применение антагонистов серотонина (5нт₃) для лечения фибромиалгии

Формула изобретения

1. Применение 5-НТз антагониста в качестве агента для лечения фибромиалгии, включая болевое проявление, а также вегетативные симптомы этой болезни.

2. Применение соединения по п.1 для лечения фибромиалгии, где антагонист 5-НТз представляет собой соединение формулы



где R₁ представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси(1-4C), амино, алкил(1-4C)амино или диалкил(1-4C)амино;

R₂ представляет собой водород, алкил(1-7C), алкенил(3-6C), алкинил(3-10C), циклоалкил(3-7C), циклоалкил(3-7C)алкил(1-4C), фенил, фенилалкил(1-3C), алкил(1-6C)карбонил, алкил(1-6C)оксикарбонил, карбамил, сульфамил, или моно-, или диалкил(1-6C)карбамил, или сульфамил;

X представляет собой CH или N и Y представляет собой NR₃ или O, при этом R₃ является водородом или алкилом(1-6C), или X + Y вместе представляют собой C - A - N или C - A - CH, A обозначает CH = CH или -(CH₂)_m-, при этом m равняется 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Z представляет собой радикал формулы (a)



в которой o равняется 0; p принимает значения 0, 1 или 2 и q принимает значения 0, 1 или 2, или O равняется 1, p равняется 0 и q принимает значения 0 или 1;

R₄ представляет собой водород, алкил(1-7C), циклоалкил(3-6C), фенилалкил(1-4C), необязательно моно- или дизамещенный галогеном, алкил(1-4C) или алкокси(1-4C), или радикал формулы (b)



в которой o" принимает значения 1, 2 или 3, p" принимает значения 0 или 1 и q" является 0 или 1,

или радикалом формулы (c) или (d)





в которых один из R₅, R₆ и R₇ представляет собой водород, алкил(1-6C), циклоалкил(3-7C), алкенил(2-6C), фенил или фенилалкил(1-3C), а два других независимо представляют собой водород или алкил(1-6C), при условии, что Z не является (d), когда n равно 0 и Y представляет собой NR₃ или (cX) N - A - C,

в свободной форме, или в форме фармацевтически приемлемой соли, или в форме комплекса.

3. Применение соединения по п.1, где 5-НТз антагонист представляет собой индол-3-ил-карбоновая кислота - эндо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]-окт-3-ил-сложный эфир в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или комплекса.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что 5-НТз антагонист представляет собой 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил]-4Н-карбазол-4-он.

5. Способ лечения фибромиалгии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества 5-НТз антагониста.

6. Фармацевтический состав, который в качестве активного агента включает в себя 5-НТз антагонист, предназначенный для лечения фибромиалгии.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому применению 5HT₃ антагонистов.

Эти соединения в дальнейшем называют соединениями по изобретению.

5HT₃ антагонисты представляют собой класс соединений, которые блокируют 5HT₃ рецепторы. Примерами являются соединения, описанные в Бельгийских патентах [1, 2, 3]. Эти соединения описаны в качестве антагонистов 5HT₃ рецептора или антагонистов M рецептора серотонина (M рецепторы серотонина были реклассифицированы как 5HT₃ рецепторы).

Другие классы соединений в соответствии с настоящим изобретением известны, например, из публикаций европейских патентов [4, 5, 6] и Британского патента [7].

В литературе описан широкий круг применения 5HT₃ антагонистов из разных источников, например для лечения висцеральной боли, мигрени, сосудистой и "гистаминовой" головной боли, невралгии тройничного нерва, аритмии, желудочно-кишечных расстройств, вызванных серотонином, включая рвоту, вызванную противораковыми средствами, чувства тревоги, связанных со стрессом психических нарушений, депрессии, когнитивных нарушений, аутизма, приступов паники, агорафобии, легочной эмболии, ринитов или вызванных серотонином назальных нарушений, усиливающейся бессонницы, или для лечения зависимости, вызванной лекарствами, вызывающими зависимость. Некоторые были коммерчески внедрены для лечения рвоты.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что соединения, предусмотренные настоящим изобретением, вызывают заметное улучшение у пациентов, страдающих от фибромиалгии, влияя на главные симптомы, включая боль, а также на функциональные и вегетативные нарушения, причем такое улучшение остается и после окончания лечения.

Фибромиалгия (также известная как фиброзит или генерализованная тендомиопатия) является весьма распространенной болезнью, которая характеризуется болями и ригидностью в различных областях двигательного аппарата, особенно в местах прикрепления сухожилий и оболочек сухожилий, которые очень чувствительны к давлению, кроме того, функциональными и вегетативными нарушениями, также как и психопатологическими проявлениями, такими как депрессивные состояния и неврозы.

Примерами функциональных симптомов являются нарушения сна, головная боль, мигрень, глобус-ощущение, функциональное дыхание и жалобы на сердце, желудочно-кишечные расстройства и болезненное мочеиспускание. Примерами вегетативных симптомов являются холодные конечности, усиленное потоотделение, сухость во рту, дерматография, тремор, дыхательная аритмия и ортостатические затруднения.

Лечение фибромиалгии является очень проблематичным и неудовлетворительным. Эффективной терапии этого заболевания еще нет. Попытки ослабить болевые симптомы, используя анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства, были безуспешными. Мышечные релаксанты обнаружили ограниченную активность при очень больших дозах, которые вызывали значительные побочные эффекты, и их введение должно было быть прекращено. Антидепрессивные лекарства, такие как амитриптилин, также были предложены и показали у подгруппы пациентов некоторую активность, которая, однако, быстро снижалась.

Соединения, предусмотренные настоящим изобретением, включают соединения формулы I



в которой R₁ представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси(1-4C), амино, алкил(1-4C)амино или диалкил(1-4C)амино,

R₂ представляет собой водород, алкил(1-7C), алкенил (3-6C), алкинил(3-10C), циклоалкил(3-7C), циклоалкил(3-7C)алкил(1-4C), фенил, фенилалкил(1-3C), алкил(1-6C)карбонил, алкил(1-6C)оксикарбонил, карбамил, сульфамил, или моно- или диалкил(1-6C)карбамил или сульфамил,

X представляет собой CH или N и

Y представляет собой NR₃ или O, при этом R₃ является водородом или алкилом(1-6C), или

X + Y вместе представляют собой C-A-N или C-A-CH, A является CH=CH или -(CH₂)_m-, при этом m принимает значения 2 или 3,

n принимает значения 0, 1 или 2, и

Z является радикалом формулы (a)



в которой o равно 0, p принимает значения 0, 1 или 2 и q принимает значения 0, 1 или 2, или

o равно 1, p равно 0 и q принимает значения 0 или 1, и

R₄ представляет собой водород, алкил(1-7C), циклоалкил(3-6C), фенилалкил(1-4C), который может иметь один или два заместителя в виде галогена, алкила(1-4C) или алкокси(1-4C),

или радикал формулы (b)



в которой o" принимает значения 1, 2 или 3, p" принимает значения 0 или 1 и q" принимает значения 0 или 1,

или радикал формулы (c) или (d)





в которой один из радикалов R₅, R₆ и R₇ представляет собой водород, алкил(1-6C), циклоалкил(3-7C), алкенил(2-6C), фенил или фенилалкил(1-3C), и два других независимо являются водородом или алкилом(1-6C), при условии, что Z не является (d) в том случае, если n представляет собой O и Y представляет собой NR₃ или (вместе с X) N-A-C,

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или в форме комплекса.

R₁ предпочтительно представляет собой водород или метокси группу.

R₂ предпочтительно представляет собой водород или алкил(1-7C).

В R₂ алкил(1-7C) предпочтительно представляет собой алкил(1-4C), более предпочтительно метил, алкенил(3-6C) предпочтительно является группой алкенил(3-4C), алкинил(3-10C) предпочтительно является группой алкинил(3-4C), циклоалкил(3-7C) предпочтительно представляет собой циклоалкил(3-6C), циклоалкил(3-7C)алкил(1-4C) предпочтительно является группой циклоалкил(3-6C)метил, фенилалкил(1-3C) предпочтительно представляет собой бензил, алкил(1-6C)карбонил предпочтительно является группой алкил(1-4C)карбонил, алкил(1-6C)оксикарбонил предпочтительно представляет собой алкил(1-4C)оксикарбонил, а диалкил(1-6C)карбамил и -сульфамил предпочтительно являются группами диметилкарбамил и -сульфамил.

R₃ предпочтительно представляет собой водород или метил.

R₄ в (a) предпочтительно представляет собой водород или алкил(1-4C), более предпочтительно метил.

Предпочтительно, если один из R₅, R₆ и R₇ в (c) и (d) является метильной группой, а два других представляют собой водород. Более предпочтительно, когда R₅ представляет собой метил, а R₆ и R₇ - водород. Когда X+Y вместе представляют собой C-(CH₂)_m-CH, m предпочтительно равно 2.

В (a) предпочтительно o равно 0, а p и q равны 1, или p равно 1, а q равно 0.

Когда Z относится к формулам (a) или (b), n предпочтительно равняется 0. Когда Z относится к формулам (c) или (d), n предпочтительно равняется 1.

В группе соединений формулы I R₁ представляет собой алкил(1-4C), R₂ представляет собой водород, X является группой CH, Y представляет собой O или NH, n равняется 0, и Z относится к формуле (a")



в которой R"₄ представляет собой метил, этил или пропил, а q"" принимает значения 0, 1 или 2.

В зависимости от природы описанных выше заместителей, в молекуле могут присутствовать асимметрические атомы углерода. Таким является, например, случай, когда X+Y вместе представляют собой C-A-CH. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

Более того, в зависимости от природы радикала Y-(CH₂)_nZ, данные соединения могут находиться в экзо или эндо конфигурациях. Экзо/эндо номенклатура хорошо известна в литературе. И в этом случае, как экзо, так и эндо формы и их смеси являются частью настоящего изобретения.

Предпочтительными являются эндо изомеры.

Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в форме солей. Соответствующие солевые формы включают соли, образованные присоединением кислот, и четвертичные аммонийные соли.

Соединения по изобретению могут быть выбраны из следующих соединений:

Сложный эфир индол-3-ил-карбоновая кислота-эндо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]-окт-3-ил (хлоргидрат этого эфира также известен как трописетрон, в дальнейшем в тексте упоминаемый как соединение A);

Сложный эфир бензо[b] тиофен-3-ил-карбоновая кислота-эндо-9-метил-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил;

Сложный эфир 5-фтор-1-метил-индол-3-ил-карбоновая кислота-эндо-9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил;

1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] - 4H-карбазол-4-он (также известный как ондансетрон; в дальнейшем в тексте упоминаемый как соединение B);

1-метил-индазол-3-ил-карбоновая кислота-9-метил-9- азабицикло[3,3,1]нон-3-ил-амид (также известный как гранисетрон);

эндо-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-(1-азабицикло[3,3,1]нон-4-ил)бензамид;

3-[5-метил-1H-имидаэол-4-ил]-1-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-пропанон;

N-(1-азабицикло[2,2,2] окт-3-ил)-6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4- дигидро-2H-1,4-бензоксазин-8-карбоксамид (также известный как азасетрон);

N-(эндо-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил)-2,3-дигидро-2-оксо- 1H-бензимидазол-1-карбоксамид;

Сложный эфир 7-метокси-1H-индол-3-карбоновая кислота-(1 H, 5 H)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил;

соединение, известное как GR 87442.

Кроме того, предпочтительные 5HT₃ антагонисты включают:

4,5,6,7-тетрагидро-5-[(1-метил-индол-3- ил)карбонил]бензимидазол;

(+)-10-метил-7-(5-метил-1H-имидазол-4-илметил)-6,7,8,9- тетрагидропиридо[1,2-]индол-6-он;

N-(1-этил-2-имидазолин-2-илметил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид.

Неожиданная эффективность соединений по изобретению при лечении фибромиалгии установлена в клинических испытаниях.

В этих клинических испытаниях амбулаторных пациентов, страдающих от клинически диагностированной фибромиалгии, подвергали испытанию, используя 10 см шкалу визуального аналога для самооценки пациентом (0 = никакой боли, 10 = сильная боль), "болевой индекс" (шкала интенсивности болевых ощущений) в разных точках тела и оценку чувствительности цифровым долориметром в 24 чувствительных точках согласно известным [8] методам. Чувствительной точкой является локализованная область интенсивной боли при глубокой пальпации. Дополнительно пациентов просят заполнить анкету, принимая во внимание функциональные/вегетативные симптомы, которые оценивают как заметные (3), умеренные (2), слабые (1) или отсутствующие (0). Эти симптомы включают:

- холодные руки или ноги

- сухость во рту

- повышенное потоотделение

- головокружение

- дрожание

- нарушение сна

- желудочные нарушения

- кишечные нарушения, запор/понос

- комок в горле

- периодический респираторный дистресс-синдром (без предварительного напряжения)

- тахикардия/аритмия

- сонливость, покалывания или другие ненормальные ощущения в частях тела

- боль при мочеиспускании

- головная боль или мигрень

- парестезия

Статистический анализ результатов проводят в соответствии с пробой Вилкоксона или U-пробой Манна-Уитни.

В одной такой пробе соединением по изобретению служило соединение A; 17 пациентам его вводили перорально в течение 5 дней, по 2х5 мг в день. Было обнаружено, что восемь из этих пациентов очень хорошо отвечают на лечение (40% улучшение по шкале визуального аналога), со следующими результатами.

Значительное улучшение наблюдали по шкале визуального налога (p = 0,0142), по болевому индексу (p = 0,014), в долориметрии (p = 0,0208 для инициированной средним давлением боли и p = 0,346 для количества чувствительных точек) и в оценке вегетативных симптомов (p = 0,0109).

В другой пробе с соединением A лечению подвергали 40 пациентов. Первая группа из 20 пациентов получала 2х5 мг ежедневно в течение 10 дней, вторая группа из 20 пациентов получала 3х5 мг ежедневно в течение 10 дней. Было обнаружено, что 18 пациентов (9 из каждой группы) очень хорошо откликаются на лечение (40% улучшение по шкале визуального аналога или по болевому индексу) со следующими результатами.

Значительное улучшение наблюдали по шкале визуального аналога (p<0,0003, оценка уменьшается от 7,6 до 2,6), по болевому индексу (который уменьшается с 55,8 до 22,6) и по долориметрии (p<0,06 для инициированной средним давлением боли, которое изменяется от 1,91 до 2,24 кПa, и p<0,02 для количества чувствительных точек, которое изменяется от 19,4 до 14,2).

Вегетативные и функциональные симптомы также значительно улучшились. Например, значительные улучшения наблюдали в симптомах нарушений сна (p<0,006), холодных рук или ног (p<0,002), головной боли (p<0,03), парестезии (p<0,008), тахикардии/аритмии (p<0,006) и периодического респираторного дистресс-синдрома (p< 0,006).

Неожиданно, что достигнутое в этих пробах улучшение как болевых ощущений, так и вегетативных симптомов длилось несколько недель после лечения.

Еще в одной пробе соединением в соответствии с изобретением было соединение B, а дважды слепое испытание проводили с 20 пациентами. Пациенты получали перорально 2х8 мг/день соединения в течение 5 дней и после перерыва в 2 дня 2х500 мг/день парацетамола в течение 5 дней (или наоборот, в зависимости от рандомизации). Было найдено, что 11 пациентов очень хорошо реагируют на соединение B согласно определению, данному выше, со следующими результатами:

Значительное улучшение наблюдали по шкале визуального аналога (p = 0,003), по болевому индексу (p = 0,022), по долориметрии (p = 0,008 для среднего давления и p = 0,018 для количества чувствительных точек) и при оценке вегетативных симптомов (p = 0,003).

В случае парацетамола не было отмечено никакого заметного улучшения по шкале визуального аналога и по болевому индексу. В долориметрии результаты были в основном негативные (снижение давления, инициирующего боль, p = 0,028; увеличение числа чувствительных точек, p = 0,029).

С другой стороны, хорошие результаты, достигнутые с соединением B, сохранялись в течение нескольких недель после лечения, в течение которых общее состояние пациентов значительно улучшилось.

Эти испытания указывают на долгодействующую и смягчающую болезнь (а не просто устраняющую симптомы) активность указанного соединения.

Соединения в соответствии с изобретением поэтому полезны при лечении фибромиалгии.

При таком симптоме соответствующая доза будет, конечно, меняться в зависимости, например, от используемого соединения, от индивида, способа введения и от природы и тяжести состояния при лечении. Указанная дневная доза находится в пределах, обычно используемых при известных симптомах, таких как рвота, и обычно колеблется приблизительно от 0,05 до 50 мг, вводимых подходящим способом, например в раздельных дозах вплоть до четырех раз в день, в форме единичной дозы или в постепенно высвобождающей лекарство форме.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть введены любым обычным способом, в частности энтерально, предпочтительно перорально, например в форме таблеток или капсул, или парэнтерально, например в форме растворов или суспензий для инъекций.

Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические составы, включающие предлагаемые соединения в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или разбавителем для использования в лечении фибромиалгии. Такие составы могут быть приготовлены обычным способом. Единичные дозы могут содержать, например, приблизительно от 0,01 мг до 25 мг упомянутого соединения.

Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение соединения в соответствии с изобретением для производства фармацевтического состава для лечения фибромиалгии.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способ лечения фибромиалгии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Источники информации

1. Бельг. пат. 897117.

2. Бельг. пат. 900425.

3. Бельг. пат. 901274.

4. Публикация Европ. пат. 13138 A

5. Публикация Европ. пат. 200444 A.

6. Публикация Европ. пат. 214772 A.

7. Публикация Брит. пат. 2153821.

8. W.Mueller, J.Lautenschlaeger, Z.Rheumatol. 49, 11-21, (1991).