способ ретробульбарного введения лекарственных препаратов

Формула изобретения

1. Способ ретробульбарного введения лекарственных препаратов в глаз, включающий введение препарата в верхне-наружный отдел орбиты между орбитальной и пальпебральной долями слезной железы на глубину 1,5 см.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют иммунокорректоры.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве иммунокорректора используют Миелопид.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что Миелопид вводят в количестве 0,006 г в 0,5 мл физ.раствора.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области офтальмологии, а именно к офтальмологии, и предназначено для повышения эффективности проводимого лечения с целью профилактики рецидивов и улучшения качества жизни офтальмоонкологических больных.

К настоящему моменту известны различные способы введения лекарственных препаратов при заболеваниях глаза и орбиты: субконъюнктивальный, ретробульбарный, в субтеноново пространство.

Каждый из способов имеет свои преимущества и недостатки, как впрочем, и показания. Глаз является забарьерным органом (имеет место гематоофтальмический барьер). Поэтому при заболеваниях органа зрения используют:

- субконъюнктивальный способ введения с целью улучшения и ускорения доставки препарата (главным образом, при процессах в преэкваториальной зоне), создание депо в зоне поражения;

- в субтеноново пространство (при процессах, локализующихся в заднем полюсе глаза; оптических невритах, ишемических нейропатиях, макулодистрофиях);

- ретробульбарно (при этом имеется в виде нижне-наружный сегмент орбиты), если процесс локализуется в орбите, или захватывает и передний и задний отрезок глаза; при травмах и т.д.

Если при инфекционных воспалительных процессах в орбите доставка антибиотика еще (в какой-то мере) возможна ретробульбарным способом (с местом вкола иглы в нижне-наружном сегменте), то при процессах с аутоиммунным компонентом, требующим лечения глюкокортикоидами (эндокринная офтальмопатия, миопатия и т.д.), особое значение для эффективности проводимого лечения обретает точная доставка препарата пораженным структурам орбиты и депонирование там. Однако указанные способы введения не всегда пригодны при поражении различных структур, расположенных в орбите. При идиопатическом миозите, когда имеет место преимущественное поражение одной, реже двух мышц с вовлечением в процесс апекальной порции мышцы, например леватора и верхней прямой мышцы, ни один из известных способов введения не позволяет создать депо препарата в пораженных структурах. При псевдотуморе орбиты с преимущественным поражением слезной железы процесс локализован либо в самой железе, либо протекает при активном ее участии и возникает та же проблема.

Вместе с тем согласно современным представлениям слезная железа является аналогом периферического лимфоидного органа (своеобразной орбитальной Пейеровой бляшкой), ассоциированной со слизистой тканью. Она активно участвует в поддержании орбитального гомеостаза в норме и при различных псевдоопухолевых процессах [Rosemary Wieczorek et al. The immunoarchitecture of the Normal Human Lacrimal Gland.-Ophthalmology.-1988-vol.95-N 1.-p.100-106].

В норме слезная железа секретирует комплекс белков жиров, гормонов, факторов роста и иммуноглобулинов. Клетки слезных протоков выделяют секреторные протеины, такие как лизоцим и лактоферрин, действующие мерокринным путем. Концевой отдел железы секретирует иммуноглобулины и гормон-пролактин. Клетки слезных протоков секретируют эпидермальный фактор роста (EGF), который выделяется как в слезную жидкость, так и интерстиций железы, где EGF функционирует как паракринный медиатор. В норме слезная железа содержит обычно популяции плазматических клеток, продуцирующие димерный IgA, сектерируемый со слезой, и определенное количество T-лимфоцитов. Обычно супрессорные популяции T-лимфоцитов двумя-тремя рядами окружают T-хелперные клетки.

При заболеваниях с аутоиммунным компонентом количество лимфоцитов, инфильтрирующих слезную железу значительно увеличивается, возникает дисбаланс соотношения T-хелперов/T-супрессоров. Функции T-хелперов нарушаются. Иммунокомпетентные клетки слезной железы, вовлеченные в аутоиммунные местные реакции, выделяют в интерстициальную ткань в повышенном количестве иммуноглобулины, цитокины, факторы роста, которые способствуют поддержанию воспалительного процесса с последующим развитием фиброза. Секреторная эпителиальная ткань атрофируется, замещаясь фиброзной соединительной тканью [Coyle P.K. et al. Immune-reactive cells in multiple sclerosis mucosal secretions.-Neurology.- 1989 vol.39-N 39-p.378-360].

Werdelin J. доказал, что клеточные протеины при белковой деградации в клетках сами играют роль аутоантигенов, экспрессирующих на поверхности клетки молекулы II класса. В этих условиях эпителиальные клетки могут выполнять роль специализированных антиген-презентирующих клеток, стимулируя развитие аутоиммунных реакций.

Все вышеперечисленные факты свидетельствуют о том, что участники воспалительного процесса (иммуноциты) группируются по сути в слезной железе, расположенной в fossa glandulae lacrimalis (орбитальная часть) в верхне-наружной стенке орбиты и в верхне-наружном отделе верхнего свода (пальпебральная, вековая часть). Кровоснабжение слезной железы осуществляется за счет слезной артерии, являющейся ветвью глазничной артерии. Введение лекарственного препарата внутривенно оказывает системный эффект, но вряд ли тканевой клиренс в слезной железе позволяет достичь адекватной терапевтической дозы. Введение лекарства субконъюнктивально, ретробульбарно или в субтеноново пространство не позволяет депонировать его около слезной железа, расположенной в верхне-наружном отделе верхнего свода.

Согласно предлагаемому способу препарат вводится ретробульбарно в верхне-наружный отдел орбиты в область локализации патологического процесса и обеих частей слезной железа. При этом игла шприца при вколе ориентируется вдоль верхне-наружной стенки орбиты между орбитальной и пальпебральной долями слезной железы. Глубина вкола 1,5 см. Препарат депонируется там и быстрее достигается терапевтический эффект при меньшей скорости клиренса.

Кроме глюкокортикоидов и антибиотиков предлагаемым способом возможно введение иммунокорректоров. Локальная иммунокоррекция целесообразна по нашему мнению при заболеваниях орбиты или глаза с аутоиммунным компонентом и должна восстановить гомеостаз орбиты (качество и количество субпопуляций лимфоцитов: хелперов, супрессорных - цитотоксических T-клеток, B-клеток, зрелых лимфоцитов, инфильтрирующих слезную железу). В качестве такого иммунокорректора можно использовать Миелопид.

В составе Миелопида идентифицированы шесть пептидов: МП-1, МП-2, МП-3, МП-4, МП-5, МП-6. Исследована иммунофармакологическая активность всех шести. Установлено, что МП-1 обеспечивает иммунокорректирующий эффект миелопида, увеличивая функциональную активность T-клеток-хелперов. Он вызывает 1,5 - 2-кратное увеличение антителопродукции в культуре клеток лимфатических узлов. (Напоминаем, что слезная железа является аналогом периферического лимфатического узла). Этот пептид восстанавливает нормальный баланс активности хелперных и супрессорных T-лимфоцитов при иммунодефицитном состоянии, связываясь со специфическими рецепторами на мембране T-хелперов. Введение МП-1 мышам через две недели после их гамма-облучения в дозе 2 Gy приводило к увеличению антителопродукции до 80,2 15,5%, в то время как в облученном контроле она составляла 37,6 = -12,5%. МП-1 полностью восстанавливал уровень антителообразования у мышей, получавших циклофосфамид, и нормализовал ряд иммунологических параметров у мышей, имеющих врожденные дефекты иммунитета.

МП-2 обладает цитостатическим эффектом, ингибирует пролиферацию малигнизированных клеток, обеспечивает способность препарат предотвращать развитие в организме злокачественных новообразований в организме, следовательно, препятствует переходу воспалительного процесса с лимфоидной реакцией в лимфобластный. Он отменяет ингибирующее влияние токсических продуктов опухолевых клеток на функциональную активность T-лимфоцитов, которые играют ключевую роль с противоопухолевом иммунитете. Показано, МП-2 восстанавливает фенотип CD-3+, CD-4+ клеток, поврежденных опухолевыми токсинами, цитокинами. Добавление МП-2 к таким "поврежденным" клеткам приводит к восстановлению их фенотипа и функциональной активности.

Несмотря на различия конечными эффектами МП-1 и МП-2 (МП-1-иммуномодулятор, МП-2 обладает противоопухолевой активностью), оба пептида действуют на определенные субпопуляции T-лимфоцитов. Предварительные данные показали, что клетками мишенями для МП-1 являются T-хелперы.

Пептид МП-3 стимулирует активность клеток фагоцитарного звена иммунитета и оказывает протективный эффект при заражении животных различными микроорганизмами. Добавление этого пептида к перитонеальным макрофагам мыши в дозах 0,5 10^-7 - 0,5 10^-4 г/мл вызывало дозозависимое усиление фагоцитарной активности макрофагов на 100-130%. Адгезивная способность макрофагов при этом усиливалась лишь на 20-10%, что указывает на стимуляцию внутриклеточного метаболизма при захвате фагоцитируемых клеток. Не исключено, что протективные свойства Миелопида при бактериальных инфекциях связаны с активностью МП-3.

МП-4 влияет на дифференцировку предшественников клеток, переводя клетки на более зрелую стадию развития, как при культивировании лейкозной клеточной линии HL-60, так и клеток костного мозга мыши.

Миелопид является лекарственным средством, широкий спектр биологических активностей которого можно подразделить на три группы эффектов: иммуностимулирующие, дифференцировочные и нейротропные.

Стимуляция миелопидом процессов дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток в костном мозге и лимфатических узлах (слезной железе) приводит у пациентов с различными вторичными иммунодефицитными состояниями к увеличению абсолютного количества активных B- и T-лимфоцитов, а также клеток фагоцитарного ряда в периферической крови и органах, депонирующих их. Данный эффект проявляется спустя 5-10 дней после начала курса препарата и сохраняется в течение 2-3 месяцев после его окончания.

Наряду со способностью оказывать влияние на процессы дифференцировки иммунокомпетентных клеток, Миелопид влияет на гуморальный иммунный ответ, нормализуя количество синтезируемых антител. На экспериментальных моделях иммунодефицитных состояний различной этиологии показано, что введение препарата восстанавливает уровень антителообразования у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков, стероидов или антибиотиков. Восстановление гуморального иммунного ответа после применения препарата происходит физиологично, без каких-либо побочных эффектов, проявляется спустя 2-3 суток после начала курса и сохраняется в течение 2-3 недель.

Таким образом, в основе фармакологической активности Миелопида лежат иммунокорректирующие эффекты, входящего в его состав комплекса эндогенных иммунорегуляторных пептидов костного мозга (миелопептидов). Миелопептиды стимулируют пролиферацию и дифференцировку предшественников иммунокомпетентных клеток и увеличивают функциональную активность зрелых клеток-эффекторов, исправляя возникающие дефекты иммунитета, и тем самым повышают способность организма противостоять различным агентам и ускоряют их инактивацию. Именно совокупность перечисляемых эффектов послужила обоснованием для предпочтения Миелопида перед другими препаратами иммунокорректирующего ряда при псевдоопухолевых и воспалительных заболеваниях орбиты.

Учитывая доминирующее значение местных иммунологических реакций перед системными, мы предположили, что локальное введение Миелопида в орбиту в область верхне-наружного отдела орбиты (место локализации слезной железы) является оптимальным для восстановления орбитального гомеостаза и местной системы иммунитета.

Введение препарата предлагаемым способом позволит ускорить процесс доставки фармакологической основы пораженному органу, восстановит гомеостаз (местный баланс в звене хелперов/супрессоров и функциональную активность иммуноцитов) в практически замкнутом пространстве, которое представляет орбита, что позволит разорвать порочный круг воспалительных и аутоиммунных реакций, а также уменьшит или остановит процесс фибротизации орбитальных тканей.

Следуя разработанному режиму введения препарата, наиболее выраженный клинический эффект был обнаружен при введении 0,006 г Миелопида, разведенного в 0,5 мл физ.раствора в верхне-наружный отдел орбиты между орбитальной и пальпебральной долями слезной железы на глубину 1,5 см. Результаты превзошли ожидания.

Пример 1. Больной М., 43 лет. Диагноз: идиопатический миозит с преимущественным поражением верхней прямой мышцы. Верифицирован гистологически. Традиционно лечили ретробульбарными инъекциями стероидов. После 10 инъекций оставались: ограничения подвижности, отек верхнего века, частичный птоз с сужением глазной щели, остаточный экзофтальм. Провели локальное лечение Миелопидом с введением препарата в верхне-наружный отдел орбиты между орбитальной и пальпебральной долями слезной железы. Все указанные симптомы нивелировались. При двухлетнем сроке наблюдения за больным рецидива не наблюдали.