способ получения ондансетрона гидрохлорида дигидрата, субстанция и фармацевтический препарат

Формула изобретения

1. Способ получения ондансетрона путем взаимодействия 3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 2-метилимидазола в среде растворителя, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде 55 - 65% водного диоксана в присутствии триэтиламина, при температуре 35 - 42^oC, охлаждают, добавляют воду, полученный осадок отделяют, промывают водой, суспендируют в 70 - 80% водным ацетоне, добавляют соляную кислоту и выдерживают реакционную смесь в течение 0,5 - 1,5 ч, после чего добавляют ацетон, полученный осадок отделяют и высушивают при комнатной температуре до получения кристаллического ондансетрона гидрохлорида дигидрата.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что охлаждение проводят со скоростью 0,2 - 0,9^oC мин.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что суспендирование в 70 - 80% водном ацетоне и выдерживание реакционной смеси проводят при температуре 4 - 20^oC.

4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что 100 мас.% полученных кристаллов имеет размер менее 230 мкм и не менее 81 мас.% кристаллов имеют размер менее 60 мкм.

5. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что 100% полученных кристаллов имеет размер менее 90 мкм и не менее 95 мас.% кристаллов имеют размер менее 60 мкм.

6. Субстанция, содержащая кристаллический ондансетрон гидрохлорид дигидрат, отличающаяся тем, что 100 мас.% кристаллов имеют размер менее 230 мкм и не менее 81 мас.% кристаллов имеют размер менее 60 мкм.

7. Субстанция по п.6, отличающаяся тем, что 100% кристаллов имеют размер менее 90 мкм и не менее 95 мас.% кристаллов имеют размер менее 60 мкм.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон гидрохлорид дигидрат и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что она содержит ондансетрон гидрохлорид дигидрат в виде субстанции по пп.6 и 7.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической технологии, а именно к способу получения лекарственного средства, обладающего противорвотным действием - ондансетрона (международное непатентованное наименование, утвержденное Всемирной Организацией Здравоохранения).

Фармацевтические препараты, содержащие ондансетрон, за время присутствия на рынке, зарекомендовали себя как эффективные лекарственные средства. Эти препараты применяются для профилактики тошноты и рвоты, вызванной цитотоксической лучевой и химиотерапией, а также в послеоперационном периоде. Препараты ондансетрона выпускаются в виде таблеток (активное вещество и наполнители) и в виде растворов для внутривенного введения.

При очевидных преимуществах ондансетрона и препаратов на его основе существующие лекарственные формы ондансетрона имеют несколько недостатков. Дело в том, что предпочтительной формой для фармацевтических готовых лекарственных форм (ГЛС) ондансетрона является гидрохлорид дигидрат. Из-за особенностей фармакологии ондансетрона наиболее предпочтительными препаративными формами являются, в частности, таблетки с дозировкой активного ингредиента в пределах 4-5 мг или 8-10 мг на одну дозу. В процессе приготовления таблеток активное вещество смешивается с наполнителями. Как известно, таблетки должны содержать одинаковую дозу активного компонента, поскольку завышенное содержание активного вещества может вызвать токсические побочные явления, а заниженное - вообще не оказать лечебного эффекта.

Поскольку на таблетку требуется низкая дозировка (например, 4 мг) вопрос размеров частиц ондансетрона является чрезвычайно важным для технологического процесса получения ГЛС. Дело в том, что равномерное распределение лекарственного вещества в таблеточной массе может быть достигнуто только при мелкодисперсном порошке ондансетрона. Однако ондансетрон гидрохлорид дигидрат трудно поддается измельчению. Например, попытки измельчения с помощью сит (которые обычно применяются для этих целей в фармации) вызывают засорение не только тонких, но и грубых сит. Измельчение другим способом (шаровые мельницы и другие ударные устройства) может вызвать нарушение термодинамической однородности субстанции, что неизбежно скажется на стабильности препарата.

Кроме того, не до конца остается решенным вопрос о создании высокоочищенной стабильной субстанции, которая с течением времени не подвергалась бы химической деградации в лекарственных формах при их хранении, а в условиях жесткого технологического процесса изготовления готовой лекарственной формы из субстанции не меняла бы своих химико- технологических показателей.

Физические факторы оказывают влияние на стабильность лекарственных веществ, начиная с момента их получения и до приема больным. Стабильность лекарственной формы в значительной степени зависит от процесса, который применялся при получении исходной субстанции. Важная роль принадлежит исходным продуктам синтеза, выбранным растворителям, очистке промежуточных продуктов.

Стабильность во многом зависит от химической чистоты и физических свойств лекарственного вещества. Известно, что в зависимости от условий кристаллизации могут изменяться размер кристаллов, поверхностная энергия, оформление граней. Эти физические свойства оказывают влияние на интенсивность взаимодействия с окружающей средой, химическую активность, а следовательно, на стабильность лекарственного препарата. Форма и размер кристаллов находятся в зависимости от природы, степени чистоты растворителя, температурных условий и продолжительности процесса кристаллизации, наличия сопутствующих веществ. Эти факторы влияют, например, на образование полиморфных форм субстанций лекарственных веществ.

Известен способ получения ондансетрона путем взаимодействия 3-[(диметиламино)метил] -1,2,3,9-тетрагидро-9- метил-4Н-карбазол-4-она и 2-метилимидазола при нагревании (температура от 80^oC до кипения) в среде растворителя (Патент СССР N 1528319). Конечный продукт выделяют в виде основания или физиологически приемлемой соли. Недостатком способа является тот факт, что целевой продукт кристаллизуется в крупные конгломераты, а выход конечного продукта недостаточно высок. Кроме того, без последующей очистки продукт нельзя использовать для приготовления ГЛС.

Известен способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера (Патент РФ N 2002745). Недостатком данного способа является необходимость предварительного получения ондансетрона в виде соли, которую потом подвергают сольватации-десольватации при высоких температурах с применением достаточно сложной технологии. Кроме того, максимальный размер кристаллов 250 мкм является достаточно крупным для достижения равномерного распределения активного вещества в ГЛС.

Задачей изобретения является разработка усовершенствованного одностадийного способа получения кристаллического ондансетрона гидрохлорида дигидрата с размерами кристаллов, пригодными для технологического процесса, при одновременном повышении стабильности и чистоты конечного продукта.

Поставленная задача достигается подбором комплекса реагентов, растворителей, а также условий проведения процесса взаимодействия полупродуктов, которые позволяют получить ондансетрон, пригодный для дальнейшего использования в фармацевтической промышленности.

Для получения конечного продукта по предложенному изобретению необходимо соблюдать следующую последовательность действий:

1)Смешивают 3-[(диметиламино)метил] -1,2,3,9-тетрагидро-9- метил-4Н-карбазол-4-она и 2-метилимидазола в среде 55-65%-ного водного диоксана в присутствии триэтиламина, при температуре 35-42^oC.

2)Смесь охлаждают и добавляют воду.

3)Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и суспендируют в 70-80%-ном водном ацетоне.

4)После этого добавляют соляную кислоту и выдерживают реакционную смесь в течение 0,5-1,5 ч.

5)На конечной стадии добавляют ацетон, полученный осадок отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре до получения кристаллического ондансетрона гидрохлорида дигидрата.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Смешивают 26 г 3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил- 4Н-карбазол-4-она, 24 г 2-метилимидазола и 10 г триэтиламина в 100 мл 60%-ного водного диоксана при температуре 38^oC. Перемешивают смесь в течение 40 мин, поддерживая температуру реакции на постоянном уровне. После этого охлаждают смесь до комнатной температуры со скоростью 0,9^oC/мин, добавляют 100 мл воды, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре (2 раза по 50 мл). Твердый осадок суспендируют в 100 мл 80%-ного ацетона при температуре 20^oC, добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают реакционную смесь в течение 1,5 ч. К смеси добавляют 100 мл ацетона, полученный осадок отфильтровывают и сушат на воздухе при комнатной температуре.

Получен белый кристаллический порошок в количестве 20 г (выход-55%), мол.масса 365.82, т.пл.- 179^oC.

Полученный дисперсный порошок ондансетрона гидрохлорида дигидрата идентифицировали методом ИК-спектроскопией и ВЭЖХ. Субстанцию подвергали микроскопированию. После этого производили подсчет частиц различного размера, статистически обрабатывали результаты подсчета. Субстанция имеет размеры частиц, приведенные в табл. 1 (см. в конце описания).

Пример 2

Смешивают 26 г 3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,9- тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она, 24 г 2-метилимидазола и 10 г триэтиламина в 100 мл 55%-ного водного диоксана при температуре 42^oC. Перемешивают смесь в течение 65 мин, поддерживая температуру реакции на постоянном уровне. После этого охлаждают смесь до комнатной температуры со скоростью 0,4^oC/мин, добавляют 100 мл воды, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре (3 раза по 50 мл). Твердый осадок суспендируют в 100 мл 70%-ного ацетона при температуре 6^oC, добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают реакционную смесь в течение 40 минут. К смеси добавляют 100 мл ацетона, полученный осадок отфильтровывают и сушат на воздухе при комнатной температуре.

Получен белый кристаллический порошок в количестве 17 г (47%), мол.масса 365.87, т.пл. 178,5^oC.

Полученный дисперсный порошок ондансетрона гидрохлорида дигидрата идентифицировали методом ИК-спектроскопией и ВЭЖХ. Субстанцию подвергали микроскопированию. После этого производили подсчет частиц различного размера, статистически обрабатывали результаты подсчета. Субстанция имеет размеры частиц, приведенного в табл. 2 (см. в конце описания).

Пример 3

Содержание примесей родственных соединений определяли методом ТСХ.

Методика: хроматографические пластинки силикагеля, толщиной 0,6 мм, слой силикагеля 0,25 мм, 20 х 20 см. Подвижная фаза - хлороформ, этилацетат, метанол, аммиак в соотношении 90:50:40:1.

Получено:

Субстанция по примеру 1 - 0,2 мас%.

Субстанция по примеру 2 - 0,2 мас%.

Из полученных субстанций (пример 1 и 2) формировали таблетки с применением обычно применяемых для ондансетрона гидрохлорида дигидрата наполнителей. Количественное содержание активного вещества в таблетках (в пересчете на ондансетрон основание составляет):

По примеру 1 (партия из 10 таблеток):

Для таблеток 4 мг - от 3,6 до 4,4.

Для таблеток 8 мг - от 7,2 до 8,8.

По примеру 2 (партия из 10 таблеток):

Для таблеток 4 мг от 3,6 до 4,4.

Для таблеток 8 мг от 7,2 до 8,8.

Химическую стабильность определяли следующим образом. Субстанцию по примеру 1, субстанцию по примеру 2 и контрольный образец, полученный по способу-прототипу (кристаллический состав контрольной субстанции: 100% кристаллов менее 250 мкм, 80% кристаллов менее 63 мкм) по отдельности смешивали с фармацевтически приемлемыми носителями, используемыми для приготовления таблеток. Состав смеси: ондансетрона гидрохлорида дигидрата - 4 г, микрокристаллической целлюлозы - 80 г, лактозы - 80 г, магния стеарата - 1 г. После этого таблетки хранили в запаянных ампулах при температуре 50^oC в течение 4 недель. Каждую из химических смесей, состоящих из химически неизмененного ондансетрона и разложившихся компонентов, помещали в 500 мл воды при 37^oC в колбы для растворения. После этого вынимали образцы и фильтровали. По величине абсорбции сравнивали со стандартным раствором и определяли наиболее стабильные образцы, которые ранжировали по количеству ондансетрона, сохранившегося в химически неизменном виде. Из трех образцов, подвернутых анализу, наиболее стабильными оказались таблетки, на основе субстанции по примеру 2, наименее стабильными - таблетки, приготовленные из контрольного образца.