полипептидная композиция

Классы МПК:A61K38/22 гормоны
A61K38/55 ингибиторы протеаз
A61K38/56 из растений
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-10-28
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины, в частности к полипептидной композиции, предназначенной для лечения больных путем перорального введения в организм полипептидных лекарственных препаратов. Полипептидная композиция включает в качестве активного ингредиента гормон полипептидной природы с молекулярной массой в диапазоне от 1000 до 21000, ингибитор протеолитических ферментов, такой как ингибитор трипсина из сои, панкреатический ингибитор трипсина, апротинин, овомукоид из белка яиц птиц, и фармацевтически пригодные водорастворимую органическую кислоту и водорастворимый инертный наполнитель при следующем соотношении компонентов, мас.%: полипептид 1,0-95,0; ингибитор протеолитических ферментов 0,02-10,0; органическая кислота 1,0-94,0; инертный наполнитель остальное. Для повышения эффективности действия указанная композиция может дополнительно включать известные соединения, облегчающие проникновение полипептидов через мембрану слизистую оболочки. Изобретение обеспечивает проникновение в кровоток полипептидов с молекулярными массами от 1000-21000, при этом полипептиды проникают в кровоток без разрушения. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

Формула изобретения

1. Полипептидная композиция для перорального введения, содержащая гормон полипептидной природы и ингибитор протеиолитических ферментов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит водорастворимую органическую кислоту и водорастворимый инертный наполнитель при следующем соотношении компонентов мас.%:

Гормон полипептидной природы с молекулярной массой 1000-21000 - 1,0 - 95,0

Ингибитор протеолитических ферментов - 0,02 - 10,0

Водорастворимая органическая кислота - 1,0 - 94,0

Водорастворимый инертный наполнитель - 0,2 - 98,8 (остальное)

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединения, ускоряющие процесс абсорбции, в количестве в 10-50 раз больше количества полипептида.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, биохимии и биотехнологии, а именно к полипептидной композиции, используемой в медицине для перорального введения в организм полипептидных лекарственных препаратов.

Известно, что жизненно важные вещества полипептидной природы (ферменты, ингибиторы, гормоны и т.п.) синтезируются внутри организма, а не попадают в него с пищей. Последнее невозможно из-за разрушения этих веществ в процессе пищеварения, а также из-за ограниченного всасывания препаратов в кровоток через слизистую оболочку кишечника, обусловленное большими размерами их молекул.

Процесс утилизации белков согласно современным представлениям заключается в следующем. При контакте с кислой средой желудка белки денатурируются, утрачивая третичную структуру в результате разрушения водородных связей. Это обусловливает раскручивание полипептидной цепи и увеличивает доступность белка для действия протеолитических ферментов, выделяемых железами желудка (пепсин). Желудочное содержимое в ходе переваривания поступает в двенадцатиперстную кишку, где смешивается с желчью и секретом поджелудочной железы. Содержащиеся в панкреатическом секрете протеолитические ферменты (трипсин и другие) гидролизуют пептидные связи с образованием олигопептидов и аминокислот. В нормальных условиях белки почти полностью расщепляются на составляющие их аминокислоты, которые затем быстро всасываются в кишечнике. Возможно, что некоторые гидролитические процессы (например, в случае дипептидов) полностью завершаются в кишечной стенке. [Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес, В. Родуэлл, Биохимия человека, Москва, Мир, 1993, с. 284-297]. При этом даже при введении полипептидов непосредственно в тонкий кишечник (минуя желудок) около 75% препаратов разрушаются под действием протеиназ уже в первые полчаса и в кровоток попадает только 0,5% от их введенного количества [Taki Y., Yamashita S., Sakane Т., Nadai Т., Sezaki H., Langgath P., Amidon G.L. Gastrointestinal absorption of metkephamid. Quantitative evaluation of degradation and permeation. //Proceed. Intern.Symp.Control.Rel.Bioac.Mater. Nice. : Control.Rel.Soc.Inc. 1994. V.21. P.814-815].

Вследствие этого для устранения дефицита в организме какого либо полипептида его вводят в организм в виде раствора инъекционно, например, внутримышечно или внутривенно, минуя пищеварительный тракт.

Задача создания полипептидных препаратов для перорального применения сводится к обеспечению безопасного пути прохождения полипептида через желудок и предотвращению разрушения полипептида в тонком кишечнике, где происходит всасывание препарата в кровь.

Известная полипептидная композиция, состоящая из (мас.%) 0,001 -0,5 полипептида, в качестве которого используют инсулин, 1,0-30,0 полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, и 70-98 воды [Патент Российской Федерации RU N 2066551, МКИ А 61 К 38/28, БИ N 29, 1996]. Пероральное применение этой композиции приводит к снижению уровня глюкозы в крови кроликов до 53% от исходного уровня при дозе инсулина 10 ед./кг.

Недостатками этой композиции являются невысокая эффективность, невозможность точного дозирования препарата и низкая устойчивость при хранении (биологическая активность препарата снижается на 70% при хранении в течение 50 суток при комнатной температуре).

Известна полипептидная композиция, состоящая из (мас.%) 0,01-0,4 полипептида (инсулина), 1-20 сшитого гидрофильного полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, 2-50 натрий карбоксиметилцеллюлозы, 1-5 натрий лаурилсульфата, 0,05-1 стеарата кальция и микрокристаллической целлюлозы (до 100%) [Патент Российской Федерации RU N 2117488, МКИ А 61 К 38/28, БИ N 23, 1998]. Для предотвращения разрушения полипептида в желудке, то есть с целью обеспечения возможности перорального применения композиции, ее покрывают желудочно-резистентной оболочкой, которая не растворяется в желудке, но растворяется в тонком кишечнике с освобождением композиции и содержащегося в ней полипептида.

Недостатком этой композиции является сложность ее применения (необходимость формирования желудочно-резистентного покрытия) и невысокая эффективность. Максимальное снижение концентрации глюкозы в крови после перорального введения композиции составляет 47% от исходного уровня.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому решению является полипептидная композиция, состоящая из полипептида и ингибитора протеолитических ферментов при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Полипептид - 14,28

Ингибитор протеолитических ферментов - 85,72

[М. Kidron, Н. Bar-On, Е.М.Berry, Е.Ziv, The absorption of insulin from various regions of the rat intestine, Life Science, 1982, V. 31, p. 2837-2841].

В качестве полипептида композиция содержит инсулин, а в качестве ингибитора протеолитических ферментов - ингибитор трипсина из сои. Композицию применяют путем ее растворения в физиологическом растворе (0,9%-ный раствор хлорида натрия) до достижения концентрации полипептида 0,05 мас.% (5 мг в 10 мл) с последующим введением 1 мл раствора непосредственно в тонкий кишечник животного.

Недостатком этой полипептидной композиции является невозможность использования перорального пути введения композиции (ее вводят в тонкий кишечник непосредственно) и ее низкая эффективность. Так, при введении композиции, содержащей 12 ед. инсулина, непосредственно в тонкий кишечник крыс концентрация глюкозы в крови снижается до 69 полипептидная композиция, патент № 2171687 5,0 и 85 полипептидная композиция, патент № 2171687 8,1% от исходной через 1 и 2 часа после введения соответственно.

Целью предлагаемого изобретения является разработка полипептидой композиции для перорального введения полипептида с эффективностью лекарственного действия близкого к эффективности действия полипептида, вводимого путем инъекции.

Решение поставленной цели достигается тем, что полипептидная композиция, состоящая из полипептида и ингибитора протеолитических ферментов, дополнительно содержит органическую кислоту и инертный наполнитель при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Полипептид - 1,0 - 95,0,

Ингибитор протеолитических ферментов - 0,02 - 10,0,

Органическая кислота - 1,0 - 94,0,

Инертный наполнитель - 0,2 - 98,8;

В качестве полипептида композиция содержит полипептиды с молекулярной массой 1000-21000, в качестве ингибитора протеолитических ферментов - ингибитор трипсина из сои, панкреатический ингибитор трипсина, овомукоид из белка утиных яиц, в качестве органической кислоты лимонную, аскорбиновую, салициловую кислоты и т.д., а в качестве инертного наполнителя - лактозу, целлюлозу и ее производные, крахмал, сахарозу, поливинилпирролидон, желатин, полиэтиленгликоль, сорбит и т.д.

Композицию применяют путем ее растворения в воде или физиологическом растворе до достижения концентрации полипептида 0,000004 - 0,015 мас.% (0,004 -15 мг в 100 мл) с последующим пероральным введением раствора в количестве, необходимом для достижения требуемого физиологического эффекта.

С целью повышения эффективности действия композиция может дополнительно содержать известные соединения, ускоряющие процесс абсорбции, в количестве в 10-50 раз больше количества полипептида.

Известен раствор для перорального введения полипептидов, содержащий полипептид, воду и по крайней мере два соединения, ускоряющие абсорбцию полипептида, в количествах 1-10 мас.% [WO 96/36352, PCT/CA/00305, A 61 K 38/28, 1996]. Указанный раствор может также содержать защитный полимер, антиоксидант, ингибитор протеолитических ферментов и неорганическую соль.

Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения полипептидного препарата. Состав раствора не обеспечивает защиту содержащегося в нем полипептида от разрушительного действия кислой среды желудка. Поэтому перед пероральным введением раствора животному вводят бикарбонат натрия для полной нейтрализации кислоты желудка. И хотя физиологическое действие известного раствора достаточно высоко (например, пероральное введение крысам с сахарным диабетом 10 единиц инсулина в составе известного раствора, содержащего 0,02% инсулина, приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80% через 2 часа после введения), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.

Известно применение водного раствора полипептида (инсулина) для его перорального введения [М. Saffran, В.Pansky, G.C. Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled release, 1997, V.46, 89-98] . При использовании такого раствора с концентрацией инсулина порядка 0,4 мас.% (до 400 мг на 100 мл) вместо питьевой воды, концентрация глюкозы в крови крыс уменьшалась на 40-60%.

Недостатком этого раствора является необходимость использования гигантских количеств инсулина, что резко ухудшает процесс пищеварения. Животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.

Пример 1. Композиция содержит 15 мг инсулина (3,0 мас.%), 0,1 мг (0,02 мас. %) панкреатического ингибитора трипсина, 470 мг (94 мас.%) лимонной кислоты и 14,9 мг (2,98 мас.%) лактозы. Молекулярная масса инсулина 6500. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,015 мас.%) и 6,7 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Образцы крови отбирают перед испытанием и через 30, 60, 90, 120 и 150 минут после введения препарата. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 2. Композиция содержит 10 мг инсулина (2,0 мас.%), 20 мг (4,0 мас. %) овомукоида из белка утиных яиц, 469 мг (93,8 мас.%) аскорбиновой кислоты и 1,0 мг (0,2 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,01 мас.%) и 10 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 3. Композиция содержит 10 мг инсулина (2,0 мас.%), 0,1 мг (0,02 мас. %) ингибитора трипсина из сои, 1,0 мг (0,2 мас.%) лимонной кислоты и 488,9 мг (97,78 мас.%) натрий карбоксиметилцеллюлозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,01 мас.%) и 10 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 4. Композиция содержит 10,98 мг инсулина (42,23 мас.%), 0,01 мг (0,04 мас. %) овомукоида из белка утиных яиц, 15 мг (57,69 мас.%) лимонной кислоты и 0,01 мг (0,04 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,011 мас.%) и 9,1 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 5. Композиция содержит 14,5 мг инсулина (15,3 мас.%), 0,2 мг (0,3 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 40 мг (42,2 мас.%) лимонной кислоты и 40 мг (42,2 мас.%) лактозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,0145 мас.%) и 6,9 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 6 (контрольный). Композиция содержит 20,5 мг инсулина (97 мас.%), 0,17 мг (0,8 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,4 мг (2,0 мас.%) лимонной кислоты и 0,04 мг (0,2 мас.%) лактозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация инсулина равна 0,0205 мас.%) и 4,9 мл полученного раствора (25 единиц инсулина) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что повышение содержания полипептида в композиции выше заявленных пределов приводит к резкому уменьшению эффективности препарата. Так, пероральное введение 1 мг инсулина в растворе композиции заявленного состава приводит к снижению концентрации глюкозы в крови кроликов на 40-60%. Пероральное введение того же количества инсулина (1 мг) в растворе композиции, содержащей инсулин выше заявленных пределов, вовсе не изменяет концентрацию глюкозы в крови животных. Это свидетельствует о том, что в последнем случае инсулин не проникает в кровь, а, вероятно, либо разрушается в пищеварительной системе, либо не всасывается в этих условиях из просвета кишечника.

Пример 7. Проводят по примеру 1, но в качестве экспериментального животного используют белую крысу. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 8. Проводят по примеру 2, но в качестве экспериментального животного используют белую крысу. Результаты представлены в табл. 1.

Пример 9 (контрольный). Проводят по примеру 6, но используют белую крысу. Результаты представлены в табл. 1.

Видно, что и в случае использование животных другого вида (крыс вместо кроликов) превышение содержания инсулина выше заявленных пределов приводит к полному исчезновению его физиологического действия.

Пример 10 (контрольный). Белых крыс помещают в клетки- пеналы для сбора мочи и в течение 120 минут регистрируют выделение мочи при естественном мочеотделении. Без введения водной нагрузки крысы выделяют за 120 минут 0,4полипептидная композиция, патент № 21716870,04 мл мочи в расчете на 100 г массы тела. 15-ти крысам утром до кормления вводят зондом в желудок 5 мл воды на 100 г массы тела. Эти крысы за 120 минут выделяют 4,42полипептидная композиция, патент № 21716870,19 мл мочи в расчете на 100 г массы тела.

Пример 11. Композиция содержит 0,004 мг (95 мас.%) десмопрессина - полипептида (молекулярная масса 1069), уменьшающего мочеотделение, 0,000042 мг (1 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,000042 мг (1 мас.%) лимонной кислоты и 0,00013 (3 мас.%) сахарозы.

Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация десмопрессина равна 0,000004 мас.%) и этот раствор вводят зондом в желудок 11-ти крысам в расчете 5 мл на 100 г массы тела. В течение 120 минут мочеотделение у крыс составляет 1,11полипептидная композиция, патент № 21716870,41 мл мочи в расчете на 100 г массы тела, то есть оно уменьшается в 4 раза после введения композиции.

Пример 12. Композиция содержит 0,04 мг (93 мас.%) десмопрессина, 0,00172 мг (4 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,00043 мг (1 мас.%) лимонной кислоты и 0,00086 (2 мас.%) сахарозы.

Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация десмопрессина равна 0,00004 мас. %) и испытания проводят на 9-ти крысах по примеру 7. В течение 120 минут мочеотделение у крыс полностью подавляется.

Пример 13. Композиция содержит 10 мг глюкагона (80 мас.%), 1,25 мг ингибитора трипсина из сои (10 мас.%), 0,2 мг лимонной кислоты (1,6 мас.%) и 1,05 мг поливинилпирролидона (8,4 мас.%). Молекулярная масса глюкагона равна 3500. Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация глюкагона равна 0,01 мас. %) и 10 мл раствора перорально вводят кролику. Концентрацию глюкозы в крови измеряют через 5, 10, 20, 30 и 60 минут. Результаты приведены в табл. 2.

Пример 14 (контрольный). Композиция содержит 100 мг глюкагона (98 мас. %), 1,02 мг ингибитора трипсина из сои (1 мас.%), 0,51 мг лимонной кислоты (0,5 мас. %) и 0,51 мг поливинилпирролидона (0.5 мас.%). Композицию растворяют в 100 мл воды (концентрация глюкагона равна 0,1 мас.%) и 1 мл раствора перорально вводят кролику. Результаты приведены в табл. 2.

Видно, что пероральное введение раствора заявленной композиции обеспечивает проявление глюкагоном его физиологического действия - повышение концентрации глюкозы в крови. Так, введение 1 мг глюкагона приводит к повышению концентрации глюкозы на 28%. Пероральное введение 1 мг глюкагона в составе композиции с повышенным содержанием этого полипептида не сопровождается изменением концентрации глюкозы в крови животных.

Пример 15. Композиция содержит 15,0 мг (80 мас.%) гормона роста (белок с молекулярной массой 21000), 1,58 мг (8,4 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 1,3 мг (6,9 мас.%) аскорбиновой кислоты и 0,88 мг (4,7 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация гормона роста равна 0,015 мас.%) и 6,7 мл полученного раствора (1 мг гормона) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 3.

Пример 16. Композиция содержит 15,0 мг (80 мас.%) гормона роста, 1,58 мг (8,4 мас.%) панкреатического ингибитора трипсина, 0,88 мг (4,7 мас.%) лимонной кислоты и 1,3 мг (6,9 мас.%) лактозы. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация гормона роста равна 0,015 мас.%) и 6,7 мл полученного раствора (1 мг гормона) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 3.

Пример 17 (контрольный). Композиция содержит 100 мг (98 мас.%) гормона роста, 0,51 мг (0,5 мас.%) овомукоида из белка утиных яиц, 0,51 мг (0,5 мас. %) аскорбиновой кислоты и 1,02 мг (1,0 мас.%) поливинилпирролидона. Композицию растворяют в 100 мл физиологического раствора (концентрация гормона роста равна 0,1 мас.%) и 1,0 мл полученного раствора (1 мг гормона) перорально вводят кролику. Результаты представлены в табл. 3.

Видно, что пероральное введение кроликам гормона роста в составе заявленной композиции приводит к проникновению гормона в кровь. В некоторых случаях концентрация гормона повышается более чем в 100 раз. При этом концентрация глюкозы в крови практически не изменяется. Последнее свидетельствует о том, что гормон проникает в кровь в нативном, неденатурированном состоянии. Известно, что продукты разрушения гормона роста обладают инсулиноподобными свойствами, и если бы гормон разрушался и проникал в кровь в виде низкомолекулярных полипептидов, то это должно было приводить к снижению концентрации глюкозы в крови. В контрольном эксперименте (концентрация гормона роста в композиции превосходит заявленные пределы) концентрация гормона роста в крови не изменяется.

Пример 18. Композиция по примеру 1 дополнительно содержит 150 мг натрий лаурилсульфата. Результаты испытания этой композиции приведены в табл. 4.

Пример 19. Композиция по примеру 1 дополнительно содержит 750 мг натрий лаурилсульфата. Результаты испытания этой композиции приведены в табл. 4.

Видно, что введение в состав композиции известных соединений, ускоряющих процесс всасывания в тонком кишечнике, приводит к повышению эффективности действия препаратов.

Таким образом, заявленная композиция обеспечивает проникновение в кровоток полипептидов с молекулярными массами от 1000 до 21000 при пероральном введении раствора композиции. При этом полипептиды проникают в кровоток в нативном состоянии, что обеспечивает проявление свойственной им физиологической активности.

Класс A61K38/22 гормоны

новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ выбора тактики лечения местно-распространенного рака предстательной железы -  патент 2524309 (27.07.2014)
способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела -  патент 2513473 (20.04.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2512933 (10.04.2014)
пэг-модифицированный эксендин или аналог эксендина и его композиции и применение -  патент 2498814 (20.11.2013)
микрочастицы дикетопиперазина с определенным содержанием изомеров -  патент 2490026 (20.08.2013)
способ адъювантной химиотерапии злокачественных глиом головного мозга -  патент 2466739 (20.11.2012)
пластырь, высвобождающий активное соединение -  патент 2463078 (10.10.2012)
препараты с задержкой высвобождения, содержащие полимеры с очень низкой молекулярной массой -  патент 2453329 (20.06.2012)
способ лечения базально-клеточного рака кожи -  патент 2451531 (27.05.2012)

Класс A61K38/55 ингибиторы протеаз

стабильная лекарственная форма аморфных солей периндоприла, способ ее получения в промышленных масштабах и применение для лечения гипертонии -  патент 2464022 (20.10.2012)
2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv -  патент 2440368 (20.01.2012)
стабильная композиция аморфных солей периндоприла, способ ее получения, в частности промышленного получения, и ее применение в терапии гипертензии -  патент 2429878 (27.09.2011)
аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций -  патент 2425691 (10.08.2011)
ингибиторы сериновых протеаз, в частности нс3-нс4а протеазы -  патент 2412198 (20.02.2011)
новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита c -  патент 2404189 (20.11.2010)
композиция стабилизированной протеазы -  патент 2388486 (10.05.2010)
применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия -  патент 2376029 (20.12.2009)
способ получения препарата антитромбина iii из плазмы крови человека -  патент 2357742 (10.06.2009)
новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с -  патент 2355700 (20.05.2009)

Класс A61K38/56 из растений

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)
Наверх