способ получения ондансетрона и его фармацевтически приемлемых солей

Формула изобретения

1. Способ получения ондансетрона путем взаимодействия 3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 2-метилимидазола, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре 120 - 220^oС в течение 1 - 10 ч, охлажденную смесь промывают водой, высушивают и выделяют целевой продукт в виде основания или его фармацевтически приемлемых солей.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что охлажденную смесь промывают водой при температуре 55 - 60^oС.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре 135 - 200^oС в течение 1 - 3 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицинe, конкретно к фармацевтической технологии, а именно к способу получения лекарственного средства, обладающего противорвотным действием - ондансетрона (международное непатентованное наименование, утвержденное Всемирной организацией здравоохранения).

Фармацевтические препараты, содержащие ондансетрон, за время присутствия на рынке зарекомендовали себя как эффективные лекарственные средства. Эти препараты применяются для профилактики тошноты и рвоты, вызванной цитотоксической лучевой и химиотерапией, а также в послеоперационном периоде. Препараты ондансетрона выпускаются в виде таблеток (активное вещество и наполнители) и в виде растворов для внутривенного введения. 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н- карбазол-4-он (далее ондансетрон-основание) используется для приготовления фармацевтически приемлемых солей в виде которых данное активное соединение применяется в лекарственных формах. Как правило, используется гидрохлорид-дигидрат.

Известен способ получения ондансетрона (патент РФ N 2119914). Указанный способ является сложным для осуществления в промышленном масштабе, требует многостадийного процесса с применением растворителей, способных загрязнять окружающую среду. Также известен способ получения ондансетрона (патент РФ N 2109741), включающий реакцию циклизации промежуточного соединения. Этот способ требует присутствия катализатора и проводится в среде органического растворителя (преимущественно ацетонитрила). Недостатком способа является необходимость применения токсичных растворителей, а также вероятность наличия в конечном продукте посторонних примесей, которые даже при тщательной очистке могут остаться в лекарственной субстанции, из которой получают впоследствии готовые лекарственные формы (ГЛС) ондансетрона. В целом можно отметить, что трудности с отделением примесей при очистке конечного продукта являются существенным недостатком всех ранее описанных способов получения ондансетрона.

Известен способ получения ондансетрона путем взаимодействия 3-[(диметиламино)метил] -1,2,3,9-тетрагидро-9- метил-4Н-карбазол-4-она и 2-метилимидазола при нагревании (температура от 80^oC до кипения) в среде растворителя (патент СССР N 1528319). Конечный продукт выделяют в виде основания или физиологически приемлемой соли. Процесс достаточно сложен и занимает много времени - около 20 ч. Наряду с вышеперечисленными недостатками можно отметить, что реакция присоединения 2-метилмидазола к 3-[(диметиламино)метил] -1,2,3,9- тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-ону имеет довольно умеренный выход целевого продукта - 43,2%.

Задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта, а также исключение из процесса каких-либо растворителей, от которых впоследствии придется очищать субстанцию - т.е. повышение чистоты продукта. Кроме того, исключение из процесса синтеза растворителей снижает воздействие на окружающую среду отходов производства ондансетрона.

Поставленная задача решается тем, что реакцию взаимодействия 3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 2-метилимидазола проводят в расплаве при температуре 120-220^oC в течение 1-10 ч, после чего непрореагировавшие примеси отделяют промыванием водой при приемлемой температуре. Температура 55-60^oC является предпочтительной для отделения суммы примесей, которая может состоять из примесей, содержащихся в исходных продуктах, примесей, возникших при реакции синтеза и из избытков полупродуктов. Изобретение иллюстрируется следующим примером.

В реакторе смешивают 100 г 3-[(диметиламино)метил]- 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 240 г 2-метилимидазола до получения однородной массы. Нагревают реакционную смесь до температуры 165^oC и поддерживают указанную температуру в течение 2 ч. Динамику получения ондансетрона можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции полученную массу помещают в 1000 мл воды (температура 58^oC). Отделившийся продукт помещают на фильтр и промывают водой при той же температуре (3 раза по 500 мл), перекристаллизовывают и высушивают. Выход составляет около 90% (получено 103 г ондансетрона).

Полученный продукт имеет температуру плавления 231-233^oC и идентифицирован с помощью ИК-спектроскопии и ЯМР.

В дальнейшем полученный продукт можно рекристаллизовать (например, из метанола) или подвергнуть взаимодействию с фармацевтически приемлемыми кислотами для образования солей, разрешенных к применению в качестве активного вещества препаратов ондансeтрона.