средство для лечения воспалительных заболеваний

Формула изобретения

1. Средство для лечения воспалительных заболеваний, содержащее облепиховое масло и суппозитарную основу, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит гексапептид структурной формулы аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин и глицин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гексапептид структурной формулы аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин - 0,001 - 1

Глицин - 0,05 - 5

Облепиховое масло - 1 - 9

Суппозитарная основа - Остальное

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что суппозитарная основа содержит эмульгатор и кулинарный жир при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Эмульгатор - 1 - 9

Кулинарный жир - Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний женской половой сферы, у больных инфекционной патологии, а также в комплексной терапии онкологических и гематологических болезней.

В современной медицине имеется определенный арсенал лекарственных средств, содержащих природные или синтетические вещества, которые используют при лечении воспалительных заболеваний женской половой сферы, в терапии инфекционных больных с расстройствами иммунитета и в комплексном лечении онкологических заболеваний.

Известно применение интерферона альфа 2а в виде суппозиторий, содержащих в качестве вспомогательных средств альфа-токоферол и аскорбиновую кислоту, для лечения гинекологических заболеваний у взрослых и вирусных инфекций у детей (патент N 2024253, Россия).

Однако известное средство не обладает достаточной эффективностью при лечении вирусных инфекций и подобно другим лекарственным средствам, содержащим интерферон-альфа, может вызывать ряд побочных эффектов, в том числе, усиление аутоиммунных расстройств.

Наиболее близким по составу аналогом патентуемого средства является лекарственная форма в виде ректальных суппозиторий, содержащая в виде действующего вещества 5-10% облепихового масла, а в качестве суппозитарной основы эмульгатор и кулинарный жир до 100% (Муравьев И.А. Экстренный способ получения суппозиториев с маслом облепихи. //В кн.: Основные направления развития фармации. - Рига. - 1984. - с. 203-204).

Известное лекарственное средство нашло применение в качестве противовоспалительного средства в проктологической практике. Суппозитории, содержащие облепиховое масло оказывают локальное ранозаживляющее и противовоспалительное действие. Присутствие в составе облепихового масла каротиноидов и токоферолов вызывает у больных системный эффект в виде усиления иммунной реакции организма и сокращения симптомов интоксикации. Однако известное лекарственное средство не оказывает достаточное противовоспалительное и иммунностимулирующее действие, не вызывает противовирусное действие.

Патентуемое изобретение направлено на разработку аналогичного препарата с более широким спектром фармакологических свойств, обеспечивающих иммунорегулирующее, противовоспалительное, детоксикационное, антивирусное и ранозаживляющее действие при лечении онкологических, гематологических, эрозивных и инфекционных болезней.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что средство для лечения воспалительных заболеваний, содержащее облепиховое масло и суппозитарную основу, в отличие от известного, дополнительно содержит гексапептид структурной формулы аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин и глицин при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

гексапептид структурной формулы аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин - 0,001 - 1

глицин - 0,05 - 5

облепиховое масло - 1 - 9

суппозитарная основа - Остальное

А также тем, что суппозитарная основа содержит эмульгатор и кулинарный жир при следующем соотношении компонентов, мас.%:

эмульгатор - 1 - 9

кулинарный жир - Остальное

Это позволяет использовать патентуемое средство в качестве средства для лечения онкологических, гематологических, эрозивных и инфекционных болезней.

Наиболее предпочтительная форма выпуска патентуемого средства в виде суппозиториев, содержащих в качестве действующего вещества 0,01% (0,0001 г) гексапептида структурной формулы аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин, 5% (0,05 г) облепихового масла, 0,5% (0,005 г) глицина, а в качестве суппозитарной основы 5% эмульгатора и кулинарный жир до 100%.

Лекарственное средство (авторами названо суппозитории иммунофановые) разработано в научно-производственном предприятии "Бионокс" и из его состава с очевидностью не следуют свойства, обеспечивающие повышение ранозаживляющего и противовоспалительного действия с достижением выраженного противовирусного, иммунорегулирующего и детоксикационного эффекта при лечении онкологических, гематологических и инфекционных больных.

Экспериментальное и клиническое изучение патентуемого средства показывает, что оно не вызывает побочных реакций.

Лекарственное средство под названием "Суппозитории иммунофановые" предпочтительно выпускать в виде ректальных вагинальных суппозиторий, содержащих 0,01% указанного гексапептида, 0,5% глицина и 5% облепихового масла. Срок хранения 2 года при 4-8^oC.

Экспериментальные и клинические данные показывают, что:

1. "Суппозитории иммунофановые" стимулируют митотическую активность лимфоцитов в 2 раза эффективнее, по сравнению с известным лекарственным средством (табл. 1), восстанавливают нарушенные показатели Т-клеточного иммунитета, стимулируют образование В-лимфоцитов (CD22) (пример 3 и 4).

2. Патентуемое средство усиливает противовирусный иммунитет, тормозит репликацию вируса, вызывает элиминирование вирусных антигенов (HBs и Hbe) и оказывает выраженное терапевтическое действие у больных вирусным гепатитом (пример 4). Известное средство не обладает данными свойствами.

3. Патентуемое средство обладает выраженным противовоспалительным и детоксикационным действием, нормализует нарушенные биохимические показатели функции печени, повышает эффективность антибиотикотерапии и устраняет противопоказания к полихимиотерапии у онкологических больных.

4. Определение хронической токсичности лекарственного средства демонстрирует его безвредность. Выявленные колебания гематологических и биохимических показателей при его введении животным ежедневно, в течение одного месяца, в терапевтической дозе или 10-кратно превышающей терапевтическую дозу, после отмены лекарственного средства возвращаются к исходному уровню.

5. Введение лекарственного средства больным не вызывает местно раздражающего действия, лекарственное средство не обладает аллергенностью и мутагенной активностью.

Лекарственное средство показало хорошие клинические результаты при лечении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы, вирусных инфекций и в комплексной химиотерапии онкологических больных.

Препарат оказывает местное противовоспалительное действие на слизистую оболочку прямой кишки или влагалища. Резорбтивное действие определяется способностью гексапептида и глицина быстро всасываться из места введения и генерировать сигнал в клетках-мишенях. Резорбтивное действие возникает через 5-10 минут после введения препарата и проявляется в течение 2-4 суток в виде сокращения явлений интоксикации (быстрая фаза), с последующим усилением фагоцитарной активности нейтрофилов, нормализации баланса субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, нарастанием количества специфических антител с элиминированием вирусных и бактериальных частиц (средняя и медленная фаза продолжительностью до 3-4 месяцев). Препарат назначают курсами в виде ректальных и вагинальных суппозиторий по одной свече 1 раз в день общим количеством от 5 до 15 введений. В случае хронического вирусного или онкологического заболевания необходимо повторение курса терапии суппозиториями иммунофановыми. Длительность курса терапии определяют по результатам выраженности клинического эффекта, данным гематологического, иммунологического и биохимического обследования.

Клиническое применение суппозиториев иммунофановых у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями женской половой сферы проводят, как в схеме комбинированной радикальной, так и консервативной комплексной терапии.

Конкретные примеры описания получения, биологических и лечебных свойств лекарственного средства.

Пример 1.

Изготовление лекарственного средства.

Изготовление суппозиториев иммунофановых проходит в три стадии: приготовление гидрофильных действующих веществ, приготовление липофильной основы и формирование свечей. Для приготовления гидрофильных действующих веществ берут 0,07 г гексапептида структурной формулы: аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (Иммунофан) и 3,5 г глицина. Глицин растворяют в 50 мл дистиллированной воды. В полученном растворе глицина растворяют навеску Иммунофана. Полученный раствор Иммунофана и глицина лиофильно высушивают. Для приготовления лиофильной основы берут жир пищевой 1000 г, парафин 60 г, эмульгатор Т-2 (ГХМ5Т) 33,5 г, облепиховое масло 33,5 г и тщательно перемешивают при температуре 37-40^oC. В полученную смесь при постоянном перемешивании добавляют лиофильно высушенный порошок иммунофана и глицина. Полученную массу выливают в ячейковую контурную упаковку по ОСТ 64-074-91 из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 по ГОСТ 25250-88. Каждая свеча массой 1,5 г содержит: Иммунофана 0,00010,00001 г, глицина 0,0050,0005 г, облепихового масла 0,050,005 г.

Пример 2.

Исследование влияния патентуемого лекарственного средства и суппозиторий с облепиховым маслом (средства по прототипу) на пролиферативную активность лимфоцитов.

Морским свинкам вводят циклофосфан (ЦФ) в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно, через 5 дней животным per rectum вводят суппозитории, содержащие патентуемое средство в объеме 1/5 свечи (3 животных в группе) и суппозитории, содержащие вещество по прототипу в том же объеме (3 свинки в группе). Через 22-24 часа после введения свечей экспериментальных животных забивают и извлекают клетки селезенки, которые используют в дальнейшей работе.

Пролиферативный ответ лимфоцитов оценивают по стандартной методике реакции бласттрансформации на действие конкавалина А (Кон А). Для этого клетки селезенки морской свинки культивируют в 96-луночных плоскодонных планшетах в среде RPMI -1640 с добавлением 2 мМ L-глутамина, 40 мкг/мл гентамицина, 10 мМ HEPES-буфера pH 7,2; 510^-5 мМ бета-меркаптоэтанола и 10% инактивированной при 56 градусах сыворотки эмбриона теленка при 37^oC в увлажненной атмосфере с 5% CO₂.

Пролиферативный ответ лимфоидных клеток на Кон А определяют через 72 часа по включению ³H-тимидина (1 мк Cu на лунку 96-луночного планшета) в ДНК лимфоцитов. Тимидин, меченый радиоактивным тритием, добавляют за 4-6 часов до окончания культивирования. По окончании инкубации содержимое лунок переносят на фильтры ("Titertek, Великобритания) с помощью клеточного харвестера ("Titertek, Великобритания). Высушенные фильтры помещают во флаконы со сцинтилляционной жидкостью и определяют уровень включения радиоактивной метки с помощью сцинтилляционного бета-счетчика. Результаты определения представлены в табл. 1. Как следует из представленных данных патентуемое средство вызывает усиление реакции бласттрансформации лимфоцитов после ее ингибирования. ЦФ более эффективно, по сравнению со средством по прототипу.

Таким образом, патентуемое средство превышает по своей иммунологической активности средство по прототипу в тесте восстановления нарушенной иммуннологической реакции бласттрансформации лимфоцитов.

Пример 3.

Лечение патентуемым средством воспалительного заболевания женских половых органов.

Больная М., 25 лет. Клинический диагноз - обострение хронического неспецифического сальпингоофорита. При поступлении в клинику больная жаловалась на боли внизу живота, ухудшение общего самочувствия, повышение температуры тела до 38,5^oC, нарушения менструальной функции. При влагалищном исследовании придатки матки болезненные, умеренно увеличены в размерах, ограниченно подвижные. Иммунологическое обследование демонстрирует наличие иммунодефицитного состояния: снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов на ФГА на 32%, снижение иммунорегуляторного индекса хелперных и суспрессорных лимфоцитов (CD4/CD8) до 0,9, уменьшение количества В-лимфоцитов (CD22) 194 - абс/мкл и нарастание СОЭ - 34 мм/час. Проведена комплексная противовоспалительная терапия в течение 10 дней с назначением антибактериальных препаратов широкого спектра действия. На фоне положительной динамики со стороны явлений общей интоксикации после проведения курса антибиотикотерапии у больной сохраняется субфебрилитет, слабость, астенический синдром без выраженных изменений иммунограммы. На 11 сутки больной назначены суппозитории иммунофановые 1 раз в день курсом 5 введений интровагинально. На фоне применения патентуемого средства отмечено снижение температуры тела до нормы, улучшение общего самочувствия, появление аппетита, нормализация сна, восстановление функции кишечника. Положительная динамика показателей иммунитета выразилась в виде восстановления показателя РБТЛ на ФГА до значения физиологической нормы, увеличения иммунорегуляторного индекса до 1,2, нарастания количества В-лимфоцитов до 256 абс/мкл и снижении СОЭ до 16 мм/час. Побочных реакций на введение суппозиториев иммунофановых не отмечено. Больная выписана из отделения в удовлетворительном состоянии. Рекомендовано продолжение курсов суппозиториев иммунофановых под амбулаторным наблюдением. Таким образом, применение суппозиториев иммунофановых в комплексном лечении воспалительного заболевания женской половой сферы обеспечивает выраженное терапевтическое действие при затяжном течении с устранением антибиотикорезистентности и клинико-лабораторных проявлений вторичного иммунодефицитного состояния.

Пример 4.

Применение суппозиториев иммунофановых у больного вирусным гепатитом В и гемобластозом.

Больной И. , 15 лет находится на лечении по поводу лимфосаркомы лимфобластный вариант (поражение илиоцекального отдела кишечника). Проведена лапаротомия с правосторонней гемиколэктомией. Неоднократно переливалась цельная кровь. Проведен первый курс полихимиотерапии. Спустя полтора месяца после начала лечения без признаков рецидива опухолевого процесса у больного появилась слабость, снижение аппетита. Начат второй цикл противоопухолевой терапии, но в связи с ухудшением общего состояния и появления желтушности склер курс химиотерапии был прерван. Клиническое состояние средней тяжести. Умеренно выражены симптомы интонсикации. Моча темная, кал осветлен. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, плотноэластичной консистенции. В сыворотке крови содержание общего билирубина 128,2 мкмоль/л, связанного - 83,5 мкмоль/л, свободного 44,7 мкмоль/л. Активен АлАТ - 480, Ед/л, АсАТ - 430 Ед/л, HBs Ag в титре 1:32. Иммунологические показатели резко изменены: количество Т-лимфоцитов 32,4%, Т-хелперов (CD4) - 18,8%, Т-супрессоров (CD8) - 16,7%. Иммунорегуляторный индекс Т-хелперы/Т-супрессоры -1,1. Клинический диагноз - вирусный гепатит В, типичный, среднетяжелая форма. Больному назначены суппозитории иммунофановые для ректального введения ежедневно по 1 дозе в течение 10 дней. На фоне терапии предложенным средством отмечено выраженное снижение симптомов интоксикации, улучшение общего самочувствия, устранение кожного зуда, желтушности, восстановление сна и аппетита. Спустя 1 неделю проведен повторный курс комплексного лечения суппозиториями иммунофановыми и общепринятыми средствами патогенетической и симптоматической терапии. Печень по краю реберной дуги, безболезненна. В сыворотке крови содержание общего билирубина 12,8 мкмоль/л, связанного - 8,5 мкмоль/л, свободного 4,3 мкмоль/л. Активность АлАТ - 49 Ед/л, АсАТ - 42 Ед/л, HBs Ag - абс. Иммунологические показатели приближены к значениям нормы: количество Т-лимфоцитов 42,3%, Т-хелперов (CD4) - 36,2%, Т-супрессоров (CD8) - 18,7%. Иммунорегуляторный индекс Т-хелперы/Т-супрессоры - 1,9. Сокращение симптомов интоксикации, а также выраженное улучшение биохимических показателей активности патологического процесса в печени, восстановления иммунного статуса позволили продолжить курс полихимиотерапии в полном объеме. Больной выписан из отделения в состоянии ремиссии.

Таким образом, применение патентуемого средства позволяет достигнуть выраженное терапевтическое действие у больного вирусным гепатитом В, обеспечить эффективность лечения онкологического больного.