1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения, способы их получения и лекарственное средство на их основе

Формула изобретения

1. 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I



в которой Х означает О и S;

R¹ означает Н либо гидрокси- или меркаптозащитную группу, представляющую собой бензил, диалкиларилсилил или триалкилсилил, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₅-С₇циклоалкил или галогенированный С₁-С₆алкил,

группировка



обозначает

или

R² означает С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₅-С₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, в виде их оснований или солей физиологически приемлемых кислот.

2. 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что R¹ означает Н, С₁-С₄алкил, 2"-метил-2"-пропенил, циклопентил или фторэтил при условии, что R¹ является С₁-С₄алкилом, если Х означает S, и R² означает С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, циклопентилметил, фенил, С₁-С₄алкоксифенил, бензил, С₁-С₄алкилбензил, одно- либо двукратно галогенированный фенил или одно- либо двукоатно галогенированный бензил.

3. 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что R¹ означает Н, метил, этил, изопропил, 2"-метил-2"-пропенил, циклопентил или фторэтил при условии, что R¹ является метилом, если Х означает S, и R² означает метил, пропил, 2"-метилпропил, аллил, 2"-метил-2"-пропенил, циклопентилметил, фенил, 3-метоксифенил, бензил, 4-трет-бутилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил или 3,4-дихлорбензил.

4. 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I по одному из пп.1 - 3, отличающиеся тем, что R¹ означает Н, метил или циклопентил при условии, что R¹ является метилом, если Х означает S, группировка



обозначает



или



R² представляет собой циклопентилметил, бензил и 4-хлорбензил.

5. 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что Х означает О, R¹ означает Н или метил, группировка



обозначает



или



R² означает бензил.

6. 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I по одному из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что соединения имеют конфигурацию согласно формуле Ia



7. Способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I



Х означает О или S, R¹ означает С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₅-С₇циклоалкил, галогенированный С₁-С₆алкил либо гидрокси- или меркаптозащитную группу, представляющую собой бензил, диалкиларилсилил или триалкилсилил,

группировка



обозначает



R² означает С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₅-С₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил, замещенный либо незамещенный бензил,

отличающийся тем, что четырехзамещенный циклогексан-1-он формулы IIa



получают в результате того, что либо соединение формулы IV



в которой А представляет собой разветвленный или неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале 2 - 6,

сначала алкилируют соединением формулы III

R² - G,

в которой G представляет собой Cl, Br, I или толуолсульфонилокси,

и затем деацеталируют посредством протонного катализа, либо соединение формулы V



в которой А представляет собой разветвленный или неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале 2 - 6,

сначала алкилируют с помощью алкоголята, получаемого из спирта формулы VI

R² - ОН,

и затем посредством протонного катализа деацеталируют до соединения формулы IIa, после чего полученное соединение формулы IIa взаимодействием либо с диметиламином в реакции Манниха, либо с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в соединение формулы VIIа



которое с помощью металлоорганического соединения формулы VIII



где Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li,

переводят в соединение формулы I.

8. Способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I



в которой Х означает О или S;

R¹ означает Н,

группировка



обозначает

или

R² означает С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₅-С₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что либо соединение формулы I, в которой R¹ означает метил, подвергают взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия, либо соединение формулы I, в которой R¹ означает бензил, гидрируют в присутствии Pt- или Pd-катализатора, либо соединение формулы I, в которой R¹ означает диарилалкилсилил или триалкилсилил, гидролизуют или подвергают взаимодействию с фторидом тетра-н-бутиламмония.

9. Способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I



в которой Х означает О или S;

R¹ означает Н либо гидрокси- или меркаптозащитную группу, представляющую собой бензил, диалкиларилсилил или триалкилсилил, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₅-С₇циклоалкил, галогенированный С₁-С₆алкил,

группировка



обозначает

или

R² означает С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₅-С₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил, или замещенный либо незамещенный бензил,

отличающийся тем, что кетон формулы XV



в которой А представляет собой разветвленный либо неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале 2 - 6,

взаимодействием с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в -диметиламинокетон формулы XVI



из которого затем с помощью металлоорганического соединения формулы VIII



в которой Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, получают соединение формулы XVII



которое затем посредством протонного катализа деацеталируют до соединения формулы XVIII



и далее либо полученное соединение формулы XVIII восстанавливают до 4-гидроксипроизводного формулы XIX



из которого последующим образованием алкоголята и взаимодействием с соединением формулы III

R²-G,

в которой G представляет собой Cl, Br, I или толуолсульфонилокси, получают соединение формулы I, в которой группировка



обозначает



либо полученное соединение формулы XVIII взаимодействием с соединением формулы XX



в которой n означает целое число 1 - 3, трансформируют в соединение формулы I, в которой группировка



обозначает



которое при необходимости гидрируют до получения соединения формулы I, в которой группировка



обозначает



10. Лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием, отличающееся тем, что действующим веществом в нем является 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловое соединение формулы I по любому из пп.1 - 6.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой анальгетик.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к 1-фенил-2- диметиламинометилциклогексан-1-оловым соединениям, способу их получения и к их применению в лекарственных средствах.

Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине важную роль. В настоящее время во всем мире существует большая потребность в дополнительном, и не только за счет применения опиоидных препаратов, высокоэффективном обезболивающем лечении. Настоятельная необходимость в осуществлении практических мер по целенаправленному, с учетом индивидуальных особенностей пациента лечению хронических и нехронических болезненных состояний, причем под этим следует понимать успешное и удовлетворительное для пациентов лечение их болезненных ощущений, находит свое отражение в появившихся в последнее время многочисленных научных публикациях, посвященных прикладной анальгетике, а также фундаментальным исследованиям по проблемам ноцицепции.

Опиоиды применяют в течение многих лет для обезболивающего лечения, хотя они и вызывают целый ряд побочных эффектов, таких, например, как психическая зависимость, депрессия дыхания, ингибирующее воздействие на желудочно-кишечный тракт и запоры. По этой причине их применение допустимо только лишь при соблюдении соответствующих мер предосторожности, требующих специальных предписаний, особенно в тех случаях, например, когда препараты назначают на длительный период времени или в высокой дозировке (см. Goodman, Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", изд-во Pergamon Press, Нью-Йорк, 1990).

Трамадолгидрохлорид, он же (1RS,2RS)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид, занимает среди основных эффективных анальгетических средств особое место, поскольку это активное вещество обладает сильным обезболивающим действием, не вызывая, в отличие от опиоидов, известных побочных явлений (см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 267. 331 (1993)). Трамадол представляет собой рацемат и состоит из равных количеств (+)- и (-)-энантиомеров. In vivo это действующее вещество образует метаболит О-десметилтрамадол, также представленный в виде смеси энантиомеров. Проведенные исследования показали, что как энантиомеры трамадола, так и энантиомеры метаболитов трамадола способствуют достижению анальгетического эффекта (см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).

Из публикации An. Quim., 69 (7-8), 915-920 (1973) известны 1,2,4,4-четырехзамещенные циклогексаноловые соединения, применяемые в качестве спазмолитических средств.

В патенте Бельгии BE 616646 описаны 1,2,4,4-четырехзамещенные циклогексаноловые соединения с противокашлевым действием.

В Arzneimittel-Forsch. 13, 991-999 (1963) дается описание 1,2,4-тризамещенных циклогексаноловых соединений. Некоторые из этих соединений обладают спазмолитическим действием.

Положенная в основу изобретения задача состояла в разработке и создании обладающих анальгезирующим действием субстанций, предназначенных для лечения сильных болей и не вызывающих при этом побочных эффектов, типичных для опиоидов. Кроме того, создаваемые субстанции не должны были обладать свойствами, способствующими, как это наблюдается в ряде случаев при лечении трамадолом, проявлению побочных действий, таких, например, как тошнота и рвота.

Было найдено, что требованиям, выдвинутым при создании новых субстанций, отвечают определенные 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения. Эти соединения отличаются анальгетическим действием, значительно превосходящим по своей эффективности трамадол. Тем самым их можно применять при особенно сильных болезненных состояниях, для лечения которых применение опиоидов, средних по своей эффективности, оказывается недостаточным. Поэтому соединения согласно изобретению могут вводиться в меньших дозах, благодаря чему уменьшается возможность появления неспецифичных побочных эффектов. Кроме того, благодаря более сильному анальгетическому действию могут открываться также другие возможности применения в области анальгетики, которые не перекрывают среднее по своей опиоидной эффективности действие трамадола, например, сбалансированный наркоз или для снижения сильных и очень сильных болей в предоперационный период.

Предметом изобретения в соответствии с этим являются 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I



в которой

X означает О или S,

R¹ означает H, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил или галогенированный C₁-C₆алкил, группировка



обозначает





или



R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, в виде их оснований или солей физиологически приемлемых кислот.

Предпочтительные 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олы представляют собой соединения формулы I, в которых

R¹ означает H, C₁-C₄алкил, 2"-метил-2"- пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R¹ является C₁-C₄алкилом, если X означает S, и R² означает C₁-C₄алкил, C₂-C₄алкенил, циклопентилметил, фенил, C₁-C₄алкоксифенил, бензил, C₁-C₄алкилбензил, одно- либо двукратно галогенированный фенил или одно- либо двукратно галогенированный бензил.

Соединения формулы I, в которых

R¹ означает H, метил, этил, изопропил, 2"-метил-2"-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R¹ является метилом, если X означает S, и

R² означает метил, пропил, 2"-метилпропил, аллил, 2"-метил-2"-пропенил, циклопентилметил, фенил, 3-метоксифенил, бензил, 4-трет-бутилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил или 3,4-дихлорбензил, относятся к числу особенно предпочтительных 1-фенил-2-диметиламиноциклогексан-1-оловых соединений.

Наиболее предпочтительны 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олы формулы I, в которых

R¹ означает H, метил или циклопентил, при условии, что R¹ является метилом, если X означает S,

группировка



обозначает



или

и

R² представляет собой циклопентилметил, бензил и 4-хлорбензил.

Среди 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений следует особо выделить соединения формулы I, в которых

X является О,

R¹ означает H или метил,

группировка



обозначает



или

и

R² является бензилом.

1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения в форме их диастереомеров имеют предпочтительно конфигурацию согласно формуле Ia



в которой фенильное кольцо и диметиламинометиловая группа находятся в транс-положении относительно друг друга.

Другим предметом изобретения является способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой X означает О или S,

R¹ означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка



обозначает



R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил, замещенный либо незамещенный бензил,

отличающийся тем, что четырехзамещенный циклогексан-1-он формулы IIa



получают в результате того, что либо соединение формулы IV



в которой A представляет собой разветвленный или неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале от 2 до 6, сначала алкилируют соединением формулы III

R²-G

в которой G представляет собой Cl, Br, I или толуолсульфонилокси, и затем деацеталируют посредством протонного катализа, либо соединение формулы V



где A имеет указанные выше значения, сначала алкилируют с помощью алкоголята, получаемого из спирта формулы VI

R²-OH

и затем посредством протонного катализа деацеталируют до соединения формулы IIа, после чего полученное соединение формулы IIa взаимодействием либо с диметиламином в реакции Манниха, либо с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в соединение формулы VIIa



которое с помощью металлоорганического соединения формулы VIII



где Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, переводят в соединение формулы I.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы III осуществляют добавлением в инертный, полярный растворитель, например, в диметилформамид, гидрида, такого, как NaH, либо алкоголята, такого, как трет-бутилат калия, и последующим введением добавок соединения формулы IV и перемешиванием при температурах в интервале от 20^oC до 60^oC. Далее добавляют соединение формулы III и алкилируют при температурах в интервале от 20^oC до 120^oC. Для получения кетона формулы IIa алкилированное соединение формулы IV растворяют в простом эфире, например, в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, либо в углеводороде, и при перемешивании деацеталируют с помощью кислот, таких, как HCl, HBr, H₂SO₄ (см. Gray и др., Journ. Org. Chem. 35 (1970), 1525; Krepcho и др., Journ. Org. Chem. 36 (1971), 146).

Другая возможность получения кетона формулы IIа состоит в алкилировании алкоголята, производного спирта формулы VI, в полярном, инертном растворителе, например, в диметилформамиде, с помощью соединения формулы V и последующем ацеталировании. Реакцию деацеталирования также проводят в описанных выше условиях. Алкоголят спирта формулы VI получают взаимодействием, например, с NaH, алкоголятом, NaOH или КОН.

С соединением формулы IIа при температурах в интервале от 40^oC до 120^oC с использованием диметиламина можно осуществлять реакцию Манниха с получением в результате соединения формулы VIIa. В качестве растворителей служат прямоцепочечные либо разветвленные C₁-C₄спирты или уксусная кислота. Формальдегид можно использовать в виде раствора формалина или в виде пара-формальдегида (см. J.R.Hwu и др., Journ. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 721).

Кетон формулы VIIa в виде гидрохлорида можно получать также, если кетон формулы IIa подвергать взаимодействию с метиленхлоридом диметиламмония в апротонных растворителях, например, в ацетонитриле, при температурах в интервале от 20^oC до 40^oC.

Реакцию между кетоном формулы VIIa и соединением Гриньяра формулы VIII или литийорганическим соединением формулы VIII можно осуществлять в простых алифатических эфирах, например, в диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от 30^oC до 80^oC. Литийорганические соединения формулы VIII, которые могут использоваться при проведении вышеуказанной реакции, можно получать взаимодействием соединения формулы VIII, в которой G означает Cl, Br или I, например, с раствором н-бутиллитий/гексан за счет обмена галоген/литий.

Предметом изобретения является далее способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой

X означает О или S,

R¹ означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка



обозначает



R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил, замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что четырехзамещенный циклогексан-1-он формулы IIb



получают в результате того, что либо соединение Гриньяра формулы IX

R²-CH₂-Mg-Hal

в которой Hal означает Cl, Br или I, с помощью кетона формулы X



в которой A представляет собой разветвленный либо неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале от 2 до 6, трансформируют в соединение формулы XI



и затем из этого соединения путем протонокаталитического деацеталирования получают кетосоединение формулы XII



после чего последующей дегидратацией получают соединение формулы IIb, либо кетон формулы X с помощью фосфорана формулы XIII

R₃P=CH-R²

в котором R означает арил, посредством реакции Виттига трансформируют в соединение формулы XIV



которое затем посредством протонного катализа переводят в кетон формулы IIb, после чего полученное соединение формулы IIb либо с помощью диметиламина в реакции Манниха, либо с помощью метиленхлорида диметиламмония трансформируют в соединение формулы VIIb



которое с помощью металлоорганического соединения формулы VIII, в которой Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, переводят в соединение формулы I.

Еще одним предметом изобретения является способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы 1, в которой

X означает О или S,

R¹ означает C₂-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка



обозначает



R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что соединение формулы IIb, полученное аналогично описанному выше способу, в присутствии Pd- либо Pt- катализатора гидрируют до получения четырехзамещенного циклогексан-1-она формулы IIc.

затем полученное соединение формулы IIc взаимодействием либо с диметиламином в реакции Манниха, либо с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в соединение формулы VIIc



которое с помощью металлоорганического соединения формулы VIII, в которой Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, переводят в соединение формулы I.

Соединение формулы XI можно получать взаимодействием соединения формулы IX с соединением формулы X в простых алифатических или циклических эфирах, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температурах в интервале от 30^oC до 100^oC. Для повышения выхода соединения XI можно добавлять, например, 1,2-дибромэтан. Отщеплением ацетальной группы из соединения формулы XI получают затем соответствующее соединение формулы XII. С помощью муравьиной кислоты, ацетангидрида либо хлорида неорганической кислоты соединение формулы XII при температурах в интервале от 20^oC до 120^oC трансформируют в олефиновую смесь. Из этой олефиновой смеси соединение формулы IIb может быть выделено по известным способам разделения, например, посредством колоночной хроматографии.

При необходимости всю олефиновую смесь в присутствии Pt- либо Pd-катализатора можно гидрировать в уксусной кислоте или в прямоцепочечном либо разветвленном C₁-C₄спирте при 1-100 атм и в диапазоне температур от 20^oC до 100^oC до получения соединения формулы IIc (см. Shiotani и др., Chem. Pharm. Bull., 20, (1972), 277).

Еще одна возможность получения соединения формулы IIb или IIc состоит в конверсии кетона формулы X посредством реакции Виттига с помощью фосфорана формулы XIII, в которой R является арилом, например, фенилом, в соединение формулы XIV. Эту реакцию проводят обычно в простом циклическом эфире, например, в тетрагидрофуране, либо в углеводороде, например, толуоле, в диапазоне температур от 50^oC до 110^oC. Полученное соединение формулы XIV деацеталируют и дегидратируют, как это описано выше. Полученное соединение формулы IIb при необходимости можно гидрировать до соединения формулы IIc.

Еще одним предметом изобретения является способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой

X означает О или S,

R¹ представляет собой H,

группировка



обозначает





или



R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, причем способ отличается тем, что либо соединение формулы I, в котором R¹ является метилом, подвергают взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия, либо соединение формулы I, в котором R¹ является бензилом, гидрируют в присутствии Pt- или Pd-катализатора, либо соединение формулы I, в котором R¹ является диарилалкилсилилом или триалкилсилилом, гидролизуют или подвергают взаимодействию с фторидом тетра-н-бутиламмония.

Реакцию между соединением формулы I, в котором R¹ является метилом, а X является О, и гидридом диизобутилалюминия проводят предпочтительно в ароматических растворителях, например, в толуоле, в интервале температур от 60^oC до 130^oC.

Гидрирование соединения формулы I, в котором R¹ является бензилом, а X является О, осуществляют обычно в присутствии Pt- либо Pd-катализатора в уксусной кислоте или в разветвленном либо неразветвленном C₁-C₄спирте при 1-100 атм и температурах в интервале от 20^oC до 50^oC.

Если в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, в котором R¹ является диарилалкилсилильным либо триалкилсилильным остатком, предпочтительно трет-бутилдиметилсилилом либо трет-бутилдифенилсилилом, то с помощью кислот, например, разбавленной соляной кислоты или фторида тетра-н-бутиламмония, отщепляют силильную группу.

Предметом изобретения является далее способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой

X означает О или S,

R¹ означает H, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка



обозначает





или



R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что кетон формулы XV



в которой A представляет собой разветвленный либо неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале от 2 до 6, взаимодействием с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в -диметиламинокетон формулы XVI



из которого затем с помощью металлоорганического соединения формулы VIII, в которой Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, получают соединение формулы XVII



которое затем посредством прогонного катализа деацеталируют до соединения формулы XVIII



и далее либо полученное соединение формулы XVIII восстанавливают до 4-гидроксипроизводного формулы XIX



из которого последующим образованием алкоголята и взаимодействием с соединением формулы III, в которой G представляет собой Cl, Br, I или толуолсульфонилокси, получают соединение формулы I, в которой группировка



обозначает



либо полученное соединение формулы XVIII взаимодействием с соединением формулы XX



в которой n означает целое число от 1 до 3, трансформируют в соединение формулы I, в которой группировка



обозначает



которое при необходимости гидрируют до получения соединения формулы I, в которой группировка



обозначает



Взаимодействие кетосоединения формулы XV с метиленхлоридом диметиламмония с получением - диметиламинокетона со спироциклической ацетальной структурой формулы XVI осуществляют обычно в ацетонитриле при ацетилхлоридном катализе. Затем полученное соединение формулы XVI взаимодействием с металлоорганическим соединением формулы VIII в простых алифатических или циклических эфирах, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температурах в интервале от 30^oC до 80^oC трансформируют в соединение формулы XVII. Для повышения выхода соединения формулы XVII можно добавлять, например, 1,2-дибромэтан.

Полученное соединение формулы XVII растворяют в простом эфире, таком, например, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, или в углеводороде. Затем с помощью кислот, например, HCl, HBr или H₂SO₄, спироциклическую ацетальную группу при перемешивании отщепляют, получая таким путем соединение формулы XVIII. Последующее восстановление соединения формулы XVIII до 4-гидроксипроизводного формулы XIX может проводиться с помощью комплексного гидрида щелочного металла, предпочтительно борогидрида натрия или алюмогидрида лития, в органическом растворителе, например, в тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и/или C₂-C₄алкиловом спирте.

Из полученного 4- гидроксипроизводного формулы XIX в апротонном растворителе, например, в диэтиловом эфире, с помощью гидрида щелочного металла, например, гидрида натрия, может быть получен 4-алкоголят соединения формулы XIX, который последующим взаимодействием с соединением формулы III при температурах в интервале от 40^oC до 100^oC трансформируют в соединение формулы I, в которой группировка



обозначает



Еще одна возможность получения из соединения формулы XIX соединения формулы I, в которой группировка.

обозначает



состоит в проведении реакции Хорнера-Эммонса с соединением формулы XX, в которой n означает предпочтительно число 2, в растворителе, как, например, диметилформамид, при температурах в диапазоне от 0^oC до 20^oC.

Осуществляемую при необходимости последующую реакцию гидрирования соединения формулы I, в которой группировка



обозначает



с получением соединения формулы I, в которой группировка



обозначает



проводят в присутствии Pt- либо Pd-катализатора в уксусной кислоте или в прямоцепочечном либо разветвленном C₁-C₄спирте при 1-100 атм и температурах в интервале от 20^oC до 100^oC.

Соединения формулы I согласно изобретению представлены в виде диастереомеров, энантиомеров или рацематов. Получение чистых оптических антиподов из рацемата осуществляют по известным методам.

Предлагаемые согласно изобретению соединения с помощью физиологически приемлемых кислот, таких, например, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота, могут переводиться по известной методике в их соли. Реакции солеобразования осуществляют предпочтительно в растворителе, например, в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне. Для получения гидрохлоридов может использоваться, кроме того, триметилхлорсилан в присутствии воды в одном из вышеуказанных растворителей.

Предлагаемые согласно изобретению соединения обладают ярко выраженным анальгетическим эффектом и токсикологически совершенно безопасны. Их можно применять поэтому в качестве фармацевтических действующих веществ. Предметом изобретения в соответствии с этим является также применение 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений формулы I в качестве действующих веществ в лекарственных средствах, предпочтительно в качестве таковых в анальгетиках.

Наряду по крайней мере с одним 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловым соединением формулы I лекарственные средства по изобретению содержат также носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества. Выбор этих вспомогательных веществ, равно как и применяемые количества зависят от способов введения лекарственного средства, т. е. назначают ли его для орального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, внутриназального, щечного или местного введения, например, при кожных инфекциях, поражениях слизистых оболочек и глаз. Для орального введения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов; для парентерального, местного и ингаляционного введения могут применяться растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. В качестве примеров препаративных форм, предназначенных для чрескожного введения, можно назвать соединения по изобретению в депо в растворимой форме или в пластыре, при необходимости с добавками средств, способствующих кожной пенетрации. Из вводимых оральным путем или через кожу препаративных форм высвобождение соединений по изобретению может происходить постепенно. Предпочтительной формой применения лекарственных средств согласно изобретению является их внутривенное введение.

Назначаемое пациенту количество действующих веществ варьируют в зависимости от веса пациента, от способа введения, от показания и степени тяжести заболевания. Обычно назначают дозировки от 1 до 200 мг по крайней мере одного 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I.

Примеры

Если не указано иное, то использовали петролейный эфир с температурой кипения 50-70^oC. Термин "простой эфир" означает диэтиловый эфир.

В качестве неподвижной фазы в хроматографии на колонках использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы E.Merck, Дармштадт.

Соотношения в смесях элюентов для всех хроматографических методов указаны во всех случаях в отношении объема (объем/объем).

Разделение рацематов осуществляли на колонке Chiracel OD фирмы Daicel Chemical Industries, LTD.

КТ означает комнатную температуру, t_пл означает температуру плавления.

Пример 1

(1RS,2RS,4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (1)

2,42 г магниевой стружки (100 ммолей) перемешивали в 25 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляли 12,7 мл (100 ммолей) 1-бром-3-метоксибензола, растворенного в 64 мл тетрагидрофурана. Затем в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником, после чего охлаждали до 5-10^oC. Затем при этой температуре по каплям добавляли 13 г (50 ммолей) 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексанона (см. J. R. Hwu и др., Journ. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 721-723), растворенного в 65 мл тетрагидрофурана. Далее в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре, охлаждали до 5-10^oC и раствор Гриньяра разлагали добавлением 110 мл 20%-ного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли 180 мл простого эфира, после чего фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали 180 мл простого эфира, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой. Остаток (25 г) подавали на колонку 6х30 см, заполненную силикагелем, и сначала элюировали простой эфир-н-гексаном в соотношении 1:1, а затем простой эфир-н-гексаном в соотношении 3: 1. Таким путем получали 10,9 г чистого основания, которое растворяли в смеси простой эфир-2-бутанон и смешивали с водным триметилхлорсиланом. В результате получали 10,6 г кристаллического гидрохлорида (1).

Выход: 53% от теории.

Температура плавления: 156-158^oC.

Пример 2

Энантиомеры гидрохлорида (1):

(1S,2S,4R)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид [(-)1] и

(1R,2R,4S)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид [(+)1]

Из соединения (1) с помощью смеси дихлорметан-едкий натр высвобождали основание, раствор сушили и дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. В результате получали основания соединений [(-)1] и [(+)1], которые растворяли в 2-бутаноне и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали гидрохлориды.

[(-)1]: Выход: 42,8% от теории

Температура плавления: 212-214^oC

[]^K_D^T= -20,5C (вода, с=1)

[(+)1]: Выход: 40% от теории

Температура плавления: 213-215^oC

[]^K_D^T= 21,8 (вода, с=1).

Пример 3

(1RS,2RS,4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (2)

1-бром-3-этоксибензол подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, описанных в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 6:1; после чего растворяли в 2-бутаноне и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали соединение (2) с выходом 43% от теории.

Температура плавления: 205-207^oC.

Пример 4

(1RS, 2RS, 4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-изопропоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (3)

1-бром-3-изопропоксибензол подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, описанных в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 6:1, после чего растворяли в смеси 2-бутанон-простой эфир и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали соединение (3) с выходом 35% от теории.

Температура плавления: 166-167^oC.

Пример 5

(1RS, 2RS, 4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-[3-(2-метилаллилокси)фенил] циклогексанол, гидрохлорид (4)

1-бром-3-(2-метилаллилокси)бензол, полученный алкилированием 1-бром-3-гидроксибензола 3-хлор-2-метил-1-пропеном, подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 9:1, после чего растворяли в простом эфире и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали соединение (4).

Выход: 33% от теории.

Температура плавления: 166-167^oC.

Пример 6

(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол, гидрохлорид (5)

(3-бромфенокси)трет-бутилдиметилсилан подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусным эфиром. Затем силильную защитную группу отщепляли с помощью разбавленной соляной кислоты в тетрагидрофуране и продукт очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 2:1, после чего растворяли в тетрагидрофуране и смешивали с концентрированной соляной кислотой. Таким путем получали соединение (5) с общим выходом 47% от теории.

Температура плавления: 245-247^oC.

Пример 7

(1RS, 2RS, 4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид (6)

1-бром-3-метилсульфанилбензол подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, соответствующих описанным в примере 1, с тем однако отличием, что в качестве растворителя использовали простой эфир, а для повышения выхода в реакционную смесь добавляли 1,2-дибромэтан. Полученное основание очищали на силикагельной колонке н-гексаном, диизопропиловым эфиром и простым эфиром, после чего растворяли в смеси 2-бутанон-простой эфир и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали кристаллическое соединение (6) с выходом 43% от теории.

Температура плавления: 194-198^oC (разложение).

Пример 8

Энантиомеры соединения (6):

(1S, 2S, 4R)-4-бензилокси-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид [(-)6]

и

(1R, 2R, 4S)-4-бензилокси-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид [(+)6]

Из соединения (6) с помощью метиленхлорида/водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание, раствор сушили и метиленхлорид отгоняли под вакуумом, после чего рацемат разделяли на хиральной ЖХВД - колонке. В результате получали основания соединений [(-)6] и [(+)6], которые растворяли в 2-бутаноне и небольших количествах диизопропилового эфира и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали гидрохлориды.

[(-)6]: Выход: 57% от теории.

Температура плавления: 195-196^oC

[]^K_D^T= -19 (вода, с=1),

[(+) 6]: Выход: 50% от теории.

Температура плавления: 194-194,5^oC

[]^K_D^T= 20 (вода, с=1).

Пример 9

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(3-метоксибензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол) гидрохлорид (7)

Стадия 1

4-(3-метоксибензилокси) циклогексанон (8)

4,4 г 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (0,11 моля) перемешивали в 35 мл абсолютного диметилформамида в атмосфере азота. Затем растворяли 15,7 г (0,1 моля) 1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-ола в 65 мл диметилформамида. Этот раствор по каплям добавляли к суспензии гидрида натрия. Затем добавляли 16 мл 1-хлорметил-3-метоксибензола (0,11 моля), растворенного в 25 мл диметилформамида. В течение 30 мин перемешивали при 60^oC, сливали на лед, экстрагировали простым эфиром и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получали 29 г неочищенного продукта. Для отщепления ацеталя перемешивали в течение 1 ч со смесью из 190 мл тетрагидрофурана и 50 мл концентрированной соляной кислоты. Далее разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, фазы разделяли, экстрагировали простым эфиром и сушили. После удаления перегонкой растворителя полученное соединение (8) очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром.

Выход: 14 г (60% от теории).

Стадия 2

2-диметиламинометил-4-(3-метоксибензилокси)циклогексанон (9)

11,8 г (50 ммолей) соединения (8), 0,84 г (28 ммолей) параформальдегида и 2,26 г (28 ммолей) диметиламина, гидрохлорида, растворяли в 20 мл уксусной кислоты и в течение 15 мин перемешивали в ванне при температуре 105^oC. После выпаривания растворителя устанавливали с помощью едкого натра щелочное значение pH и основание Манниха экстрагировали дихлорметаном. Раствор сушили и растворитель отгоняли. Таким путем получали 12,1 г, 80% от теории, соединения (9).

Стадия 3

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(3-метоксибензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (7)

Соединение Манниха (9) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученную смесь оснований (заместитель в положении 4 цис и транс по отношению к ОН) подавали на силикагельную колонку и последовательно элюировали диизопропиловым эфиром, простым эфиром и уксусный эфир-метанолом. Затем оба изомера очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 7:1, растворяли в 2-бутаноне и смешивали с водным триметилхлорсиланом, добавляя при необходимости простой эфир. В результате получали цис-форму соединения (7) с выходом 7,5% и температурой плавления 151-153^oC и транс-форму соединения (7) с выходом 20% от теории и температурой плавления 133-135^oC.

Пример 10

(1RS,2RS,4SR)-4-аллилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (10)

Стадия 1

8-аллилокси-1,4-диоксаспиро [4.5] декан (11)

23,7 г (150 ммолей) 1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-ола растворяли в 120 мл абсолютного диметилформамида в атмосфере азота. После добавления 7,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле (165 ммолей) перемешивали при 20^oC в течение 1 ч. После добавления 14,3 мл аллилбромида (165 ммолей) нагревали до 70^oC и перемешивали в течение 1 ч. Затем смешивали с 160 мл воды и при 10-15^oC трижды экстрагировали простым эфиром, промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя получали 24 г неочищенного продукта (81% от теории).

Стадия 2

4-аллилоксициклогексанон (12)

19,8 г (0,1 моля) соединения (11 ) перемешивали с 120 мл простого эфира и 40 мл 6H соляной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем нейтрализовали гидрокарбонатом натрия, трижды экстрагировали простым эфиром и эфирный раствор сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя получали 15,2 г неочищенного продукта, который очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-н-гексаном 3:1.

Выход: 12,8 г (83% от теории).

Стадия 3

4-аллилокси-2-диметиламинометилциклогексанон, гидрохлорид (13)

15,5 г (100 ммолей) соединения (12), 1,5 г (50 ммолей) параформальдегида и 4,1 г (50 ммолей) диметиламина, гидрохлорида, перемешивали в 30 мл уксусной кислоты в течение 25 мин в ванне при температуре 105^oC. Уксусную кислоту отгоняли под вакуумом и остаток растворяли в 110 мл 2-бутанона. В результате получали соединение (13) с выходом 77% от теории и температурой плавления 125-127^oC.

Стадия 4

(1RS,2RS,4SR)-4-аллилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (10)

Основание (13) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-диизопропиловым эфиром 1:4 и растворяли в смеси 2-бутанон-простой эфир 1:1. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (10) с выходом 37% от теории.

Температура плавления: 88-94^oC.

Пример 11

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-4-(2-метил-2-аллилокси)циклогексанол, гидрохлорид (14)

Стадия 1

8-(2-метилаллилокси)-1,4-диоксаспиро [4.5] декан (15)

В условиях, соответствующих описанным в примере 1, для получения соединения (15) осуществляли взаимодействие между 1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-олом и 2-метилаллилбромидом. Полученное соединение (15) очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-н-гексаном 1:2. В результате получали соединение (15) в виде светлого масла с выходом 81% от теории.

Стадия 2

4-(2-метилаллилокси) циклогексан (16)

Отщепление ацеталя соединения (15) осуществляли в условиях, соответствующих описанным в примере 10, стадия 2. Полученное соединение (16) очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-н-гексаном 2: 1. В результате получали соединение (16) в виде масла с выходом 62% от теории.

Стадия 3

2-диметиламинометил-4-(2-метил-2-аллилокси) циклогексанон, гидрохлорид (17)

В условиях, соответствующих описанным в примере 10, стадия 3, осуществляли реакцию Манниха между соединением (16) и диметиламином, гидрохлоридом. Из 2-бутанона получали соединение (17) с выходом 38% от теории. Температура плавления: 111-112^oC.

Стадия 4

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-4-(2-метил-2-аллилокси)циклогексанол, гидрохлорид (14)

Соединение (17) в условиях, соответствующих описанным в примере 1, подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 1:1 и растворяли в простом эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (14) с выходом 36% от теории.

Температура плавления: 112-114^oC.

Пример 12

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(2-метил-2-аллилокси)-1-[3-(2-метил-2-аллилокси)фенил]циклогексанол, гидрохлорид (18)

Основание соединения (17) и 1-бром-3-(2-метилаллилокси) бензол подвергали взаимодействию в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученный неочищенный продукт подавали на силикагельную колонку и элюировали диизопропиловый эфир-простым эфиром. Полученную относительно положения 1 эпимерную смесь разделяли посредством ЖХВД на цис- и транс-диастереомеры и затем растворяли в смеси 2-бутанон/диизопропиловый эфир. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (18) с выходом 18% от теории.

Температура плавления: 151-152,5^oC.

Пример 13

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(2-метил-2-аллилокси)-1-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид (19)

Основание соединения (17) и 1-бром-3-метилсульфанилбензол подвергали взаимодействию в условиях, соответствующих описанным в примере 1. В отличие от указанных условий в качестве растворителя использовали простой эфир, а для повышения выхода в реакционную смесь добавляли 1,2-дибромэтан. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-простым эфиром 1:1 и растворяли в уксусном эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (19)с выходом 40% от теории.

Температура плавления: 146-150^oC.

Пример 14

(1RS,2RS,4SR)-2-диметиламинометил-4-изобутокси-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (20)

Стадия 1

4-изобутоксициклогексанон (21)

16,9 г (0,1 моля) соединения (16) растворяли в 90 мл метанола. После добавления 1,8 г палладия на угле (содержание Pd 10%) проводили гидрирование при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем катализатор удаляли и растворитель отгоняли под вакуумом. Полученные 15 г неочищенного продукта перемешивали с 60 мл простого эфира и 30 мл 4H соляной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем нейтрализовали с помощью гидрокарбоната натрия, эфирную фазу отделяли и дважды экстрагировали простым эфиром. Эфирный раствор сушили над сульфатом натрия и эфир отгоняли. Полученные 10,5 г масла очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-гексаном 1:1. В результате получали 6,85 г соединения (21) с выходом 40% от теории.

Стадия 2

2-диметиламинометил-4-изобутоксициклогексанон, гидрохлорид (22)

Соединение (21) подвергали взаимодействию с диметиламином, гидрохлоридом, в условиях, соответствующих описанным в примере 10, стадия 3. Из 2-бутанона получали соединение формулы (22) с выходом 53% от теории.

Температура плавления: 113-115^oC.

Стадия 3

(1RS,2RS,4SR)-2-диметиламинометил-4-изобутокси-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (20)

Основание соединения (22) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 1:1 и растворяли в простом эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (20) с выходом 38% от теории.

Температура плавления: 112-116^oC.

Пример 15

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-изобутокси-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид (23)

Соединение (22) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метилсульфанилбензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. В отличие от указанных условий в качестве растворителя использовали простой эфир, а для повышения выхода добавляли 1,2-дибромэтан. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром и растворяли в смеси тетрагидрофуран-простой эфир. Полученные после добавления водного триметилхлорсилана кристаллы перекристаллизовывали из уксусного эфира. Таким путем получали соединение (23) с выходом 32% от теории.

Температура плавления: 120-122^oC.

Пример 16

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-4-феноксициклогексанол, гидрохлорид (24)

Стадия 1

8-фенокси-1,4-циоксаспиро [4.5] декан (25)

440 мг 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (0,12 ммоля) перемешивали в 9 мл абсолютного диметилформамида в атмосфере азота. Сначала добавляли 1,1 г (0,12 ммоля) фенола, а затем 3,1 г (10 ммолей) 1,4-диоксаспиро [4.5] дец-8-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (см. Gray и др., Journ. Org. Chem., 35 (1970), 1525-1533), растворенного в 6 мл диметилформамида. В течение 2 ч перемешивали при температуре в интервале от 80^oC до 85^oC. После охлаждения реакционную смесь сливали на лед, экстрагировали простым эфиром, раствор промывали разбавленным едким натром и сушили с помощью сульфата натрия. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром. В результате получали 1,27 г (54% от теории) соединения (25) в виде масла.

Стадия 2

4-феноксициклогексанон (26)

11,7 г (50 ммолей) 8-фенокси-1,4-диоксаспиро [4.5] декана (25) растворяли в 250 мл простого эфира. При перемешивании добавляли 50 мл воды и 37,5 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивание продолжали в течение 2 ч и затем оставляли на ночь. После проведенного затем разделения фаз экстрагировали простым эфиром, промывали насыщенным раствором поваренной соли, сушили над сульфатом натрия и отгоняли растворитель. В результате получали 9 г (91% от теории) соединения (26).

Стадия 3

2-диметиламинометил-4-феноксициклогексанон, гидрохлорид (27)

9,5 г (50 ммолей) 4-феноксициклогексанона (26), 0,765 г (25 ммолей) параформальдегида и 2,08 г (25 ммолей) диметиламина, гидрохлорида, нагревали в 17 мл уксусной кислоты в течение 20 мин в масляной ванне при температуре 105^oC. Затем растворитель отгоняли под вакуумом, остаток дважды смешивали с 2-бутаноном, после чего 2-бутанон удаляли перегонкой под вакуумом. Полученную соль растворяли в 30 мл 2- бутанона. В результате получали 2,85 г соединения (27) с выходом 40% от теории.

Температура плавления: 104-106^oC.

Стадия 4

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-4-феноксициклогексанол, гидрохлорид (24)

Основание соединения (27) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 6:1 и растворяли в 2-бутаноне. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (24) с выходом 47% от теории.

Температура плавления: 216-218^oC.

Пример 17

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-4-феноксициклогексанол, гидрохлорид (28)

Основание соединения (27) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-этоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 6:1 и растворяли в 2-бутаноне. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (28) с выходом 49% от теории. Температура плавления: 237-239^oC.

Пример 18

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-изопропоксифенил)-4-феноксициклогексанол, гидрохлорид (29)

Основание соединения (27) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-пропоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 6:1 и растворяли в 2-бутаноне. После добавления водного триметилхлосилана получали соединение (29) с выходом 38% от теории.

Температура плавления: 200-202^oC.

Пример 19

(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-диметиламинометил)-1-гидрокси-4-феноксициклогексил) фенол, гидрохлорид (30)

Основание соединения (27) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-бензилоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Таким путем получали защищенный бензильной группой фенол с выходом приблизительно 50% от теории (неочищенный продукт). Затем растворяли в метаноле, добавляли палладий на угле (Pd-содержание 10%) и бензильную группу отщепляли гидрированием при комнатной температуре при нормальном давлении. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 6:1 и растворяли в 2-бутаноне. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (30) с выходом 50% от теории.

Температура плавления: 220-222^oC.

Пример 20

(1RS,2RS,4SR)-2-диметиламинометил-1- [3-(2-метилаллилокси)фенил]-4-феноксициклогексанол, гидрохлорид (31)

Основание соединения (27) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-(2-метилаллилокси) бензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простым эфиром и растворяли в 2-бутаноне. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (31) с выходом 51% от теории.

Температура плавления: 193-195^oC.

Пример 21

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(3-метоксифенокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (32)

Стадия 1

4-(3-метоксифенокси)циклогексанон (33)

3-метоксифенол подвергали взаимодействию с 1,4-диоксаспиро [4.5] дец-8-иловым эфиром толуол-4-сульфоновой кислоты в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Сырой продукт без очистки подвергали реакции отщепления ацеталя в условиях, описанных в примере 16, стадия 2. Полученный кетон очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром. В результате получали соединение (33) с выходом 57% от теории.

Стадия 2

2-диметиламинометил-4-(3-метоксифенокси)циклогексанон (34)

Соединение (33) подвергали взаимодействию с диэтиламином, гидрохлоридом, в условиях, соответствующих описанным в примере 16, стадия 3. Для дальнейшей переработки уксусную кислоту отгоняли, остаток растворяли в воде и экстрагировали простым эфиром. С помощью едкого натра устанавливали щелочное значение pH водной фазы и продукт экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удаляли перегонкой и в результате получали соединение (34)в виде цис-транс-смеси с выходом 50% от теории.

Стадия 3

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(3-метоксифенокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (32)

Соединение (34) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Эпимерную смесь по отношению к положению 1 оснований последовательно очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром и уксусным эфиром. Затем фракцию, обогащенную цис-формой, очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 7:1. Далее растворяли в 2-бутаноне и добавляли водный триметилхлорсилан. Таким путем получали соединение (32) (положение 4 цис относительно ОН)с выходом 10% от теории.

Температура плавления: 208-210^oC.

Пример 22 (1RS,2RS,4SR)-4-бензил-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) циклогексанол, гидрохлорид (35)

Стадия 1

4-бензил-2-диметиламинометилциклогексанон, гидрохлорид (36)

4-бензилциклогексанон подвергали взаимодействию с диметиламином, гидрохлоридом, в условиях, соответствующих описанным в примере 10, стадия 3. Таким путем получали соединение (36) в кристаллической форме с выходом 50% от теории.

Температура плавления: 136-138^oC.

Стадия 2

(1RS, 2RS, 4SR)-4-бензил-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) циклогексанол, гидрохлорид (35)

Основание соединения (36) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 7:1 и растворяли в простом эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (35) с выходом 55% от теории.

Температура плавления: 138-142^oC.

Пример 23

(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-бензил-2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол, гидрохлорид (37)

Стадия 1

4-бензил-1-(3-бензилоксифенил)-2-диметиламинометилциклогексанол (38)

Основание соединения (36) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-бензилоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 7:1, получая в результате соединение (38) с выходом 76% от теории.

Стадия 2

(1RS,2RS,4RS)-3-(4-бензил-2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил) фенол, гидрохлорид (37)

Соединение (38) растворяли в метаноле. После добавления палладия на угле (Pd-содержание 10%) проводили гидрирование при комнатной температуре и нормальном давлении. После отфильтровывания катализатора и удаления перегонкой растворителя растворяли в простом эфире. Последующим добавлением водного триметилхлорсилана получали гидрохлорид. После перекристаллизации из водного 2-бутанона получали соединение (37) с выходом 61% от теории.

Температура плавления: 187-192^oC.

Пример 24

(1RS,2RS,4SR)-3-[2-диметиламинометил-1-гидрокси-4-(4-метилбензил)циклогексил]фенол, гидрохлорид (39)

Стадия 1

4-гидрокси-4-(4-метилбензил)циклогексанон (40)

К 2,9 г (120 ммолей) магниевой стружки по каплям добавляли небольшие количества раствора из 22,2 г (120 ммолей) 1-бромэтил-4-метилбензола в 80 мл простого эфира. После начала реакции Гриньяра добавляли остаточное количество раствора и в течение 30 мин кипятили с обратным холодильником. Затем охлаждали до 0-10^oC и при этой температуре добавляли раствор из 15,7 г (100 ммолей) 1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-она, растворенного в 35 мл тетрагидрофурана и 70 мл простого эфира. Затем в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения до 0-10^oC добавляли 80 мл 20%-ного раствора хлорида аммония и фазы разделяли. Затем экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой. В результате получали 27,5 г неочищенного продукта, который растворяли в 300 мл простого эфира, смешивали с 200 мл полуконцентрированной соляной кислоты и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли насыщенным раствором поваренной соли. После разделения фаз экстрагировали простым эфиром и сушили над сульфатом натрия. В завершение отгоняли растворитель и очищали на силикагельной колонке простой эфир-гексаном 2:1.

Выход соединения (40) составлял 11,5 г (53% от теории).

Стадия 2

4-(4-метилбензил)циклогексанон (41)

10,9 г (50 ммолей) соединения (40) растворяли в 250 мл муравьиной кислоты и в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником. В результате получали олефиновую смесь. Муравьиную кислоту отгоняли под вакуумом и олефины очищали на силикагельной колонке простой эфир-гексаном 1:1. В результате получали 7,5 г олефиновой смеси, которую растворяли в этаноле и после добавления палладия на угле (Pd-содержание 10%) гидрировали при комнатной температуре и нормальном давлении. После отфильтровывания катализатора и удаления перегонкой растворителя получали 7,8 г кетона. Отщепление ацеталя и последующую переработку проводили в условиях, описанных при осуществлении стадии 1. Таким путем получали 6,7 г кетона, который очищали на силикагельной колонке простой эфир-гексаном 1:2.

Выход соединения (41) составлял 5,15 г (51% от теории).

Стадия 3

2-диметиламинометил-4-(4-метилбензил)циклогексанон, гидрохлорид (42)

Соединение (41) подвергали взаимодействию с диметиламином, гидрохлоридом, в условиях, соответствующих описанным в примере 10, стадия 3. Таким путем получали соединение (42) в кристаллической форме с выходом 46% от теории.

Температура плавления: 124-127^oC.

Стадия 4

1-(3-бензилоксифенил)-2-диметиламинометил-4-(4-метилбензил) циклогексанол (43)

1-бром-3-бензилоксибензол и основание соединения (42) подвергали взаимодействию в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученный продукт растворяли в смеси простой эфир/гексан и основание экстрагировали 10%-ной уксусной кислотой. После установления щелочного значения pH соединение (43) экстрагировали простым эфиром и сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя очищали на алюминиевооксидной колонке (3,6% воды) простой эфир-диизопропиловым эфиром 1:1, получая в результате соединение (43) с выходом 65% от теории.

Стадия 5

(1RS,2RS,4SR)-3-[2-диметиламинометил-1-гидрокси-4-(4-метилбензил)циклогексил]фенол, гидрохлорид (39)

Соединение (43) гидрировали в условиях, соответствующих описанным в примере 23, стадия 2. Затем растворяли в смеси дихлорметан-простой эфир 1:1 и добавляли водный триметилхлорсилан. После перекристаллизации из водного 2-бутанола получали соединение (39) с выходом 56% от теории.

Температура плавления: 188-191^oC.

Пример 25

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-4-(4-метилбензил)циклогексанол, гидрохлорид (44)

Основание соединения (42) подвергали взаимодействию с 1-бром-З- метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 7:1 и растворяли в простом эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (44) с выходом 39% от теории.

Температура плавления: 116-122^oC.

Пример 26

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-4-фенилэтилциклогексанол, гидрохлорид (45)

Стадия 1

4-гидрокси-4-фенилэтилциклогексанон (46)

(2-хлорэтил)бензол подвергали взаимодействию с 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-оном в условиях, соответствующих описанным в примере 24, стадия 1. Полученный продукт очищали на силикагельной колонке простой эфир-н-гексаном 5: 1. В результате получали соединение (46) с выходом 71% от теории.

Стадия 2

4-(фенилэтил)циклогексанон (47)

Соединение (46) в условиях, соответствующих описанным в примере 24, стадия 2, дегидратировали и гидрировали. После дегидратации полученную олефиновую смесь очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-н-гексаном 3:1. Полученное после гидрирования соединение формулы (47) очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-н-гексаном 1:1. Соединение (47) получали с выходом 54% от теории.

Стадия 3

2-диметиламинометил-4-(фенетил)циклогексанон, гидрохлорид (48)

20,2 г (0,1 моля) соединения (47), 1,5 г (0,05 моля) параформальдегида и 4,07 г (0,05 моля) диметиламина, гидрохлорида, растворяли в 40 мл уксусной кислоты и при перемешивании нагревали в течение 20 мин в ванне при 105^oC. Затем уксусную кислоту отгоняли под вакуумом, остаток растворяли в 100 мл воды и экстрагировали простым эфиром. Водную фазу с помощью едкого натра устанавливали на значение pH 11 и основание Манниха экстрагировали дихлорметаном. После сушки и удаления перегонкой растворителя получали 17,5 г основания соединения (47), которое растворяли в 2-бутаноне. В результате последующего добавления водного триметилхлорсилана получали 17,2 г соединения (48) с выходом 58% от теории.

Температура плавления: 159-160^oC.

Стадия 4

(1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-4-фенилэтилциклогексанол, гидрохлорид (45)

Основание соединения (48) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 7:1, после чего очищали посредством ЖХВД. Затем растворяли в 2-бутаноне и добавляли водный триметилхлорсилан, при необходимости с добавками простого эфира. Соединение (45) получали с выходом 40% от теории.

Температура плавления: 170-173^oC.

Пример 27

(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-4-фенетилциклогексил)фенол, гидрохлорид (49)

Стадия 1

1-(3-бензилоксифенил)-2-диметиламинометил-4-фенетилциклогексанол (50)

Основание соединения (48) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-бензилоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 6:1. Соединение (50) получали с выходом 87% от теории.

Стадия 2

(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-4-фенетилциклогексил) фенол, гидрохлорид (49)

Соединение (50) гидрировали в условиях, соответствующих описанным в примере 23, стадия 2. Полученное основание с помощью водного триметилхлорсилана трансформировали в гидрохлорид. Соединение (49) получали с выходом 63% от теории.

Температура плавления: 254-256^oC.

Пример 28

(1RS, 2RS,4SR)-2-диметиламинометил-1-(3-метилсульфанилфенил)-4-фенетил-1-циклогексанол, гидрохлорид (51)

Основание соединения (48) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метилсульфанилбензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. В отличие от указанных условий в качестве растворителя использовали простой эфир, а для повышения выхода в реакционную смесь добавляли 1,2-дибромэтан. Неочищенный продукт очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром и растворяли в 2-бутаноне. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (51) с выходом 23% от теории.

Температура плавления: 161-163^oC.

Пример 29

(1RS, 2RS, 4SR)-4-(циклопентилэтил)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (52)

Стадия 1

Бромид (циклопентилэтилтрифенилфосфония) (53)

17,7 г (100 ммолей) (2-бромэтил)циклопентана, 32,5 г (124 ммоля) трифенилфосфина и 100 мл толуола кипятили в течение 56 ч с обратным холодильником. Затем в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы отсасывали, промывали простым эфиром и сушили под вакуумом. Выход соединения (53) составлял 35,6 г (82% от теории).

Температура плавления: 210-213^oC.

Стадия 2

8-(2-циклопентилэтилиден)-1,4-диоксаспиро[4.5] декан (53)

Реакцию осуществляли в атмосфере азота, исключив присутствие влажности. К 5,6 г (50 ммолей) трет-бутилата калия в 400 мл толуола добавляли 21,9 г (50 ммолей) соединения (52). Сначала перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 80^oC, после чего охлаждали до 60^oC. Далее добавляли 7,8 г (50 ммолей) 1,4-диоксаспиро[4.5] декан-8- она. Затем перемешивали в течение 18 ч при 60^oC и охлаждали. После этого добавляли по каплям 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водную фазу дважды экстрагировали толуолом, сушили с помощью сульфата натрия и удаляли перегонкой растворитель. В результате получали 29 г масла, которое очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-н-гексаном 1:4.

Выход составлял 6,8 г (58% от теории) соединения (54).

Стадия 3

(2-циклопентилэтил) циклогексанон (55) 9,45 г (40 ммолей) соединения (54) растворяли в 50 мл метанола, смешивали с 1,3 г палладия на угле (Pd-содержание 10%) и гидрировали при нормальном давлении при комнатной температуре. Катализатор отделяли, растворитель удаляли перегонкой и остаток перемешивали с 10 частями тетрагидрофурана и 4 частями полуконцентрированной соляной кислоты. Затем нейтрализовали с помощью гидрокарбоната натрия, экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученное масло очищали на силикагельной колонке простой эфир-н-гексаном 1:9. Соединение (55) получали с выходом 5,9 г (76% от теории).

Стадия 4

4-(2-циклопентилэтил)-2-диметиламинометилциклогексанон, гидрохлорид (56)

Соединение (55) подвергали взаимодействию с диметиламином, гидрохлоридом, в условиях, соответствующих описанным в примере 26, стадия 3.

Соединение (56) получали с выходом 76% от теории.

Температура плавления: 127-128^oC.

Стадия 5

(1RS, 2RS, 4SR)-4-(циклопентилэтил)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (52)

Основание соединения (56) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром и растворяли в простом эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (52) с выходом 54% от теории.

Температура плавления: 154-156^oC.

Пример 30

(1RS, 2RS, 4SR)-3-[4-(2-циклопентилэтил)-2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил]фенол, гидрохлорид (57)

Реакцию осуществляли в атмосфере азота, исключив присутствие влажности. 1,44 г (4 ммоля) основания соединения (52) растворяли в 15 мл толуола. При перемешивании по каплям добавляли 25 мл 20%-ного гидрида диизобутилалюминия в толуоле (35 ммолей). Затем в течение 6,5 ч кипятили с обратным холодильником и охлаждали. При температуре в интервале от 0^oC до 10^oC добавляли по каплям сначала 5 мл этанола, а затем 5 мл водного этанола 1:1 и 35 мл толуола. После перемешивания в течение 1 ч полученные соли отсасывали и растворитель отгоняли. Полученное масло растворяли в уксусном эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (57) с выходом 0,35 г, что составляло 23% от теории. Температура плавления: 226-228^oC.

Пример 31

(1RS, 2RS, 4SR)-4-циклопентилэтил-2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (58)

Основание соединения (56) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-этоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром и растворяли в 2-бутанон-простом эфире. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (58) с выходом 52% от теории.

Температура плавления: 152-152,5^oC.

Пример 32

(1RS, 2RS, 4SR)-4-(2-циклопентилэтил)-1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометилциклогексанол, гидрохлорид (59)

Основание соединения (56) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-циклопентилоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром и растворяли в смеси уксусный эфир/диизопропиловый эфир. После добавления водного триметилхлорсилана получали соединение (59) с выходом 67% от теории.

Температура плавления: 140-143^oC.

Пример 33

(1RS, 2RS, 4SR)-4-циклопентилметокси-1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометилциклогексанол, гидрохлорид (60)

Стадия 1

4-(циклопентилметилокси)циклогексанон (61)

23,7 г (150 ммолей) 1,4-диоксаспиро[4.5] декан-8-ола растворяли в 120 мл диметилформамида и в атмосфере азота в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивали с 7,2 г (159 ммолей) 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Затем добавляли 38 г (150 ммолей) циклопентилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (см. Krapcho, Johnson, Journ. Org. Chem., 36, 146, (1971)). Перемешивание продолжали при комнатной температуре, после чего охлаждали до температуры в интервале от 5^oC до 10^oC. Далее по каплям добавляли 125 мл воды. Затем экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом натрия и удаляли перегонкой растворитель. Полученный продукт (32 г) растворяли в диизопропиловом эфире и в течение 20 ч перемешивали с 65 мл воды и 95 мл концентрированной соляной кислоты. Затем нейтрализовали с помощью гидрокарбоната натрия, экстрагировали простым эфиром и сушили над сульфатом натрия. Полученное масло (23,4 г) очищали на силикагельной колонке диизопропиловый эфир-н-гексаном 1:1. В результате получали 17,5 г соединения (61), что составляло 60% от теории.

Стадия 2

4-(циклопентилметилокси)-2-диметиламинометилциклогексанон (62)

Соединение (61) трансформировали в условиях, согласно описанным в примере 26, стадия 3. Соединение (62) получали с выходом 90% от теории.

Стадия 3

(1RS, 2RS, 4SR)-4-циклопентилметокси-1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометилциклогексанол, гидрохлорид (60)

Соединение (62) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-циклопентилоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. В результате образовывалась смесь из цис- и транс-изомеров, которую разделяли и очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 20:1. Затем цис-изомер растворяли в 2-бутаноне и добавляли водный триметилхлорсилан. После перекристаллизации из 2-бутанона получали соединение (60) с выходом 12% от теории.

Температура плавления: 181-182,5^oC.

Пример 34

(E)-(1RS,2RS)-4-бензилиден-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид [E(63)]

и

(Z)-(1RS,2RS)-4-бeнзилидeн-2-димeтилaминoмeтил-1-(3-метoкcифенил)циклогексанол, гидрохлорид [Z(63)]

Стадия 1

7-диметиламинометил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он, гидрохлорид (64)

130 г (0,83 моля) 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она и 79,5 г (0,83 моля) метиленхлорида диметиламмония перемешивали в 500 мл ацетонитрила при комнатной температуре. После добавления 1 мл ацетилхлорида продолжали перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре и при этом образовывался бесцветный, прозрачный раствор. Затем в реакционную смесь добавляли по каплям 1 л простого эфира. В результате получали 203 г (98% от теории) 7-диметиламинометил-1,4-диоксаспиро[4.5] декан-8-она, гидрохлорида (64), в кристаллической форме.

Стадия 2

7-диметиламинометил-8-(3-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-ол (65)

К 16,4 г (0,68 моля) магниевой стружки в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляли 85 мл (0,68 моля) 1-бром-3-метоксибензола, растворенного в 350 мл тетрагидрофурана. Далее в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником и охлаждали до температуры 5-10^oC. Из 7- диметиламинометил-1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-она, гидрохлорида (64), с помощью смеси дихлорметан-едкий натр высвобождали основание и после сушки раствора удаляли перегонкой дихлорметан. 95 г (0,45 моля) полученного основания растворяли в 150 мл тетрагидрофурана и добавляли к раствору Гриньяра. Раствор оставляли на ночь и затем охлаждали до температуры 5-10^oC. Добавкой 600 мл 20%-ного раствора хлорида аммония раствор Гриньяра разлагали. Далее разбавляли 500-ми мл тетрагидрофурана, органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали простым эфиром. После сушки над сульфатом натрия и удаления перегонкой растворителя остаток (156 г) подавали на силикагельную колонку и элюировали сначала н-гексан-диизопропиловым эфиром 4: 1, а затем этилацетат-метанолом 1:1. В результате получали 137 г (94% от теории) основания соединения (65) в виде светло-желтого, вязкого масла.

Стадия 3

3-диметиламинометил-4-гидрокси-4-(3-метоксифенил)циклогексанон (66)

78 г (0,24 моля) 7-диметиламинометил-8-(3-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5] декан-8-ола (65) растворяли в 500 мл тетрагидрофурана и охлаждали до температуры 0-5^oC. В течение 30 мин добавляли 200 мл водной соляной кислоты (концентр. соляная кислота/вода 2:1). В течение 12 ч перемешивали при комнатной температуре и затем охлаждали до температуры в интервале от 0^oC до 5^oC. После добавления 250 мл концентрированного едкого натра трижды экстрагировали простым эфиром и сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя остаток (66 г) подавали на силикагельную колонку и последовательно элюировали диизопропиловым эфиром, диизопропиловый эфир-простым эфиром 1:1 и этилацетат-метанолом 1:1. В результате получали 36 г основания соединения (66) (48% от теории) в виде светло-желтого, вязкого масла.

Стадия 4

(E)-(1RS,2RS)-4-бензилиден-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид [E(63)]

и

(Z)-(1RS,2RS)-4-бензилиден-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид [Z(63)]

16,45 г (72,1 ммоля) диэтилового эфира бензилфосфоновой кислоты растворяли в 70 мл диметилформамида и при охлаждении ледяной баней смешивали с 4,28 г (80 ммолей) метанолата натрия. После 30-минутного перемешивания по каплям добавляли 10 г (36 ммолей) 3-диметиламинометил-4-гидрокси-4-(3-метоксифенил)циклогексанона (66), растворенного в 20 мл диметилформамида, при охлаждении ледяной баней. Затем нагревали до комнатной температуры и в течение 24 ч перемешивали при этой температуре. Для разложения при охлаждении ледяной баней по каплям добавляли смесь из 45 мл воды и 25 мл метанола. После трехкратного экстрагирования простым эфиром промывали водой и сушили над сульфатом магния. Затем эфир удаляли перегонкой и остаток (15,8 г) подавали на силикагельную колонку. После элюирования диизопропиловый эфир-метанолом 7:1 получали 4,9 г [Z(63)]- и 3,8 г [E(63)]-соединения, из которых с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получали гидрохлориды.

[Z(63)]: Выход: 5,0 г (35% от теории).

T_пл: 191-192^oC.

[E(63)]: Выход: 3,9 г (28% от теории).

T_пл: 220-221^oC.

Пример 35

(1RS, 2RS, 4SR)-4-(3,4-дихлорбензилокси)- 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (67)

Стадия 1

2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диол, гидрохлорид (68)

10 г (36 ммолей) соединения (66) растворяли в 80 мл изопропанола и охлаждали до 10^oC. При перемешивании добавляли 0,56 г (15 ммолей) борогидрида натрия. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При охлаждении ледяной баней добавляли сначала 20 мл разбавленной соляной кислоты (концентр. HCl:H₂О 1:4), а затем 10 мл 20%-ного едкого натра. Дважды экстрагировали дихлорметаном. После сушки и удаления перегонкой растворителя полученный неочищенный продукт (10,3 г) растворяли в 2-бутаноне и для разделения диастереомеров с помощью водного триметилхлорсилана переводили в гидрохлорид. В результате выпадали в виде кристаллов 10,2 г (90% от теории) соединения (68).

Стадия 2

(1RS, 2RS, 4SR)-4-(3,4-дихлорбензилокси)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (67)

Из соединения (68) с помощью дихлорметана-едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора удаляли перегонкой дихлорметан. 2,8 г (10 ммолей) полученного основания растворяли в 10 мл диметилформамида и смешивали с 480 мг гидрида натрия (50%-ного). Затем в течение 2 ч перемешивали при 55^oC. Далее по каплям добавляли 1,38 мл (1,95 г, 10 ммолей) 1,2-дихлор-4-хлорметилбензола. После перемешивания в течение 2 ч при 55^oC охлаждали до комнатной температуры, сливали на лед/воду, трижды экстрагировали простым эфиром, промывали сначала едким натром, а затем водой и сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя получали 4,0 г неочищенного продукта, который подавали на силикагельную колонку. После элюирования диизопропиловый эфир-метанолом 7:1 получали 3,0 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получали соединение формулы (67) (3,1 г, 65% от теории) с температурой плавления 196-197^oC.

Примеры 36-61

В нижеследующей таблице 1 представлены примеры 36-61. Указанные в них соединения получали из соответствующих исходных соединений в условиях, описанных в примерах 1-35.

Фармакологические исследования

Испытания анальгезии на мышах в тесте на вздрагивание хвоста. Соединения по изобретению испытывали на анальгетическую эффективность на мышах в тесте на вздрагивание хвоста с использованием теплового 5 излучения по методу D "Amour и Smith (Journ. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941). Для этой цели в экспериментах использовали мужские особи мышей линии NMRI весом от 20 до 24 г. Подопытных животных помещали поодиночке в специальные клетки и на основание хвоста воздействовали сфокусированным тепловым лучом от электрической лампы (анальгезиметр типа Rhema 3010). Интенсивность излучения лампы устанавливали таким образом, что время с момента включения лампы до момента внезапного, судорожного вздрагивания хвоста (болевая латентность) у необработанных животных составляло 3-5 с. До введения одного из соединений по изобретению животных в течение пяти минут дважды подвергали предварительному тестированию и по среднему значению этих измерений рассчитывали исходное среднее значение перед тестированием. Болевые ощущения фиксировали соответственно через 20, 40 и 60 минут поели внутривенного введения соединений по изобретению. При повышении болевой латентности максимальное время облучения ограничивали 12 с и увеличение латентного периода до 150% от исходного среднего значения перед тестированием принимали за значение, при котором наступает анальгетическое действие. Для определения зависимости от дозировки соответствующее соединение по изобретению вводили 3-5 дозами в логарифмически возрастающем количестве, включавшем соответственно пороговую и максимально эффективную дозу, и по числу анальгезированных животных по методу Litchfield и Wilcoxon (Journ. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-1123 (1949)) определяли значения ED₅₀. Определение ED₅₀ осуществляли в максимальном диапазоне действия по истечении 20 мин после внутривенного введения субстанций.

Все применявшиеся соединения по изобретению проявили ярко выраженную анальгетическую эффективность. Полученные результаты представлены в нижеследующей табл.2.