фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезным действием

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезным действием, включающая в качестве действующего вещества этамбутол и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит кальция фосфата дигидрат, поливинилпирролидон, крахмал картофельный или кукурузный и стеарат магния или кальция в количестве от 33,85 до 41,26% от массы действующего вещества.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит целевые добавки при следующем соотношении, % от массы действующего вещества:

Кальция фосфата дигидрат - 23,50 - 28,75

Поливинилпирролидон - 3,25 - 3,85

Крахмал картофельный или кукурузный - 5,85 - 7,15

Стеарат магния или кальция - 1,25 - 1,51

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

4. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения туберкулеза.

Снижение социального благосостояния населения в ряде стран мира, повсеместное ухудшение экологической обстановки привело в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных регионах начинает принимать характер эпидемии.

Основными химиотерапевтическими средствами для лечения разных форм туберкулеза являются гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и его производные; антибиотики (стрептомицин, канамицин, особенно рифампицин), которые обладают высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1993 г. , ч. П, с. 366), а в больших концентрациях действуют даже бактерицидно (там же, с. 367), однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. В этом случае назначают препараты других химических групп: как их ранее именовали препараты II ряда (резервные) (там же, с. 366, 367). Одним из препаратов этой группы является этамбутол-(+)-N,N"-этилен-бис-(2-амино-бутан-1-ола)дигидрохлорид (там же, с. 383), который хотя и уступает изониазиду и противотуберкулезным антибиотикам по туберкулостатической активности, но действует на микобактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создание комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.

Так, в международной заявке WO 9421274 от 29.09.94 описана синергитическая композиция для лечения туберкулеза, содержащая гликопептидный антибиотик (1-15 мг/кг тела) и этамбутол (5-25 мг/кг тела). В международной заявке WO 9427600 от 08.12.94 описана фармацевтическая композиция, содержащая соль клавулановой кислоты и этамбутол и, возможно, другой антимикробный агент, такой как амоксициллин в соотношении 1:1 - 1:30. В патенте США N 5104875 от 14.04.92 приведена композиция, содержащая в мг следующие ингредиенты: рифампицин - 300, тиоацетазон - 75, этамбутол - 400, наполнители. В Индии выпускается комбинированный препарат - таблетки, содержащие 0,8 г этамбутола и 0,3 г изониазида (Машковский М.Д., "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1993 г. ч. П, с. 383).

К недостаткам комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов следует отнести необходимость создания крупных по величине лекарственных форм, т. к. входящие в их состав препараты эффективны в дозах, превышающих 80-150 мг. Кроме того, в случае развития устойчивости микобактерий к одному из компонентов, смысл применения таких лекарственных форм теряется.

Второй путь - комбинация монопрепаратов в лечении больных, более прост и эффективен, т. к. дает возможность лечащему врачу, меняя периодически комбинации противотуберкулезных препаратов, избежать развития устойчивых штаммов микобактерий. Поэтому создание лекарственных форм отдельных противотуберкулезных препаратов является весьма актуальным.

Этамбутол включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Известно (Машковский М. Д. "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1993 г., ч. П, с. 383), что формы выпуска этамбутола - таблетки по 0,1; 0,2 и 0,4 г, однако сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Поскольку большинство биологически активных веществ в чистом виде не способны к прямому таблетированию, то для создания стабильной в течение длительного времени (не менее 2-х лет) лекарственной формы обладающего очень низкой прессуемостью этамбутола (~ 1,6 кГс), которая обеспечит быстрое высвобождение и сохранение высокой активности действующего вещества, необходимо использовать вспомогательные вещества в количествах, определяемых терапевтической и технологической необходимостью. Таким образом, каждое лекарственное вещество при создании его лекарственной формы требует индивидуального и определенного набора вспомогательных веществ и/или соотношения их между собой или с действующим веществом. Например, использование крахмала и стеариновой кислоты или ее соли, достаточное для получения таблеток ряда противотуберкулезных препаратов (Патент РФ N 2146130, 2000 г), в случае этамбутола не приводит к желаемым результатам, так как уже на стадии гранулирования вызывает технологические трудности по причине затирания инструментов, а таблетки, получаемые при этом, крошатся и рассыпаются.

В описании изобретения к патенту США N 3176040, 1965 г указано, что этамбутол может использоваться в виде различных лекарственных форм, для получения которых возможно применять различные связующие, наполнители или разбавители. Однако конкретные лекарственные формы, состав и получение этих лекарственных форм не раскрыты.

Целью данного изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезным действием, в основе которой находится этамбутол. При этом полученная композиция должна соответствовать требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, быть достаточно прочной и стабильной при хранении и быстро высвобождать действующее вещество.

Поставленная цель достигается с помощью фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезным действием, содержащей в качестве активного начала этамбутол, и подбором целевых добавок и их соотношения.

В качестве целевых добавок используют кальция фосфата дигидрат, поливинилпирролидон, крахмал картофельный или кукурузный, магния или кальция стеарат в количестве от 33,85 до 41,26% от массы действующего вещества при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Кальция фосфата дигидрат - 23,50 - 28,75

Поливинилпирролидон - 3,25 - 3,85

Крахмал картофельный или кукурузный - 5,85 - 7,15

Магния или кальция стеарат - 1,25 - 1,51

Предложенное соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивая необходимую прочность на истирание - 99,82% (по нормативу не менее 97%); растворение - 98,9% (требование не менее 75% за 45 мин); распадаемость - 6 мин (норма - не более 15 мин), удовлетворяя другим фармакопейным требованиям.

Новая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. (Целевые добавки - 34,26% от массы этамбутола). Просеянные порошки этамбутола в количестве 400 г и кальция фосфата дигидрата в количестве 95,3 г перемешивают до однородной массы и увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона, полученного из 12,7 г последнего. Полученную массу перемешивают до однородности и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят высушивают при 40-45^oC до остаточной влаги 2 - 3%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, размолотые гранулы опудривают смесью 24 г картофельного крахмала и 5 г стеарата магния. Таблетную смесь таблетируют на таблетировочной машине. Получают 970 таблеток этамбутола с общей массой 535 г или 0,55 г 5% в каждой таблетке и содержанием основного вещества 0,4 г 5%. Полученные таблетки отвечают всем требованиям на фармацевтическое средство, а именно: распадаемость - 6 мин; растворение за 45 мин - 98,6%; прочность на истирание - 99,82%; прочность таблеток - 11,1 - 14,5 кГс.

Пример 2. (целевые добавки - 40,48% от массы этамбутола). Получение таблеток этамбутола осуществляют по примеру 1, исходя из 400 г этамбутола, 113 г кальция фосфата, 15 г поливинилпирролидона, 28 г кукурузного крахмала и 5,9 г кальция стеарата. Получают 1018 таблеток с общей массой 560 г или 0,55 г 5% в каждой таблетке и содержанием основного вещества 0,4 г 5%. Полученные таблетки отвечают всем требованиям нормативных документов.