способ иммунокорригирующей терапии заболеваний

Формула изобретения

1. Способ иммунокорригирующей терапии заболеваний, включающий введение протеоселенового комплекса, отличающийся тем, что предварительно в течение 1 - 5 дней вводят препараты цитостатического действия и/или в течение 10 - 14 дней - препараты пирогенного действия.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что суточную дозу протеоселенового комплекса вводят одномоментно или дробно.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что протеоселеновый комплекс вводят перорально, парентерально или наружно.

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что при парентеральном введении протеоселеновый комплекс растворяют в физиологическом растворе в соотношении 1 : 10 - 1 : 15.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно терапии, и может быть использовано в клинической практике для лечения различных заболеваний, сопровождающихся расстройствами корригирующей функции иммунной системы, особенно угнетением продукции клеток СД4-хелперов и увеличением продукции клеток СД8- супрессоров.

Как известно, иммунная система организма обеспечивает его защитные свойства, в том числе и реактивность, что предохраняет организм от инфекционных заболеваний, обеспечивает нормальное внутриутробное развитие плода, апоптоз, элиминацию и утилизацию отмирающих тканевых структур, а также играет определенную роль при таких физиологических процессах как старение (Беклемишев Н. Д. "Иммунопатология и иммунорегуляция", М., Медицина, 1986, стр. 9-18).

При помощи тканевого и клеточного иммунитета осуществляется регуляция разнообразных процессов, происходящих в тканях и органах тела человека. Благодаря опосредованному влиянию тканевых фагоцитов, гистиоцитов, плазмоцитов и лимфоцитов, а также системы комплемента и антител осуществляется надзор за регенерацией тканей, выведением продуктов распада и жизнедеятельностью клеток. При этом необходимо отметить, что со стороны иммунной системы происходит жесткий контроль за структурами и функциями всех тканей и органов человека, в том числе за нормализацией функций микроциркуляторной системы.

Проведенные в течение последних десятилетий теоретические и клинические исследования показали тесную связь иммунной и микроциркуляторной систем с жизнеобеспечением различных структур, тканей и функций тела человека. Все большее подтверждение получает концепция стимулирования иммунной системы и микроциркуляции для устранения различных патологических процессов. (М.М. Дейл, Т-П. Д. Фан в кн. Руководство по иммунофармакологии, М. Медицина, 1998, стр. 87-102).

В настоящее время накоплен большой фактический материал, иллюстрирующий снижение активности иммунокомпетентных клеток, их иммунорегуляторных свойств при многих хронических и рецидивирующих заболеваниях. Важную проблему в современной медицине представляют больные с дефектами защитных механизмов. Вторичные иммунодефициты являются результатом утраты организмом иммунокомпетенции при инфекциях, злокачественном росте, массовых потерях белка (Дж. Плейфэр "Наглядная иммунология", М., Медицина, 1999, стр. 35-42).

В последнее время в клинической практике для иммунокоррекции используют как синтетические, так и органические средства природного происхождения. Это, как правило, препараты из экстрактов зобной железы, лимфатических узлов, соединительной ткани и селезенки. К таким препаратам относятся хорошо известные в клинической практике средства, например: тимоген, Т-активин, миелопид, тимоптин и т.д. (Машковский М.Д. "Препараты, корригирующие процессы иммунитета" - в кн. "Лекарственные средства", Харьков, "Торсинг", 1997, т.2, стр. 199-210). Однако все известные препараты обладают в большей степени органотропным действием, нежели общим и поэтому не могут оказывать единого интегративного действия на иммунобиологическую систему организма. К недостаткам этих препаратов принципиального характера, ограничивающих их применение в клинической практике, можно отнести неспецифичность воздействия на структуры живого вещества, побочные последствия в виде токсических и мутагенных нарушений, относительно низкую активность воздействия на молекулярно-энергетические процессы.

Неспецифичность воздействия современных препаратов на иммунную систему обусловлена тем, что подобные вещества не обладают синергичным действием на рецепторный аппарат мембран клеток и тканей, что не приводит к оптимальной и адекватной стимуляции лимфоцитарной и гистиоцитарной систем. В то же время принцип сенситизации, то есть адекватного синергичного воздействия вещества на рецепторы мембран и клеток с одновременным синтезом АТФ, является основным в стимуляции жизнедеятельности всех тканей тела человека, в том числе иммунной системы.

В последнее время всеобщее внимание исследователей и клиницистов привлек селен как кофактор Se-зависимой глутатионпероксидазы, негемовый железосеропротеид X и антиканцерогенный фактор (Авцын А.П. и др. 1991).

Эффект селена в организме определяется его участием в функции клеточных мембран и связан не только с антиоксидантной функцией этого микроэлемента.

Селен входит в состав субъединицы (27,5 Да) глутатионпероксидазы [Beckett et al., 1991], форматдегидрогеназы, селенопротеинов P/57-58 кДа) и W (300 Да), 14 кДа селенопротеина, связывающего жирные кислоты, селенопротеина спермы, Se-зависимой 5-дейодиназы 1 типа.

Недостаточность селена вызывает снижение активности селенозависимой дейодиназы в гипофизе, обеспечивающей биотрансформацию Т4 в Т3. Поскольку в гипофизе есть рецепторы лишь к Т3, то при дефиците селена начинает страдать обратная связь, регулирующая продукцию тиреотропного гормона (ТТГ). Гиперпродукция ТТГ при недостаточности селена становится причиной гиперплазии щитовидной железы.

При помощи селена и его соединений в организме осуществляется биосинтез иммуноглобулинов, особенно типа G, происходит коррекция клеточных компонентов иммунитета, возрастает количество хелперов (СД4) и уменьшается количество супрессоров (СД8), в связи с чем нормализуется коэффициент иммунорегуляции. Помимо активной роли селена и его органических соединений в осуществлении антиоксидантных процессов этот микроэлемент осуществляет регуляцию клеточного дыхания и восстановление метаболических энергетических процессов (Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. в кн. Иммунофармакология микроэлементов, М., изд. КМК, 2000, стр. 222- 223, 354-357).

Так для поддержания функции иммунной системы в качестве микроэлемента селен вводят в комплексы витаминных препаратов, например Центрум (справочник ВИДАЛЬ "Лекарственные препараты в России", М., АстраФармСервис, 1999, стр. Б-741). Известны также селеносодержащие препараты, полученные на основе биомассы водорослей (патент GB 2203043, 1988 или патент RU 2096037), обладающие общетонизирующим действием, реализация которого связана с активным воздействием на иммунную систему, однако указанные вещества содержат недостаточно высокий уровень органического селена, а технология их получения сложна и требует длительного времени.

Одним из перспективных методов иммунокоррекции является способ, описанный в патенте RU 2138271, который рассмотрен в качестве ближайшего аналога.

В указанном способе для иммунокоррекции используют протеоселеновый комплекс (ПСК), который вводят в дозе 6-150 мг. ПСК является пептидным селеносодержащим препаратом. Его молекула содержит 15 основных аминокислот, из которых 11,5% принадлежит аланину, 24,0% лейцину, 10,5% пролину, 27% глютаминовой кислоте и связанный селен, т.е. 1,0 мл ПСК содержит 3-6 мкг селена.

Известный способ является эффективным для коррекции нарушений иммунной системы при различных патологических процессах, обеспечивает энергетическую стимуляцию клеток и нормализацию функций микроциркуляторного русла, что приводит к восстановлению естественной структуры тканей человека и адекватных метаболических процессов. Однако учитывая размер молекулы ПСК (молекулярный вес 3-4 тысячи), ее проникновение через гисто-гематический и гемато-энцефалический барьеры ограничено. В то же время известно, что клиническая фармакология и теоретическая медицина в достижении терапевтического эффекта немаловажную роль придают фактору проницаемости, то есть непосредственному проникновению лекарственных веществ через капилляры микроциркуляторного русла в ткани и интерстициальное пространство. При внутривенных, внутримышечных или других способах введения лекарственных средств через определенное время, исчисляемое часами, препараты через капиллярную систему терминального сосудистого русла поступают в ткань, где взаимодействуют с иммунными элементами, в основном фагоцитами, или непосредственно с самими тканевыми структурами - соединительной тканью и эпителиальными клетками легких, почек, печени и др. Особенно важным является изменение проницаемости в сторону ее повышения при лечении разнообразных злокачественных опухолей, когда введение лекарственных препаратов должно сопровождаться максимальным проникновением лекарственного вещества в места локализации опухолевой ткани. В этом отношении проницаемость капилляров является наиболее важной в смысле непосредственного поступления лекарственного препарата в терминальное сосудистое русло, так как именно в нем осуществляется обмен между кровью и интерстициальной жидкостью. Этот обмен происходит также и в венулах. Поскольку венулы, артериолы и метаартериолы участвуют в регуляции капиллярного кровотока, совокупность сосудов от артериол до венул составляет общую функциональную единицу и формирует так называемое терминальное микроциркуляторное русло ("Физиология человека", т.2, М., Мир, 1996, стр. 520-524).

Следует отметить, что обменные процессы в капиллярах осуществляются путем диффузии и фильтрации. Наибольшую роль в обмене жидкости и веществами между кровью и межклеточным пространством играет двухсторонняя диффузия. При этом число молекул, переходящих из капилляра в капилляр примерно одинаково, поэтому объем плазмы в капилляре практически не изменяется. Проницаемость капилляров для различных веществ зависит от соотношений размеров молекул этих веществ и так называемых заполненных водой пор. Мелкие молекулы типа воды и хлористого натрия диффундируют легче, нежели более крупные молекулы глюкозы и альбумина. Крупные молекулы переносятся через капиллярную стенку путем пиноцитоза. Через стенки капилляров свободно диффундируют и жирорастворимые вещества. Поскольку диффузия этих веществ идет по всей поверхности мембраны капилляра, скорость их транспорта гораздо выше, чем водорастворимых веществ.

Меньшую роль в обменных процессах капилляров играет второй механизм - фильтрация и реабсорбция, происходящие в терминальном русле и обеспечивающие обмен между внутрисосудистым и межклеточным пространством. Согласно теории Старлинга, между объемами жидкости, фильтрующейся в артериальном конце капилляров и реабсорбирующейся в их венозном конце, в норме существует динамическое равновесие.

Следует помнить, что фильтрация и реабсорбция в капиллярах могут повышаться при самых различных состояниях. Так фильтрация возрастает при общем увеличении кровеносного давления; расширение сосудов происходит и во время мышечной деятельности, при переходе в вертикальное положение. Фильтрация повышается также при снижении онкотического давления плазмы (например при гипопротеинемии) или при накоплении осмотически активных веществ в интерстициальной жидкости.

Выход жидкости из капилляров в интерстициальное пространство закономерно увеличивается при повышении проницаемости капилляров. Это повышение может быть обусловлено в частности действием кинина, гистамина и подобных им веществ-медиаторов проницаемости, а также других элементов, выделяющихся при аллергических реакциях, воспалениях, ожогах и ранениях. Кроме того известно, что различные температурные факторы, действующие извне тела, а также некоторые пирогенные вещества способствуют проницаемости лекарственных веществ, в связи с чем достигается выраженный клинический эффект (Мищенко В.А., Горохина О. А. "Структура проницаемости гемато-энцефалического барьера и перспективы доставки через него лекарственных средств" - в журн. "Невропатология и психиатрия", 1996, 4, стр. 116-120).

Так известен пирогенный способ, когда при введении некоторых препаратов повышается температура тела и одновременно через капиллярное русло в интерстициальное пространство поступает лекарственное вещество (Машковский М. Д. "Лекарственные средства", т.2, Харьков, "Торсинг", 1997, стр. 205-206).

Эти вещества, обладающие пирогенным действием, стимулируют также факторы неспецифической и специфической резистентности организма, так как активируются система иммунитета и кора надпочечников. Все это сопровождается увеличением проницаемости тканей, в том числе гисто-гематического и гемато-энцефалического барьеров. С этой же целью можно использовать и химиотерапевтические препараты с противоопухолевым эффектом, которые способствуют повышению проницаемости микроциркуляторного сосудистого русла. Из них предпочтительный интерес представляют циклофосфан, таксол и таксотер. Этот факт, по нашему мнению, может быть использован для повышения эффективности воздействия протеоселенового комплекса (ПСК) на ткани организма человека.

Задачей настоящего изобретения явилась разработка такого способа терапии с использованием ПСК, который обладал бы высоким терапевтическим эффектом при более низких дозах вводимого препарата.

При этом исследовали известные в клинической практике препараты, которые обеспечивают повышение проницаемости гисто-гематического и гемато-энцефалического барьеров для прохождения ПСК через капилляры микроциркуляторного русла, а так же подбирали оптимальные сроки их совместного применения с протеоселеновым комплексом.

В результате проведенных исследований разработаны следующие рекомендации.

Способ осуществляют следующим образом:

При использовании пирогенной терапии вводят такие препараты, как пирогенал и продигиозан. Вначале подбирают минимальную пирогенную дозу, вызывающую повышение температуры тела до 37-38^oC. Введение пирогенных веществ сопровождается ознобом, повышением температуры тела и лейкоцитозом. Лекарственные средства вводят до прекращения температуры, после чего дозы постепенно повышают на 25-50 минимальных пирогенных доз. Курс введения пирогенных препаратов состоит из 10-15 инъекций, затем проводят курс лечения ПСК, который вводят в дозе 3-80 мг в сутки в течение 1-3 мес. При необходимости аналогичный курс лечения повторяют.

При использовании цитостатиков, таких как циклофосфан, таксол, таксотер, их вводят в течение 1-5 дней, а затем проводят лечение ПСК, при этом суточная доза ПСК составляет 3-80 мг. Выбор пирогенного или цитостатического вещества при проведении сочетанной с ПСК терапией целесообразно соотносить с локализацией патологического процесса. Возможно также и их сочетание.

Препарат ПСК - селенорганическое иммунокорригирующее средство (патент N RU 2138271) представляет собой раствор активного вещества в 60-90% спирте, 1 мл которого содержит 10-12 мг лекарственной субстанции. ПСК вводят перорально, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, а также наружно в виде суспензии в масляном растворе или в виде мази с масляно-спиртовым наполнителем.

При пероральном введении необходимые дозы рассчитывают следующим образом:

- в 20 каплях раствора содержится 10-12 мг лекарственной субстанции,

- в 10 каплях (1/2 мл) содержится 5-6 мг препарата,

- в 5 каплях (1/4 мл) содержится 2,5-3,0 мг препарата,

- в 3 каплях (1/7 мл) содержится 1,5-1,7 мг препарата.

Следует отметить, что наряду с протеоселеновым комплексом могут применяться и другие протеоселеновые органические и элемент-органические вещества.

При внутримышечном, внутривенном или внутриартериальном введении препарат растворяют в физиологическом растворе для лучшей диссоциации в соотношении 1:10 при использовании 60% спирта или 1:15 - при 90% спирте.

Пример 1.

Больная М.Я.Ю. 13 лет, поступила в Киевский нейрохирургический институт с диагнозом анапластической астроцитомы правой лобно-теменной области головного мозга.

Считает себя больной с 1994 г., когда стала отмечать слабость в левой руке и ноге. Периодически возникали головные боли со рвотой и эпилептические приступы с судорогами в левых конечностях и потерей сознания. При компьютерной томографии была выявлена парасагиттальная кистозная опухоль, диаметром 6 см, окруженная выраженной зоной отека; образования средней линии смещены влево, правый желудочек сдавлен, левый - расширен. При исследовании нейроофтальмологом обнаружены застойные диски зрительных нервов. В неврологическом статусе определялась симптоматика подкоркового синдрома с поражением структур внутренней капсулы с явлениями левостороннего гемипареза и нарушением всех видов чувствительности в левой половине тела.

16.11.1994 г. больная была прооперированна, но так как опухоль располагалась глубоко, то произведено только ее субтотальное удаление. Гистологическое исследование позволило поставить диагноз анапластической астроцитомы. После операции отмечено углубление левостороннего гемипареза. При проведении контрольной компьютерной томографии обнаружено наличие глубинной опухоли в лобно-теменной области. Больная была выписана и 11.11.1995 г. поступила повторно в Киевский нейрохирургический институт. При компьютерной томографии обнаружена значительных размеров опухоль, почти по всему диаметру подкорковых отделов мозга. В неврологическом статусе отмечался гипертензионный синдром, глубокий левосторонний гемипарез с явлениями анестезии. Произведена повторная трепанация черепа с субтотальным удалением опухоли. Большую часть опухоли однако удалить не удалось. После оперативного вмешательства глубокий гемипарез еще больше усилился и проведенная компьютерная томография 10.12.1995 г. показала наличие продолженного роста подкорковой опухоли.

С согласия матери больной в июне-июле 1996 г. было проведено лечение селеновым органическим веществом (ПСК). В течение 2 недель был проведен предварительный курс пирогенной терапии; пирогенал вводился внутримышечно, максимальная доза составила 400 минимальных пирогенных доз. В последующем было осуществлено целенаправленное лечение протеоселеновым комплексом. Препарат вводился по 1 мл с 10 мл физраствора. К концу 1997 г. проведены 3 курса пирогенной терапии совместно с введением протеоселенового комплекса. В результате лечения исчез гипертензионный синдром, резко уменьшилась спастика в левых конечностях, частично восстановились движения в левой ноге.

Повторно проведенная компьютерная томография выявила кистозно-рубцовое изменение в правой лобно-теменной области. В 1998 г. были проведены еще 2 подобных курса лечения: первый продолжительностью 2, второй - 3 месяца. Перед применением селенового органического вещества (ПСК) в течение 2 недель проводилась пирогенная терапия, после чего внутримышечно вводился ПСК по 1 мл с 10 мл физраствора. К концу 1998 г. полностью восстановились движения и сила в левой ноге, нарушения чувствительности в левой половине тела были выражены незначительно. В левой руке продолжал оставаться небольшой парез; девочка стала самостоятельно передвигаться, могла обслуживать себя, поступила учиться в техникум. В сентябре 1998 г. компьютерная томография констатировала рассасывание опухоли и наличие порэнцефалии в центральных отделах подкоркового вещества мозга справа.

Во время лечения и по окончании его проводились иммунологические исследования. До лечения отмечалось значительное снижение Т-хелперов (СД4) до 10 и повышение Т-супрессоров (СД8) до 29, Т-киллеры (СД16) - 8. В августе 1998 г. была проведена повторная иммунограмма: Т-хелперы (СД4) - 39, Т-супрессоры (СД8) - 20. Резко увеличилось количество Т-киллеров (СД16) - до 37.

Оптимальный лечебный эффект был достигнут вследствие предварительно осуществленной пирогенной терапии, которая способствовала повышению проницаемости капилляров гематоэнцефалического барьера. Последующее введение селенового органического вещества (ПСК) стимулировало целенаправленную нейроглиальную иммунную реакцию. Этот факт свидетельствует о том, что вводимый препарат через эндотелий капилляров проник в ткань головного мозга и вызвал активную иммунную тканевую реакцию.

Пример 2.

Больной П. А. М., ист. бол. N 32617, поликлиника МЦ адм. Президента РФ. Диагноз: хронический персистирующий гепатит Предъявляет жалобы на физическую слабость, снижение аппетита, некоторые диспептические явления - чувство горечи во рту, боли по ходу кишечника. Постоянно ощущает чувство тяжести и давления в области правого подреберья.

При объективном исследовании отмечается незначительное увеличение печени по всему периметру и умеренное уплотнение ткани; в области проекции желчного пузыря при глубокой пальпации отмечается болезненность. Биохимические показатели крови: альбумин - 35,7, аланинаминотрансфераза - 48,2, билирубин общий - 27,9, иммунологические показатели: В - лимфоциты - 18, Т- хелперы - 46, Т - супресоры - 25, иммунорегуляторный индекс - 1,8. С согласия больного был проведен курс сочетанной медикаментозной и иммунокорригирующей терапии. С целью повышения проницаемости капилляров и усиления лечебного эффекта пациент получил 5 инъекций циклофосфана по 200 мг ежедневно внутримышечно. Иммунокорригирующая терапия была осуществлена непосредственно после химиотерапии селеновым органическим веществом (фосфолипогликопротеоселен) в течение 2 месяцев внутримышечно по 0,5 мл препарата ежедневно. В период лечения пациент никаких побочных реакций не отмечал. После проведенного лечения почувствовал значительное облегчение - восстановилась работоспособность, нормализовался аппетит, улучшилась функция желудочно-кишечного тракта. Контрольные биохимические и иммунологические исследования показали следующее: альбумин - 44,7, билирубин общий - 18,6, аланинаминотрансфераза - 32,4, В- лимфоциты - 12,4, Т - хелперы - 44,6, Т - супресоры - 20,7, коэффициент иммунорегуляции - 2,15.

В приведенном наблюдении отчетливо виден эффект иммунокорригирующей терапии. После 2 месячного применения протеоселена произошло восстановление трофической функции печени - повысился уровень альбумина в крови, снизился общий билирубин, уменьшилась активность аланинаминотрансферазы. Отмечалось также снижение уровня Т-супресоров и повышение активности иммунной системы. По истечении 6 месяцев после проведенного лечения больной чувствует себя здоровым человеком и никаких жалоб не предъявляет. Эффективное действие селенового органического вещества (ПСК) обусловлено предварительным введением циклофосфана, повысившего проницаемость капилляров гисто-гематического барьера.