединений из растительного сырья обладает следующими преимуществами:

- способ получения прост в технологическом оформлении и не требует применения дорогостоящих, коррозионно-, пожаро- и взрывоопасных реагентов;

- позволяет существенно увеличить выход целевого продукта с меньшими энерго- и трудозатратами;

- повысить селективность извлечения целевого продукта,

- снизить затраты времени и трудозатраты.

Способ является универсальным и может быть применен для выделения низкомолекулярных биоактивных соединений различных структурных типов, в том числе известных растительных препаратов - аллапинина, берберина бисульфата, алантолактона и теобромина.

Источники информации

1. АС СССР 1196004A, A 61 K 35/78, БИ N 45, 1985.

2. Каримов А., Лутфуллин К.Л., Зенайшвили В.В., Чихладзе Ч.А. АС СССР N 1290584, БИ N 6, 1987.

3. Лазурьевский Г.В., Терентьева И.В., Шамшурин А.А. Практические работы по химии природных соединений, М.: "Высшая школа", 1996, с. 200 - 201.

4. Керимов С.Ш., Чижов О.С., Химия природ, соедин., 1974, N 2, с. 254-255.

5. Болдырев В.В. Механохимический синтез в неорганической химии, Новосибирск, Наука, 1991, с. 5-32.

6. Ломовский О.И. Химия в интересах устойчивого развития, 1994, N 1, с. 473-482.

Класс B01D11/02 твердых веществ 

способ получения спиртованных морсов для напитков -  патент 2529710 (27.09.2014)
применение ланохолестероловой фракции из шерстного жира в качестве биоэмульгатора для косметических антивозрастных средств -  патент 2526158 (20.08.2014)
способ экстракции цинка из донных осадков ионной жидкостью -  патент 2523469 (20.07.2014)
способ получения меланина из чаги -  патент 2523414 (20.07.2014)
способ выделения билогически активных компонентов из растительного сырья и средство на его основе -  патент 2523038 (20.07.2014)
способ получения фракции липофильных веществ из чаги -  патент 2522952 (20.07.2014)
способ получения средства, обладающего гепатопротекторным действием -  патент 2522281 (10.07.2014)
способ раздельного выделения дубильных веществ и флавоноидов из лекарственного растительного сырья -  патент 2522227 (10.07.2014)
комплекс биологически активных веществ для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы -  патент 2520695 (27.06.2014)
средство, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием -  патент 2519769 (20.06.2014)
Наверх