способ получения норбензоморфана

Формула изобретения

1. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1



R₁ - гидроксил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода,

отличающийся тем, что а) бензилцианид общей формулы 2, где ₂ означает алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, вместе со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где ₃ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, в присутствии алкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде инертного растворителя и в присутствии селективного в отношении восстановления иминофункций восстановителя подвергают реакции Реформатского и выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4



б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, в котором спиртовой компонент R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, подвергают реакции Михаэля и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5



в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде инертного растворителя в присутствии соединения с основной реакцией подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана с выделением производного пиперидона общей формулы 6



г) производное пиперидона общей формулы 6 в кислых или щелочных условиях в среде полярного растворителя или смеси растворителей при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль



д) полученную смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в инертной реакционной среде, смешивают с пригодным стереоизомером органической кислоты, пригодной для солеобразования со стереоизомером энантиомерной смеси, желаемый стереоизомер выделяют в виде его аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый изомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, после чего выделяют имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер, в случае необходимости при добавлении нерастворителя в отношении желаемой соли, и в случае необходимости данный процесс повторяют,



е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде инертного растворителя смешивают с образующим метиленовую группу реагентом Виттига в присутствии соединения с основной реакцией и выделяют продукт общей формулы 9, или соответствующий стереоизомер в случае необходимости выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли,



ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде органического растворителя, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью агента формилирования с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера



з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде инертного растворителя и подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11



и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана растворяют в среде полярного растворителя и подвергают взаимодействию с соединением с кислой реакцией, после чего выделяют деформилированный норбензоморфан общей формулы 12, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли



й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формулы I



2. Способ получения норбензоморфанов общей формулы 1



где R₁ - гидроксил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, отличающийся тем, что

а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, вместе со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где ₃ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, в присутствии алкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде инертного растворителя, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют селективный в отношении восстановления иминофункций восстановитель, реакционную смесь разбавляют алканолом, после чего смешивают с водным раствором соединения с основной реакцией, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в инертный растворитель, полученный раствор экстрагируют водным раствором кислоты, объединенные водные экстракты подщелачивают соединением с основной реакцией, данный щелочной раствор экстрагируют органическим растворителем, не смешиваемым с водой, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4



б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, в котором спиртовой компонент R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, подвергают реакции Михаэля в среде инертного растворителя, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5



в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде инертного растворителя в присутствии соединения с основной реакцией подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором соединения с кислой реакцией, к смеси добавляют не смешиваемый с водой органический растворитель и водный раствор соединения с основной реакцией, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6



г) производное пиперидона общей формулы 6 в кислых или щелочных условиях в среде полярного растворителя или смеси растворителей при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль



д) полученную смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в инертной в отношении разделения энантиомеров реакционной среде, смешивают с пригодным стереоизомером органической кислоты, пригодной для солеобразования со стереоизомером энантиомерной смеси, желаемый стереоизомер выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, после чего выделяют имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер, в случае необходимости при добавлении нерастворителя в отношении желаемой соли, и в случае необходимости данный процесс повторяют,



е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде инертного растворителя в присутствии образующего метиленовую группу реагента Виттига и соединения с основной реакцией подвергают реакции Виттига в диапазоне температур 0 - 80^oС, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и органическим растворителем, не смешиваемым с водой, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9, или же после добавления кислоты - соответствующий стереоизомер в виде его кислотно-аддитивной соли,



ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде органического растворителя, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью агента формилирования с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера



з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде инертного растворителя и подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11



и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана растворяют в среде полярного растворителя, подвергают взаимодействию с соединением с кислой реакцией и после добавления минеральной кислоты выделяют деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 в виде его кислотно-аддитивной соли



й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ переводят в свободную гидроксифункцию путем расцепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле I



3. Способ по п.2, отличающийся тем, что

а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает гидроксил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, в присутствии триалкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде простого эфира и галогеналкана, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют селективное в отношении восстановления иминофункций комплексное производное борана щелочного металла, реакционную смесь разбавляют спиртом с 1 - 4 атомами углерода, после чего смешивают с водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в алифатический или ароматический углеводород, полученный раствор экстрагируют водным раствором минеральной кислоты, объединенные водные экстракты подщелачивают водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют галогенированным углеводородом, после чего выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4



б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, в котором спиртовой компонент R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, подвергают реакции Михаэля в среде неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5



в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде алифатического или ароматического углеводорода в присутствии алкоголята щелочного металла неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода подвергают сложно-эфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором минеральной кислоты, к смеси добавляют не смешиваемый с водой простой диалкиловый эфир и водный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6



г) производное пиперидона общей формулы 6 в смеси неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода и воды в присутствии гидроокиси щелочного металла или минеральной кислоты при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль



д) полученную таким образом смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в среде неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, смешивают с соответствующим энантиомером яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты или камфорной сульфокислоты, желаемый стереоизомер выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер в случае необходимости добавлением спирта с 3 - 8 атомами углерода кристаллизуют и выделяют и в случае необходимости данный процесс повторяют,



е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде - в случае необходимости циклического - простого эфира вместе с галогенидом метилтрифенилфосфония в присутствии алкоголята щелочного металла в диапазоне температур 20 - 60^oС подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и галогеналканом, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9, или же после добавления кислоты - соответствующий стереоизомер в виде его кислотно-аддитивной соли,



ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде алкилированного ароматического углеводорода, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью алкилформиата с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера



з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде галогенированного углеводорода и подвергают взаимодействию с галогенидом алюминия, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11



и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана общей формулы 11 растворяют в среде алканола, подвергают взаимодействию с водным раствором галогенводородной кислоты и полученный в результате реакции деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 - в случае необходимости после добавления кислоты - выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли



й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле I



4. Способ по п.3, отличающийся тем, что

а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает гидроксил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, в присутствии хлортриметилсилана и порошкового цинка в среде дихлорметана после разбавления тетрагидрофураном, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют цианборан натрия, реакционную смесь разбавляют этанолом, после чего смешивают с концентрированным водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в толуол, полученный раствор экстрагируют 2-н, соляной кислотой, объединенные водные экстракты подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4



б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, в котором спиртовой компонент R₄ означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, подвергают реакции Михаэля в среде этанола, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5



в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде толуола в присутствии трет-бутанолата калия подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с концентрированным раствором соляной кислоты, к смеси добавляют простой диалкиловый эфир и концентрированный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6



г) производное пиперидона общей формулы 6 в смеси этанола и воды в присутствии гидроокиси натрия, или соляной кислоты, или серной кислоты при нагревании до температуры флегмы подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и в случае необходимости с помощью хлористо- или бромистоводороной кислоты получают соответствующий гидрогалогенид



д) полученную таким образом смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в среде этанола, смешивают с соответствующим энантиомером (D- или L-формы) винной кислоты, желаемый стереоизомер выделяют в виде соответствующего тартрата, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с D- или L-винной кислотой, кристаллизуют имеющийся в виде соответствующего тартата желаемый стереоизомер в случае необходимости добавлением изопропанола, осадок выделяют и в случае необходимости данный процесс повторяют,



е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде тетрагидрофурана вместе с бромидом метилтрифенилфосфония в присутствии трет-бутанолата калия при температуре 40^oС подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и дихлорметаном, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9 или же соответствующий стереоизомер в виде его гидрогалогенида,



ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде толуола, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью н-бутилформиата с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера



з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде дихлорметана и подвергают взаимодействию с хлоридом алюминия при температуре не выше -5^oС, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11



и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана общей формулы 11 растворяют в среде н-пропанола, подвергают взаимодействию с концентрированной соляной кислотой и полученный в результате реакции деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 выделяют в виде его гидрохлорида



й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции в случае необходимости после добавления хлористо- или бромистоводородной кислоты в виде его гидрогалогенида общей формулы 13, при этом основание соответствует общей формуле



5. Способ по п.4, отличающийся тем, что для получения норбензоморфана общей формулы 1, где R₁ означает гидроксильную группу, находящуюся в положении 3",

а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает метоксигруппу, находящуюся в положении 3, подвергают взаимодействию со сложным этиловым эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3 (R₃ = C₂H₅) в присутствии хлортриметилсилана и порошкового цинка в среде дихлорметана после разбавления тетрагидрофураном, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют цианборан натрия, реакционную смесь разбавляют этанолом, после чего смешивают с концентрированным водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в толуол, полученный раствор экстрагируют 2-н соляной кислотой, объединенные водные экстракты подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном, после чего выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метокси-фенил)-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 (R₂ = 3-OCH₃)



б) производное сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метоксифенил)-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 (R₂ = 3-OCH₃) вместе со сложным этиловым эфиром акриловой кислоты (R₄ = C₂H₅) подвергают реакции Михаэля в среде этанола, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученный сложный этиловый эфир 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 (R₂ = 3-OCH₃)



в) сложный этиловый эфир 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 (R₂ = 3-OCH₃) в среде толуола в присутствии трет-бутанолата калия подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с концентрированной соляной кислотой, к смеси добавляют простой диэтиловый эфир и концентрированный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы 6 (R₂ = 3-OCH₃)



г) 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы 6 (R₂ = 3-OCH₃) в смеси этанола и вода в присутствии гидроокиси натрия, или соляной кислоты, или серной кислоты при нагревании до температуры флегмы подвергают омылению до соответствующего гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 (R₂ = 3-CH₃O) с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и с помощью хлористоводороной кислоты получают соответствующий гидрохлорид 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона



д) полученную таким образом смесь стереоизомеров гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 (R₂ = 3-OCH₃) после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований растворяют в среде этанола, смешивают с D-(-)-винной кислотой, желаемый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R₂ = 3-OCH₃) выделяют, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый (-)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидон формулы 8В (R₂ = 3-OCH₃) термически переводят в желаемый (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидон формулы 8А, смешивают с D-(-)-винной кислотой, желаемый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R₂ = 3-OCH₃) добавлением изопропанола кристаллизуют, осадок выделяют и данный процесс повторяют,



е) полученный таким образом чистый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R₂ = 3-OCH₃) после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде тетрагидрофурана вместе с бромидом метилтрифенилфосфония в присутствии трет-бутанолата калия при температуре 40^oС подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и дихлорметаном, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 9, после чего с помощью хлористоводородной кислоты переводят в гидрохлорид (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина общей формулы 9 (R₂ = 3-OCH₃)



ж) полученный в результате реакции Виттига (3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 9 (R = 3-OCH₃) высвобождают из его гидрохлорида, свободное основание растворяют в среде толуола, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью н-бутилфомиата с выделением (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина формулы 10 (R₂ = 3-OCH₃)



з) (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 10 (R₂ = 3-OCH₃) растворяют в среде дихлорметана и подвергают взаимодействию с хлоридом алюминия, после чего выделяют полученный в результате реакции (-)-2-формил-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 11 (R₂ = 3"-CH₃O)



и) полученный в результате циклизации (-)-2-формил-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 11 (R₂ = 3"-CH₃O) растворяют в среде н-пропанола, подвергают взаимодействию с концентрированной соляной кислотой и полученный в результате реакции (-)-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 12 (R₂ = 3"-CH₃O) с помощью хлористоводородной кислоты переводят в гидрохлорид



й) после выделения свободного (-)-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 12 (R₂ = 3"-CH₃O) из гидрохлорида 3"-метоксифункцию с помощью водной бромистоводородной кислоты в условиях обратного холодильника переводят в свободную гидроксифункцию, после чего (-)-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы I с помощью бромистоводородной кислоты переводят в соответствующий гидробромид (-)-3"-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 12 (R₂ = 3"-OH), соответствующей общей формуле 1

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к технологии производства промежуточных продуктов для синтеза фармацевтически ценных производных бензоморфана, в частности к новому способу получения норбензоморфанов.

Из патентной литературы известны многостадийные способы получения норбензоморфанов, которые представляют собой промежуточные продукты для синтеза имеющих ценную фармацевтическую активность бензоморфанов, в частности, известного под кодом В III 277 (-)-(2R,6S,2"R)-3- (2-метоксипропил)-6,11,11-триметил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано- бензо[а]оксацин-9-ола (см. патент США N 3764606, кл. C 07 L 39/100, 09.10.1973 г. ((соответствует заявке DE N 2027077) и заявку DE N 41 21 821, кл. C 07 D 221/16, A 61 K 31/485, опуб. 14.01.1993 г.).

Задачей изобретения является разработка более экономичного способа получения промежуточных норбензоморфанов.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения норбензоморфанов общей формулы I



где R₁ - гидроксил или алкоксил с 1-8 атомами углерода,

который заключается в том, что на первой стадии бензилцианид формулы 2, где R₂ означает алкоксил с 1-8 атомами углерода, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкил с 1 - 6 атомами углерода, особенно предпочтительно со сложным этиловым эфиром бромизомасляной кислоты, где R₃ означает C₂H₅, с получением соответственно замещенного производного сложного эфира 3-амино-2,2- диметилбутановой кислоты общей формулы 4 - при получении продукта кода BIII 277: сложного этилового эфира 3-амино-4-(3- метоксифенил)-2,2-диметилбутановой кислоты:



Таким образом предлагаемый способ обеспечивает получение известного из патента США N 3 264 606 или заявки DE N 20 27 077 предварительного продукта 3-аминодиметилбутановой кислоты на одной стадии исходя из общедоступных исходных материалов, для чего в указанном уровне техники требуются 4 стадии.

Для осуществления этого синтеза типа реакции Реформатского алкилгалогенсилан, предпочтительно триалкилхлорсилан, особенно предпочтительно триметилхлорсилан, и порошковый цинк смешивают в среде инертного в условиях реакции растворителя, предпочтительно простого эфира или галогенированного углеводорода, особенно предпочтительно дихлорметана. После разбавления этой смеси в среде полярного - инертного - растворителя, предпочтительно циклического простого эфира, особенно предпочтительно тетрагидрофурана, реакционную смесь нагревают предпочтительно до температуры флегмы, смешивают со смесью сложного эфира бромизомасляной кислоты общей формулы 3 и бензилцианида общей формулы 2 и продолжают нагревать предпочтительно до температуры флегмы. После охлаждения порошковый цинк отфильтровывают и реакционную смесь смешивают с селективным относительно восстановления иминофункций восстановителем, предпочтительно комплексным производным борана щелочного металла, особенно предпочтительно цианбораном натрия, а затем алканолом, предпочтительно неразветвленным или разветвленным спиртом с 1-4 атомами углерода, особенно предпочтительно этанолом. Продукт смешивают с водным раствором соединения с основной реакцией, предпочтительно раствором аммиака, особенно предпочтительно концентрированным раствором аммиака, после чего органическую фазу выделяют. Сушат, сгущают в вакууме и остаток подают в инертный растворитель, предпочтительно алифатический или ароматический углеводород, особенно предпочтительно толуол, и экстрагируют водным раствором кислоты, предпочтительно минеральной кислоты, особенно предпочтительно 2-н. соляной кислоты. Потом водную фазу подщелачивают с помощью водного раствора соединения с основной реакцией, предпочтительно раствора аммиака, особенно предпочтительно концентрированного раствора аммиака, после чего экстрагируют органическим, не смешиваемым с водой экстрагирующим агентом, предпочтительно галогенированным углеводородом, особенно предпочтительно дихлорметаном. Полученный таким образом экстракт сушат, сгущают и выделяют производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4.

Неожиданно было найдено, что на этой стадии углерод-углеродная реакция сочетания и восстановление иминогруппы до амина можно осуществлять на одной стадии без предварительного выделения и очистки имина, что обычно требуется при проведении каталитических гидрирований. Благодаря этому можно избежать образования продуктов гидролиза, которое при стандартной водной переработке приводит к уменьшению выхода.

На второй стадии предлагаемого способа полученное таким образом производное сложного этилового эфира 3-амино-2,2- диметилбутановой кислоты общей формулы 4 подвергают взаимодействию со сложным эфиром акриловой кислоты (CH₂ = CH-COOR₄, при этом R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, предпочтительно алкил с 1-6 атомами углерода и особенно предпочтительно этил) с получением соответствующего производного сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 - при получении целевого продукта под кодом BIII 277, например сложного этилового эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4- (3-метоксифенил)-2,2-диметилбутановой кислоты (R₂ = CH₃O-):



Для осуществления этой реакции Михаэля производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 и сложный эфир акриловой кислоты растворяют в инертной в данных условиях реакции среде, предпочтительно в среде неразветвленного или разветвленного алканола с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно этанола, и нагревают предпочтительно до температуры флегмы. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5.

На последующей третьей стадии предлагаемого способа полученное на предыдущей стадии производное сложного эфира 3-(2- алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 - в случае синтеза целевого продукта под кодом BIII 277: сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)- 2-диметилбутановой кислоты - подвергают циклизации с получением соответствующего пиперидона - в случае синтеза целевого продукта под кодом BIII 277: 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы



Для проведения циклизации типа сложноэфирной конденсации Дикмана производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино- 2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 растворяют в среде инертного в условиях циклизации растворителя, предпочтительно алифатического или ароматического углеводорода, особенно предпочтительно толуола, и в присутствии соединения с основной реакцией, предпочтительно алкоголята щелочного металла неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно трет-бутилата калия, нагревают до температуры флегмы, а летучие при таких температурах компоненты реакционной смеси удаляют перегонкой, например, в рамках азеотропной реакции. После окончания реакции реакционную смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором соединения с кислой реакцией, предпочтительно с водными минеральными кислотами, особенно предпочтительно с концентрированной соляной кислотой. Потом к смеси добавляют инертный в данных условиях, не смешиваемый с водой экстрагирующий агент, предпочтительно простой диалкиловый эфир, особенно предпочтительно простой диэтиловый эфир, после чего смешивают с водным раствором соединения с основной реакцией, предпочтительно водным раствором аммиака, особенно предпочтительно концентрированным раствором аммиака. Органические фазы отделяют, водную фазу полностью экстрагируют, объединенные органические экстракты промывают водой, сушат и сгущают в вакууме. Выделяют полученный пиперидон общей формулы 6 - в случае получения целевого продукта под кодом BIII 277: 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)метил-4-пиперидон. В виде альтернативы вышеописанную конденсацию Дикмана можно также осуществлять с помощью тетрахлорида титана в среде галогенированного углеводорода, предпочтительно дихлорметана (см. M.N. Deshmukh и др. в источнике Synth. Commun. 25 (1995 г.), стр. 177).

На четвертой стадии предлагаемого способа производное пиперидона общей формулы 6 подвергают щелочному или кислому омылению до соответствующего производного 3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием. При этом условия реакции выбирают в зависимости от химических свойств исходного вещества. Так, например, в случае получения целевого продукта под кодом BIII 277 работают в условиях щелочного омыления с получением 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона, который можно выделять в виде кислотно-аддитивной соли, предпочтительно в виде его гидрогалогенида:



Для этого производное сложного эфира пиперидона общей формулы 6 нагревают в среде полярного, водосодержащего растворителя или же смеси растворителей, предпочтительно в среде смеси неразветвленного или разветвленного алканола с 1-4 атомами углерода и воды, особенно предпочтительно смеси этанола и воды, в присутствии соединения с основной или кислой реакцией, предпочтительно в присутствии гидроксида щелочного металла или минеральной кислоты, особенно предпочтительно гидроксида натрия или, при применении кислоты, например, в присутствии соляной кислоты или серной кислоты; предпочтительно нагревают до температуры флегмы. После омыления реакционную среду удаляют в вакууме, остаток подают в пригодный для последующего солеобразования растворитель, предпочтительно полярный органический растворитель, особенно предпочтительно ацетон, после чего осаждают кислотно-аддитивную соль.

Последующее расщепление полученной таким образом смеси энантиомерных 3,3-диметил-4-пиперидонов - в случае целевого продукта под кодом BIII 277: гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)- метил-3,3-диметил-4-пиперидона - общей формулы 7 в результате известных методов разделения энантиомеров, например, путем взаимодействия с яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой или камфорной сульфокислотой, предпочтительно винной кислотой, получают следующие соединения:



Так, например, в результате взаимодействия с D-(-)-винной кислотой получают соответствующее чистое энантиомерное производное 3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 8А или 8В в виде его гидротартрата, в случае продукта кода BIII 277, например, гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4- пиперидония (R₂ = мета-метокси).

Для разделения изомеров, например, с помощью соответствующих тартратов производное пиперидона общей формулы 7 в виде его кислотно-аддитивной соли, например в виде гидрохлорида, растворяют в воде и смешивают с соединением с основной реакцией или, предпочтительно, его водным раствором. Особенно предпочтительно применяют концентрированный водный раствор аммиака. Водную фазу экстрагируют органическим, не смешиваемым с водой растворителем, предпочтительно галогеналканом, особенно предпочтительно дихлорметаном. После сушки и сгущения в вакууме остаток растворяют в реакционной среде, инертной в данных условиях реакции, предпочтительно в среде неразветвленного или разветвленного алканола с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно в среде этанола, после чего смешивают с подходящим стереоизомером одной из названных кислот, например D-(-)-винной кислоты. В случае необходимости добавляют достаточное количество нерастворителя в отношении желаемой соли, предпочтительно соответствующего гидротартрата, предпочтительно неразветвленный или разветвленный алканол с 3-8 атомами углерода, особенно предпочтительно изопропанол, после чего изомер пиперидона в виде чистых энантиомеров кристаллизуется в качестве гидротартрата пиперидония. В случае получения продукта кода BIII 277 речь идет о гидротартрате (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4- пиперидония (R₂ = мета-метокси).

Неожиданно было найдено, что после нагревания содержащего главным образом другой энантиомер маточного щелока при новой попытке кристаллизации в аналогичных условиях можно еще раз получать большую часть желаемого энантиомера, например, в виде его гидротартрата. Термическую рацемизацию нежелаемого энантиомера и последующий процесс получения желаемого стереоизомера можно вполне осуществлять несколько раз. Таким образом в случае гидротартрата (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония общий выход желаемого изомера можно повысить до свыше 75 %.

Последующая реакция Виттига в присутствии бромида метилтрифенилфосфония на следующей стадии приводит к получению соответствующего производного 4-метилен-пиперидина общей формулы 9 - в случае продукта кода BIII 277: (+)-2-(3-метоксифенил)метил- 3,3-диметил-4-метилен-пиперидина (R₂ = мета-метокси), которое можно выделять в виде его кислотно-аддитивной соли, предпочтительно в виде гидрогалогенида, особенно предпочтительно в виде его гидрохлорида.

Для проведения реакции Виттига производное 3,3-диметилпиперидона общей формулы 8 в виде его кислотно-аддитивной соли, например, в виде гидрохлорида растворяют в воде и смешивают с соединением с основной реакцией, предпочтительно его водным раствором. Особенно предпочтительно используют концентрированный водный раствор аммиака. Водную фазу экстрагируют органическим, не смешиваемым с водой растворителем, предпочтительно галогеналканом, особенно предпочтительно дихлорметаном. Продукт сушат, сгущают в вакууме и остаток подают в инертную в условиях реакции Виттига реакционную среду, предпочтительно в циклический простой эфир, особенно предпочтительно в тетрагидрофуран, после чего смешивают с образующим метиленовую группу реагентом Виттига, предпочтительно галогенидом метилтрифенилфосфония, особенно предпочтительно бромидом метилтрифенилфосфония, в присутствии соединения с основной реакцией, предпочтительно алкоголята щелочного металла, особенно предпочтительно трет-бутанолата калия, и подвергают реакции - в зависимости от реакционноспособности применяемых в конкретном случае исходных веществ - при температуре от 0 до 80^oC, предпочтительно от 20 до 60^oC и особенно предпочтительно около при 40^oC. После осуществления реакции реакционную смесь смешивают с водой и не смешиваемым с водой органическим растворителем, предпочтительно галогеналканом, особенно предпочтительно дихлорметаном, и органическую фазу отделяют. После полного экстрагирования водной фазы и сушки объединенных экстрактов экстрагирующий агент удаляют, остаток растворяют в среде подходящего для образования кислотно-аддитивной соли растворителя, предпочтительно в среде неразветвленного или разветвленного алканола с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно изопропанола. Потом смешивают с пригодной кислотой, предпочтительно минеральной кислотой, например галогенированной водородной кислотой, особенно предпочтительно концентрированной соляной кислотой. Выкристаллизованную кислотно-аддитивную соль продукта реакции Виттига общей формулы 9 выделяют.

На последующей седьмой стадии реакции осуществляют формилирование азота пиперидина, например, с помощью н-бутилформиата с получением соответствующего производного N-формил-3,3-диметил-4-метилен- пиперидина в виде чистых энантиомеров - в случае получения продукта кода BIII 277: соответствующего (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина (R₂ = мета-метокси) общей формулы 10:



Для этого производное пиперидина общей формулы 9, которое на предыдущей стадии выделяли в виде гидрогалогенида, сначала переводят в соответствующее свободное основание, например, путем растворения производного пиперидина общей формулы 9 в виде его гидрогалогенида в воде и смешивания с соединением с основной реакцией, предпочтительно водным раствором соединения с основной реакцией и особенно предпочтительно концентрированным раствором аммиака. Потом свободный пиперидин экстрагируют органическим растворителем, предпочтительно галогенированным углеводородом и особенно предпочтительно дихлорметаном. Экстракт сушат, экстрагирующий агент отгоняют и свободное основание подают в органический растворитель, например углеводород, предпочтительно алкилированный ароматический углеводород, особенно предпочтительно толуол. Смесь доводят до реакции с помощью агента формилирования, предпочтительно алкилформиата, особенно предпочтительно н-бутилформиата, и продукт реакции выделяют.

На восьмой стадии реакции, во время последующей реакции циклизации в присутствии соответственно реакционноспособных кислот Льюиса, например минеральных кислот, в частности бромистоводородной кислоты, предпочтительно сульфокислоты, особенно предпочтительно в присутствии галогенидов алюминия (III), в частности предпочтительно в присутствии трихлорида алюминия, в конечном счете происходит образование структуры бензоморфана, которое в случае получения продукта кода BIII 277 приводит к получению соответствующего (-)-2-формил-3"-метокси- 5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 11 (R₂ = m-OCH₃).

Производное пиперидина общей формулы 10 добавляют к суспензии указанной кислоты Льюиса, например, в присутствии хлорида алюминия (III), в среде инертного в условиях реакции растворителя, предпочтительно галогенированного углеводорода, особенно предпочтительно дихлорметана. После окончания реакции циклизации реакционную смесь осторожно гидролизуют. Потом водную фазу отделяют и экстрагируют. Объединенные органические фазы сушат и сгущают, после чего выделяют производное бензоморфана общей формулы 11.

Неожиданно было найдено, что при проведении реакции циклизации - в отличие от известных способов уровня техники - продукт циклизации при применении AlCl₃ получают в почти количественном выходе. В случае мета-замещения фенильной системы предлагаемый способ отличается еще тем преимуществом, что циклизация происходит селективно в пара-положении в отношении положения R₂.

На последующей девятой стадии реакции формильную группу отщепляют с получением соответствующего 3"-метокси-5,9,9- триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 12.

Для этого формилбензоморфан общей формулы 11 растворяют в полярном растворителе, предпочтительно в алканоле, особенно предпочтительно в н-пропаноле, и смешивают с соединением с кислой реакцией, предпочтительно водным раствором минеральной кислоты, особенно предпочтительно концентрированной соляной кислотой, после чего смесь нагревают. После отщепления формильной группы реакционную смесь сгущают и смешивают с водой и экстрагируют не смешиваемым с водой растворителем, предпочтительно сложным эфиром карбоновой кислоты, особенно предпочтительно сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Очищенную таким образом водную фазу подщелачивают предпочтительно с помощью концентрированного раствора аммиака и экстрагируют органическим растворителем, предпочтительно галогенированным углеводородом, особенно предпочтительно дихлорметаном. После сушки и сгущения объединенных органических экстрактов можно выделять, например, соответствующий (-)-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан (R₂ = m-CH₃O).

На этой стадии можно - при желании - осуществлять химическую модификацию заместителя R₂ у фенильной структуры. В ином случае R₂ получает указанное в формуле изобретения значение заместителя R₁. На последующей стадии синтеза полученное на предыдущей стадии реакции производное бензоморфана общей формулы 12 можно подвергать расщеплению простого эфира в кислых условиях, предпочтительно минеральной кислоты, например галогенированной водородной кислоты, особенно предпочтительно бромистоводородной кислоты, в результате чего получают соответствующую свободную фенольную структуру.

Расщепление простого эфира происходит в кислых условиях, при этом применение минеральных кислот оказалось преимущественным. В случае (-)-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана особенно преимущественным является применение бромистоводородной кислоты. Таким образом полученный в результате этой реакции омыления продукт омыления можно получать в виде его гидробромида [гидробромида (-)-3"-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7- бензо-морфана] в кристаллической модификации.

Примеры

1 стадия реакции. Сложный этиловый эфир 3-амино-4-(3- метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 [R₂ = m = CH₄O]

229,3 г (3,5 моль) цинка в 3,0 л дихлорметана в атмосфере азота смешивают с 230 мл триметилхлорсилана и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К смеси добавляют 1,1 л абсолютного тетрагидрофурана и нагревают с обратным холодильником, после чего прикапывают смесь 500 г (2,6 моль) сложного этилового эфира бромизомасляной кислоты общей формулы 1 и 226,4 г (1,5 моль) m-метоксибензилцианида общей формулы 2 и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смеси дают охлаждаться, декантируют от избыточного цинка, охлаждают около до 10^oC и смешивают с 96,7 г (1,5 моль) цианоборгидрида натрия. Затем к смеси медленно прикапывают 300 мл этанола (выделение газа). Смесь оставляют стоять еще 20 минут, потом смешивают с 1,0 л конц. раствора аммиака, фазы разделяют и органическую фазу еще раз промывают смесью 500 мл конц. раствора аммиака и 500 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток подают в 2,3 л толуола и два раза встряхивают 2-н. соляной кислотой, взятой в количестве по 1,8 л. Водную фазу подщелачивают 700 мл конц. раствора аммиака и два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 2,2 л. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 322,5 г (81% теории) сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 в качестве желтого масла.

2 стадия реакции. Сложный этиловый эфир 3-(2- этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 [R₂ = m-CH₃O]

382,2 г (1,4 моль) сложного этилового эфира 3-амино-4-(3- метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 и 195,4 мл (1,8 моль) сложного этилового эфира акриловой кислоты растворяют в 570 мл абс. этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 7 дней. Реакционную смесь полностью сгущают в вакууме. Выделяют 469,2 г (89,2 % теории) сложного этилового эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)- 2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в качестве красно-коричневого масла.

3 стадия реакции. 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)-метил-4-пиперидон общей формулы 6 [R₂ = m-CH₃O]

469,2 г (1,3 моль) сложного этилового эфира 3-(2- этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 [R₂ = m-CH₃O] растворяют в 7,8 л толуола и около 100 мл смеси растворителя и воды отгоняют. Смеси дают охлаждаться около до 70^oC, смешивают с 158,3 г (1,4 моль) трет-бутилата калия и нагревают до 105^oC в течение 40 минут, при этом образующийся этанол отгоняют. Потом охлаждают до 5^oC и смешивают с 1,2 л ледяной воды и 280 мл конц. соляной кислоты. Смешивают с 1,2 л диэтилового эфира и 220 мл конц. раствора аммиака, органическую фазу отделяют и водную фазу два раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 600 мл. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, взятой в количестве по 600 мл, после чего сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выделяют 390,1 г (95,1% теории) 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)-метил-4-пиперидон общей формулы 6 в качестве красно-коричневого масла.

4 стадия реакции. Гидрохлорид 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4,4-пиперидона общей формулы 7 [R₂ = m-CH₃O]

390,1 г (1,22 моль) 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)-метил-4-пиперидона общей формулы 6 [R² = m-CH₃O] растворяют в смеси 204,8 г (5,1 моль) гидроокиси натрия, 680 мл этанола и 680 мл воды и нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток подают в ацетон и гидрохлорид осаждают с помощью эфирной соляной кислоты. Получают 311,9 г (90,1% теории) гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4,4-пиперидона общей формулы 7 в качестве белых кристаллов. Т.п.: 224 - 225^oC.

5 стадия реакции. Разделение энантиомеров пиперидона. Гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8 [R₂ = m-CH₃O]

28,7 г (101 ммоль) гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-пиперидона формулы 7 растворяют в 57 мл воды. Водную фазу три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 35 мл. Объединенные органические фазы промывают 25 мл воды, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток сушат в вакууме при температуре 80^oC до достижения постоянства веса (24,7 г). Остаток при нагревании растворяют в 200 мл этанола в присутствии 15 г (100 ммоль) D-(-)-винной кислоты, после чего к смеси при перемешивании добавляют 50 мл изопропанола и небольшое количество затравочных кристаллов. Смеси дают кристаллизоваться в течение 24 часов при комнатной температуре и отсасывают от кристаллов (15 г, т.п. 142^oC; [ ]_D²⁵ = +31,7 (с = 1 в метаноле)). Маточный раствор упаривают в вакууме досуха, смешивают с 150 мл смеси этанола и изопропанола в соотношении 80: 20 и нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Потом к раствору еще раз добавляют небольшое количество затравочных кристаллов и смесь оставляют стоять в течение 6 суток. Еще раз отсасывают (6,65 г, т.п. 142^oC; []²_D⁵ = +32,2 (с = 1 в метаноле)). Маточный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов и затем упаривают досуха. Остаток подают в 100 мл воды, к смеси добавляют 10 мл 2-н. соляной кислоты и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 25 мл. Эфирную фазу удаляют (неосновные примеси), водную фазу подщелачивают конц. раствором аммиака и еще раз три раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 30 мл. Объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме (10,35 г остатка). Остаток и 6,28 г (42 ммоль) D-(+)-винной кислоты при нагревании растворяют в 104 мл смеси этанола и изопропанола в соотношении 80: 20. К смеси добавляют затравочные кристаллы и смесь оставляют стоять в течение суток при комнатной температуре. Кристаллы отсасывают (5,8 г, т.п. 142^oC; []²_D⁵ = +31,6 (с = 1 в метаноле)). Маточный раствор упаривают, остаток (11,5 г) растворяют в 72 мл смеси этанола и изопропанола в соотношении 80:20 и нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем к смеси добавляют затравочные кристаллы и оставляют стоять в течение 6 суток при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отсасывают (2,66 г, т.п. 140^oC; []²_D⁵ = +31,8 (с = 1 в метаноле)) и объединяют с предыдущими фракциями. Таким образом получают 30,11 г (75 % теории) гидротартрата (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8.

6 стадия реакции. Гидрохлорид (+)-2-(3-метоксифенил)метил- 3,3-диметил-4-метилен-пиперидина формулы 9

24,0 г (60,3 ммоль) гидротартрата (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-пиперидония формулы 8 растворяют в 50 мл воды, после чего смешивают с 15 мл конц. раствора аммиака и 50 мл дихлорметана. Фазы разделяют, водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 25 мл, и объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния. Потом растворитель удаляют в вакууме и остаток подают в 30 мл абс. тетрагидрофурана.

25,7 г (720 ммоль) бромида метилтрифенилфосфония суспендируют в 205 мл абсолютного тетрагидрофурана. В атмосфере азота при комнатной температуре суспензию смешивают с 8,1 г (720 ммоль) трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 30 минут при 40^oC, охлаждают до комнатной температуры и в течение 10 минут смешивают с вышеполученным раствором пиперидона в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение часа, охлаждают до 10^oC и в течение 15 минут смешивают с 66 мл воды. Потом тетрагидрофуран удаляют в вакууме и остаток смешивают с 46 мл дихлорметана и 30 мл ледяной воды. Фазы разделяют, водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 15 мл, и объединенные органические экстракты встряхивают 40 мл воды. Потом сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 85 мл изопропанола и при охлаждении льдом смешивают с 5,7 мл конц. соляной кислоты. Через час отсасывают (8,5 г), маточный раствор смешивают с 150 мл диэтилового эфира для повторной кристаллизации и через час еще раз отсасывают (5,2 г). Маточный раствор упаривают в вакууме, остаток подают в 30 мл изопропанола и смешивают с 200 мл диэтилового эфира. После трехчасовой кристаллизации при комнатной температуре отсасывают (2,1 г), а потом все кристаллизационные фракции сушат при 60^oC. Все три фракции являются идентичными согласно данным тонкослойной хроматографии (элюент : смесь дихлорметана, метанола и конц. аммиака в соотношении 95 : 5 : 0,1). Таким образом получают 15,8 г (93,2% теории) гидрохлорида (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина формулы 9 с температурой плавления 199 - 200^oC. []²_D⁵ = +59,9 (с = 1 в метаноле).

7 стадия реакции. (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-метилен-пиперидин формулы 10 [R₂ = 3-CH₃O]

12,7 г (45 ммоль) гидрохлорида (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-метилен-пиперидина формулы 9 растворяют в 50 мл воды, после чего смешивают с 8 мл конц. аммиака. Три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 20 мл, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток подают в 15 мл толуола, упаривают, подают в 75 мл толуола и вместе с 23,1 г (22 ммоль) н-бутилформиата нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем упаривают в вакууме с получением 12,2 г (99,5% теории) (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-метилен-пиперидина формулы 10 в качестве масла. []²_D⁵ = +52,0 (с = 1 в метаноле).

8 стадия реакции. (-)-2-формил-3"-метокси-5,9,9-триметил- 6,7-бензоморфан формулы 11 [R₂ = 3"-CH₃O]

16 г (120 ммоль) хлорида алюминия подают в 140 мл дихлорметана при температуре -10^oC. 10,9 г (40 ммоль) (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина, растворенного в 35 мл дихлорметана, прикапывают к смеси так медленно, чтобы температура не превысила -5^oC (около 45 минут). Оставляют стоять еще 30 минут при 0^oC, после чего смесь подают на 100 г льда и интенсивно перемешивают. Органическую фазу отделяют, водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 30 мл, объединенные органические экстракты сушат и растворитель удаляют в вакууме. Таким образом получают 10,9 г (99,6 % теории) (-)-2-формил-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7- бензоморфана формулы 11 в качестве масла. []²_D⁵ = -198,4 (с = 1 в метаноле).

9 стадия реакции. (-)-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан формулы 12 [R₂ = 3"-CH₃O]

9,57 г (35 ммоль) (-)-2-формил-3"-метокси-5,9,9-триметил- 6,7-бензоморфана формулы 11 растворяют в 75 мл н-пропанола и вместе с 25 мл конц. соляной кислоты и 14,3 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 14 часов. Упаривают в вакууме, остаток подают в 50 мл ледяной воды и три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, взятым в количестве по 20 мл (органическую фазу удаляют). Водную фазу смешивают с 55 мл конц. аммиака и три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 25 мл. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Таким образом получают 7,9 г (92 % теории) (-)- 3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана формулы 12 в качестве масла. []²_D⁵ = -66,0 (с = 1 в метаноле).

10 стадия реакции. Гидробромид (-)-3"-гидрокси-5,9,9- триметил-6,7-бензоморфана формулы 13 [R₁ = 3"-OH]

10 г (41 ммоль) (-)-3"-метокси-5,9,9-триметил-6,7- бензоморфана формулы 12 смешивают с 22,5 мл воды и 77,5 мл 62 %-ной бромистоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Потом сгущают в вакууме и остаток перекристаллизуют из около 80 мл ацетона, после чего получают 11,8 г (92,8 % теории) гидробромида (-)-3"-гидрокси-5,9,9-триметил- 6,7-бензоморфана формулы 13 в качестве кристаллов с температурой плавления > 290^oC. []²_D⁵ = -55,8 (с = 1 в метаноле).