фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, включающая (а) тиагабин или его фармацевтически приемлемую соль, (б) антиоксидант, выбранный из -токоферола или смеси -токоферола и аскорбилпальмитата, в количестве, достаточном для стабилизации тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли, и (в) необязательно фармацевтический приемлемый носитель.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой -токоферол.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой смесь -токоферола и аскорбилпальмитата.

4. Композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что количество антиоксиданта составляет 5 - 25 вес. ч. на 100 ч. гидрохлорида тиагабина.

5. Способ получения композиции по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает получение смеси: (а) тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли, (б) антиоксиданта, выбранного из -токоферола или смеси -токоферола и асорбилпальмитата, в количестве, достаточном для стабилизации тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли, и - (в) фармацевтически приемлемого носителя.

6. Способ получения композиции по п.5, отличающийся тем, что включает проведение гранулирования из расплава смеси тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли с антиоксидантом, выбранным из -токоферола или смеси -токоферола и аскорбилпальмитата и фармацевтически приемлемым носителем.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что процесс проводят при низком давлении водяного пара и низком давлении кислорода.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина в качестве активного ингредиента, и способ ее получения.

В настоящем изобретении R-изомер N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил) бут-3-енил-нипекотиновой кислоты обозначают его родовым названием (INN): тиагабин, который является хорошо переносимым лекарственным препаратом, обладающим противоэпилептической активностью.

Соединение N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил-нипекотиновая кислота раскрыто в патенте США 5010090.

Для получения лекарственных препаратов на основе гидрохлорида тиагабина предложены различные растворы.

Целью настоящего изобретения является получение новой композиции, включающей гидрохлорид тиагабина с повышенной стабильностью в виде твердой дозированной формы.

В действительности обнаружено, что гидрохлорид тиагабина разлагается в присутствии кислорода и воды и при контакте с ними.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для получения дозированных лекарственных форм и, в частности, твердых лекарственных форм, содержащих в качестве активного ингредиента эффективное количество гидрохлорида тиагабина или одной из его фармацевтически пригодных солей и отличающихся тем, что включают по крайней мере один фармацевтически пригодный антиоксидант в количестве, достаточном для стабилизации активного ингредиента.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что стабильность гидрохлорида тиагабина или одной из его фармацевтически пригодных солей может быть существенно выше в препаратах, содержащих гидрохлорид тиагабина или одну из его фармацевтически пригодных солей и антиоксидант.

Гидрохлорид тиагабина вместе с обычным адъювантом, антиоксидантом, носителем или разбавителем и, если требуется, его фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты можно приготовить в виде фармацевтических композиций и их стандартных дозированных форм, которые можно использовать для перорального введения в виде твердых препаратов, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидких, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы; в виде суппозиториев для ректального введения; в виде пессариев для вагинального использования; или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального введения (включая подкожное введение).

В рамках настоящего описания и формулы изобретения порошками называют любые смеси компонентов, гранулированные или нет, предназначенные для приготовления растворов и/или суспензий в воде, а также для непосредственного заглатывания или употребления каким-либо другим подходящим способом, например в смеси с пищевыми продуктами.

В соответствии с конкретным воплощением данного изобретения гранулирование осуществляют гранулированием из расплава.

В соответствии с другим воплощением композиция содержит также фармацевтически пригодные разбавители.

В соответствии с вариантом данного изобретения указанный выше антиоксидант выбирают из -токоферола, -токоферола, -токоферола, богатых токоферолом экстрактов природного происхождения, L-аскорбиновой кислоты и ее натриевых и кальциевых солей, аскорбилпальмитата, пропилгаллата (PG), октилгаллата, додецилгаллата, бутилированного гидроксианизола (ВНА) и бутилированного гидрокситолуола (ВНТ).

В соответствии с предпочтительным вариантом данного изобретения антиоксидантом является -токоферол.

В соответствии с еще одним вариантом данного изобретения разбавителем является лактоза и/или полиэтиленгликоль. Однако можно использовать любые другие фармацевтически пригодные разбавители.

Специалист может легко определить количество разбавителей, которое зависит от требуемой конечной фармацевтической формы.

Примером композиции настоящего изобретения, предназначенной для приготовления таблеток, является композиция, содержащая перечисленные далее соединения или одну из их фармацевтически пригодных солей (указаны весовые части на 100 частей гидрохлорида тиагабина):

от 100 до 4000 весовых частей безводной лактозы;

от 1 до 100 весовых частей антиоксиданта, в случае -токоферола предпочтительно от 1 до 50 весовых частей;

от 50 до 500 весовых частей предварительно желатинизированного крахмала;

от 1000 до 10000 весовых частей микрокристаллической целлюлозы;

от 10 до 500 весовых частей кросповидона;

от 10 до 500 весовых частей диоксида кремния;

от 10 до 500 весовых частей гидрированного растительного масла;

от 10 до 500 весовых частей стеарата магния;

от 10 до 500 весовых частей гидроксипропилметилцеллюлозы;

от 10 до 500 весовых частей гидроксипропилцеллюлозы;

от 1000 до 10000 весовых частей маннита;

от 10 до 500 весовых частей стеариновой кислоты;

от 10 до 500 весовых частей диоксида титана;

все наполнители имеют фармацевтически пригодную степень чистоты.

В предпочтительных композициях настоящего изобретения количество антиоксиданта составляет от 1 до 50 весовых частей на 100 частей гидрохлорида тиагабина.

В наиболее предпочтительных композициях настоящего изобретения тип антиоксиданта выбирают из антиоксидантов, растворимых в жирах, а в наиболее предпочтительных формах антиоксидант является -токоферолом.

Согласно предпочтительному варианту данного изобретения содержание воды в наполнителях очень низкое. Более конкретно, содержание воды в разбавителях должно быть низким, чтобы минимизировать содержание воды в фармацевтической композиции. Лактозу используют в безводной форме.

Кроме того, можно использовать наполнители в сухом виде, предпочтительно, нагревая наполнители перед смешиванием, чтобы минимизировать содержание воды в фармацевтической композиции.

В соответствии со вторым аспектом предметом настоящего изобретения является фармацевтическая препаративная форма в виде таблеток или порошка, отличающаяся тем, что содержит определенную выше композицию, если требуется, вместе с обычными добавками, по крайней мере одной, выбранными из подслащающих агентов, вкусовых агентов, красителей и смазывающих веществ.

Специалисты легко смогут произвести выбор таких добавок и определят их количество.

Предпочтительным способом получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению является смешивание гидрохлорида тиагабина, одного или более антиоксидантов и других фармацевтических наполнителей с последующим гранулированием из расплава в смесителе, работающем с высоким сдвигающим усилием. Можно применять полиэтиленгликоли, воски, стеариновую кислоту или другие низкоплавкие модифицирующие добавки. Гранулами можно заполнять капсулы, прессовать из них таблетки или использовать в других фармацевтических дозированных формах.

Более предпочтительным процессом получения является прямое прессование таблеток, в котором смешивают гидрохлорид тиагабина, один или более антиоксидантов и другие наполнители для прямого прессования с последующим получением таблеток.

Еще одним предпочтительным вариантом способа получения является влажное гранулирование, когда гранулы получают смешиванием во влажном состоянии гидрохлорида тиагабина вместе с одним или более антиоксидантами и другими наполнителями.

Наиболее предпочтительный способ включает стадию гранулирования из расплава, при которой гидрохлорид тиагабина находится при небольшом давлении водяного пара.

Подслащивающий агент может быть природным сахаром, таким как сахароза или сорбит, или синтетическим продуктом, таким как сахарин или аспартам. Преимущественно применять сахарин.

Если в качестве антиоксиданта выбирают -токоферол, который является гидрофобным, преимущественно эмульгировать его в таком подходящем растворителе, как например вода или органический растворитель, совместимый с гидрохлоридом тиагабина.

Для получения эмульсии можно также использовать различные эмульгаторы, обычно используемые в фармации.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано не ограничивающими его примерами.

ПРИМЕР 1.

Таблетки гидрохлорида тиагабина, стабилизированные -токоферолом (см. табл. 1).

Моногидрат гидрохлорида тиагабина, -токоферол, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.

Стабильность таблеток повышена по сравнению с таблетками без -токоферола. Это определяют с помощью тестов на стабильность, когда степень разрушения гидрохлорида тиагабина выражают как общую сумму продуктов разложения. Результаты представлены в табл. 2.

ПРИМЕР 2.

Таблетки гидрохлорида тиагабина, стабилизированные -токоферолом и аскорбилпальмитатом (см. табл. 3).

Моногидрат гидрохлорида тиагабина, -токоферол, аскорбилпальмитат, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.

ПРИМЕР 3.

Таблетки гидрохлорида тиагабина, покрытые оболочкой и стабилизированные -токоферолом (см. табл. 4).

Моногидрат гидрохлорида тиагабина, -токоферол, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.

Для защиты от света и улучшения внешнего вида таблеток на них наносят покрытие.

Таблетки покрывают композицией указанного далее состава, при этом количество материала покрытия составляет 5 мг/см², что является удовлетворительным в отношении стабильности таблеток:

метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur. 4,34 мг на таблетку,

полиэтиленгликоль 6000, NF 5,20 мг на таблетку,

диоксид титана, Ph.Eur. 1,73 мг на таблетку,

очищенная вода, Ph.Eur. - до нужного веса,

тальк, Ph.Eur. добавляют как полирующий агент в конце процесса нанесения покрытия (0,5 весовых% от веса ядра таблетки).

Абсорбированное количество не считают.

ПРИМЕР 4.

Таблетки гидрохлорида тиагабина, покрытые оболочкой и стабилизированные -токоферолом и аскорбилпальмитатом (см. табл. 5).

Моногидрат гидрохлорида тиагабина, -токоферол, аскорбилпальмитат, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.

Для защиты от света и улучшения внешнего вида таблеток на них наносят покрытие.

Таблетки покрывают композицией указанного далее состава, при этом количество материала покрытия составляет 5 мг/см², что является удовлетворительным в отношении стабильности таблеток:

метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur. 4,34 мг на таблетку,

полиэтиленгликоль 6000, NF 5,20 мг на таблетку,

диоксид титана, Ph.Eur. 1,73 мг на таблетку,

очищенная вода, Ph.Eur. - до нужного веса,

тальк, Ph.Eur. добавляют как полирующий агент в конце процесса нанесения покрытия (0,5 весовых % от веса ядра таблетки).

Абсорбированное количество не считают.

ПРИМЕР 5.

Таблетки гидрохлорида тиагабина, стабилизированные -токоферолом и цитратом натрия в качестве хелатирующего агента (см. табл. 6).

Моногидрат гидрохлорида тиагабина, -токоферол, цитрат натрия, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.

ПРИМЕР 6.

Таблетки гидрохлорида тиагабина, покрытые оболочкой и стабилизированные -токоферолом и EDTA (^*) в качестве хелатирующего агента (см. табл. 7).

Моногидрат гидрохлорида тиагабина, -токоферол, EDTA, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.

ПРИМЕР 7.

Раствор, содержащий гидрохлорид тиагабина.

Состав:

Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг

Моногидрат глюкозы - 55,0 мг

Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва

Вода - Доб. 1,00 мл

-Токоферол - 0,250 мг

Цитрат натрия - 0,250 мг

Аскорбилпальмитат - 0,250 мг

Способ получения.

Гидрохлорид тиагабина, цитрат натрия и антиоксиданты смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения веществ (приблизительно пять минут). К раствору в течение двух минут добавляют моногидрат глюкозы при перемешивании при комнатной температуре. pH конечного раствора доводят до 7,4, и раствор разбавляют водой.

Раствор используют для введения гидрохлорида тиагабина в виде инъекций и внутривенных вливаний. Препарат также годится для носового и легочного применения и в качестве раствора или смеси для перорального применения.

ПРИМЕР 8.

Раствор, содержащий гидрохлорид тиагабина.

Состав:

Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг

Моногидрат глюкозы - 55,0 мг

Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва

Вода стерильная - Доб. 1,0 мл

-Токоферол - 0,250 мг

Аскорбилпальмитат - 0,250 мг

EDTA (динатриевая соль) - 0,500 мг

Способ получения.

Гидрохлорид тиагабина, антиоксиданты и хелатирующий агент смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения веществ (приблизительно пять минут). К раствору в течение двух минут добавляют моногидрат глюкозы при перемешивании при комнатной температуре. pH конечного раствора доводят до 7,4, и раствор разбавляют водой.

Раствор используют для введения гидрохлорида тиагабина в виде инъекций и внутривенных вливаний. Препарат также годится для носового и легочного применения в качестве раствора или смеси для перорального введения.

ПРИМЕР 9.

Гель, содержащий гидрохлорид тиагабина.

Состав:

Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг

Карбомер 940 - 5,00 мг

Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва

Вода - Доб. 1,00 мл

-Токоферол - 0,250 мг

Цитрат натрия - 0,250 мг

Аскорбилпальмитат - 0,250 мг

Способ получения.

Гидрохлорид тиагабина, цитрат натрия и антиоксиданты смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения веществ (приблизительно пять минут). При перемешивании понемногу добавляют карбомер. Для получения оптимальной вязкости добавляют при перемешивании в течение пяти минут гидроксид натрия.

Гель используют для кожного, вагинального или ректального применения.

ПРИМЕР 10.

Гель, содержащий гидрохлорид тиагабина

Состав:

Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг

Карбомер 940 - 5,00 мг

Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва

Вода - Доб. 1,00 мл

-Токоферол - 0,250 мг

Аскорбилпальмитат - 0,250 мг

EDTA (динатриевая соль) - 0,500 мг

Способ получения.

Гидрохлорид тиагабина, антиоксиданты и хелатирующий агент смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения вещества (приблизительно пять минут). При перемешивании понемногу добавляют карбомер. Для получения оптимальной вязкости добавляют при перемешивании в течение пяти минут гидроксид натрия.

Гель используют для кожного, вагинального или ректального применения.

ПРИМЕР 11.

Влияние ионов металлов, хелатирующих агентов и антиоксидантов на стабильность гидрохлорида тиагабина в растворах.

Введение.

Низкую стабильность при хранении лекарственных препаратов в дозированных формах определяют при хранении в течение нескольких месяцев. На этом основании создана модель для быстрой оценки действия различных наполнителей.

Вводные исследования показали, что модельное вещество, выбранное для работы (C₂₀H₂₆NO₂S₂Cl, гидрохлорид тиагабина), может окисляться. Поэтому для промотирования процесса окисления в качестве окислителя выбирают перекись водорода.

Экспериментальные методы.

Реактивы.

Для экспериментов используют гидрохлорид тиагабина, Lot.no 9208L 315 (NN). Все другие использованные реактивы имеют аналитическую степень чистоты.

Аналитический метод.

Высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) проводят, используя помпы Waters model 501 и 516, оснащенные УФ-детектором Waters 490Е и автоинжектором Waters 700 WISP. Колонку 125 мм/4 мм заполняют Nucleosil C₁₈ (5 м). Подвижной фазой является 0,1% трифторуксусная кислота в смеси ацетонитрила/воды (35:65). Скорость потока составляет 1,0 мл/мин, объем инъекции равен 50 мкл, температура колонки комнатная, и длина волны определения 250 нм.

Разложение гидрохлорида тиагабина в стандартных растворах.

Исследуют растворы гидрохлорида тиагабина (100 мкг/мл - 0,2 мкмоля/мл), содержащие 60% (объем/объем) этанола в воде. К раствору добавляют 1% (объем/объем) перекись водорода для инициирования разложения гидрохлорида тиагабина. Ампулы для HPLC-хроматографии плотно закрывают, и проводят разложение гидрохлорида тиагабина при комнатной температуре или при 50^oC. Для количественных определений способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) производят впрыскивание через подходящие интервалы.

Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии ионов металлов хелатирующий агент.

В некоторых экспериментах к стандартным растворам добавляют ионы металлов для изучения способности ионов металлов катализировать разложение гидрохлорида тиагабина.

Количества ионов металлов соответствуют 35 ч/млн ( 0,6 мкмоля/мл) катионов Cr²⁺, Fe³⁺, Zn²⁺, Ni²⁺, Mg²⁺, Cu²⁺ или Co²⁺.

В других экспериментах для предупреждения эффекта катализа ионами металлов добавляют хелатирующий агент 250 мкг/мл (0,9 мкмоля/мл) цитрата натрия.

Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии антиоксидантов.

Для предупреждения разложения гидрохлорида тиагабина к стандартным растворам добавляют антиоксиданты. Концентрации антиоксидантов выбирают как можно более высокие в среде этанол-вода. Антиоксиданты исследуют в растворах гидрохлорида тиагабина по одному или в комбинации с другими антиоксидантами.

Расчеты.

Кинетика разложения во всех случаях отвечает кинетике нулевого порядка и, следовательно, константы скорости K_абс рассчитывают как наклон кривой, соответствующий уменьшению концентрации гидрохлорида тиагабина со временем.

Результаты и обсуждение.

Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии ионов металлов + хелатирующий агент.

Приведенные в табл. 8 величины показывают наблюдаемый нулевой порядок констант скоростей (K_абс) разложения гидрохлорида тиагабина в растворах. Fe³⁺ и Cr²⁺ катализируют разложение гидрохлорида тиагабина, в то время как Zn²⁺ и Ni²⁺ не оказывают какого-либо значительного влияния на процесс разложения. Эксперимент показывает, что катализирующий эффект Cr²⁺ и Fe³⁺ снижается при добавлении цитрата натрия.

Добавку Cu²⁺ или Co²⁺ не исследовали, так как эти ионы вызывают осаждение в растворе.

Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии антиоксидантов.

Табл. 9 показывает наблюдаемый нулевой порядок констант скорости разложения гидрохлорида тиагабина в растворах, содержащих различные антиоксиданты. Для исследования данного эффекта выбрали комбинацию BHT, BHA и PG, так как известно, что эти три вещества оказывают синергитическое антиокислительное действие в пищевых продуктах.

Антиокислительное действие -токоферола превосходит антиокислительный эффект аскорбиновой кислоты и "BHT, BHA и PG". Присутствие бисульфита натрия снижает стабильность гидрохлорида тиагабина в растворе.

Комбинации водорастворимых и растворимых в липидах антиоксидантов не улучшают стабильности гидрохлорида тиагабина. Комбинация -токоферола и аскорбилпальмитата делает гидрохлорид тиагабина устойчивым в течение всего периода тестирования. Синергитический эффект двух антиоксидантов известен из других систем.

Выводы.

Создана модель для оценки за 24 часа эффекта различных ионов металлов, хелатирующих агентов и антиоксидантов на стабильность гидрохлорида тиагабина в растворах.

Данное исследование указывает, что добавление цитрата натрия в качестве хелатирующего агента и -токоферола с аскорбилпальмитатом в качестве антиоксидантов к гидрохлориду тиагабина в соответствующей дозированной форме должно повышать его стабильность.

При получении нужной дозированной формы гидрохлорида тиагабина использование такой модели дает возможность быстро выявить влияние хелатирующих агентов и антиоксидантов на стабильность гидрохлорида тиагабина.

ПРИМЕР 12.

Как описано в примере 1, готовят таблетки, содержащие 0,04, 0,4 и 1,0 весового % от общей массы таблетки -токоферола и пропилгаллата соответственно. Стабильность таблеток исследуют при хранении при 40^oC и 75% влажности. Результаты приведены в табл. 10, где данные по продуктам разложения приведены как в табл. 2.