использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов

Классы МПК:A61K31/66  соединения фосфора
A61K31/675  содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат
A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей
A61F2/00 Фильтры, имплантируемые в кровеносные сосуды; протезы, те искусственные части тела; приспособления для прикрепления их к телу; устройства, обеспечивающие доступ или предотвращающие сжатие трубчатых структур тела, например стенты
Автор(ы):
Патентообладатель(и):МЕРК ЭНД КО., ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1995-04-17
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, в частности к ортопедии. В настоящем изобретении предложен способ лечения и предотвращения околопротезной потери кости, включающий введение бисфосфонатного ингибитора резорбции кости, например алендроната, пациентам, имеющим ортопедические имплантированные устройства. Препараты вводят перорально, парентерально, а также в участок околопротезной костной ткани. Способ позволяет облегчать боль, предупреждая расшатывание ортопедического протеза. Способ приводит к улучшению врастания вновь образовавшейся костной ткани в ортопедический протез, способствуя фиксации протезного имплантата. 6 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Формула изобретения

1. Способ лечения и/или предотвращения резорбции околопротезной костной ткани у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества бисфосфонатного ингибитора резорбции кости и его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, где субъектом является человек.

3. Способ по п.1, где лечение является профилактическим лечением.

4. Способ по п.1, где упомянутый ингибитор резорбции кости вводится в пероральной дозированной форме.

5. Способ по п.1, где упомянутый ингибитор резорбции кости вводится парентерально.

6. Способ по п.5, где упомянутый ингибитор резорбции кости вводится парентерально в участок околопротезной костной ткани.

7. Способ по п.1, где упомянутый бисфосфонатный ингибитор резорбции кости выбирается из группы, состоящей из алендроната, клодроната, тилюдроната, цимадроната, ибандроната, этидроната, ризедронатом пиридроната, памидроната, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.

8. Способ по п.7, где упомянутый ингибитор резорбции кости является алендронатом и его фармацевтически приемлемой солью.

9. Способ предотвращения расшатывания ортопедического протеза у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий пероральное введение пациенту ингибирующего резорбцию кости количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ предотвращения или облегчения боли, связанной с расшатыванием ортопедического протеза у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий введение пациенту ингибирующего резорбцию кости количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ прекращения или замедления расшатывания ортопедического протеза у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества бифосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ улучшения фиксации протезного имплантанта у субъекта, имеющего ортопедический протез, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ улучшения врастания вновь образовавшейся кости в ортопедический протез у субъекта, имеющего ортопедический протез, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по любому из пп.9,10,11,12 или 13, в котором указанный бисфосфонат выбирают из группы, включающей алендронат, клодронат, тилудронат, цимадронат, ибандронат, этидронат, ризедронат, пиридронат, памидронат, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

15. Способ по любому из пп.9,10,11,12 или 13, в котором бисфосфонат представляет собой аледронат или его фармацевтически приемлемые соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится в основном к использованию алендроната для предотвращения околопротезной потери костной ткани у пациентов с имплантированным ортопедическим устройством.

Основной проблемой пациентов, которые имеют имплантированные ортопедические устройства или протезы суставов, такие, как заменители тазобедренного сустава, является то, что многие из них (протезов) становятся непригодными после пяти лет или около того со времени их вживления. Степень непригодности увеличивается по времени экспоненциально таким образом, что многие пациенты, имеющие старые протезы тазобедренного сустава (от 10 до 15 лет) испытывают боль в месте имплантации, и в конечном итоге, требуется повторение первоначальной операции. Хотя изначально считалось, что это является результатом включения цементирующих веществ, использовавшихся в старых протезах, проблема продолжает существовать даже в новейших устройствах, в которых не используется цемент. Отличительной особенностью таких пациентов является то, что во время появления боли и расшатывания сустава у них возникает значительно возросшее движение костной ткани, особенно резорбция костной ткани, в кости, непосредственно прилегающей к имплантату. Очевидность такого движения костной ткани можно наблюдать из того факта, что агенты для сканирования кости, какими являются бисфосфонаты, меченные технецием, часто накапливаются в данных областях в очень высоких концентрациях, что указывает на то, что бисфосфонаты имеют значительное средство к околопротезной костной ткани.

В данной области существует необходимость в разработке локальных лекарственных форм, стимулирующих рост кости контролируемым длительным высвобождением, так как в Соединенных Штатах происходит приблизительно 5 миллионов переломов и 265000 имплантаций протезов в год. Из этого количества степень пригодности в течение пяти лет после операции составляет 20 - 30%, что требует повторного хирургического вмешательства и имплантации устройства.

Нормальные кости представляют собой живые ткани, которые претерпевают постоянную резорбцию и образование новой костной ткани с чистым эффектом сохранения постоянного минерального баланса. Двойственный процесс обычно называют "оборотом костной ткани" ("bone turnover"). В нормальных растущих костях минеральное отложение превышает минеральную резорбцию, тогда как в определенных патологических состояниях резорбция кости превышает накопление костной ткани, например, в результате злокачественной опухоли или первичного гиперпаратироидизма или в случае остеопороза. При других патологических состояниях отложение новой костной ткани может происходить в нежелательных количествах и областях, что ведет, например, к гетеротопическому окостенению, остеосклерозу и болезни Педжета, которая является комбинацией аномально высокой резорбции кости с последующим аномальным отложением кальция. В случае ортопедических имплантатов резорбция кости может происходить с повышенной скоростью в околопротезной области, что ведет к ячеистой потере костной ткани.

Большинство доступных в последнее время терапевтических агентов для лечения остеопороза, например, эстрогены действуют путем уменьшения резорбции кости у пациентов с остеопорозом, как описано в обзорной статье "British Medical Bulletin" 46(1), стр. 94-112 (1990).

Бисфосфонаты также известны в данной области как ингибиторы резорбции кости.

Алендронат тригидрат мононатрий 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты является известным ингибитором резорбции кости и описан в U.S. Patents 4922007 и 5019651 (Merck).

Клондронат, динатриевая соль (дихлорометилен)бисфосфоновой кислоты (Proctor and Gamble, описан в Belgium Patent 672205 (1966), а способ ее получения описан в J. Org. Chem. 32, 4111 (1967).

Тилюдронат, ([(4-хлорофенил)тиометилен] бисфосфоновая кислота) (Sanofi) описан в U.S.Patent 4876248, выданном 24 октября 1989 года.

YM 175 (динатриевая соль[(циклогептиламино)метилен]-бисфосфоновой кислоты) по Yamanouchi описан в U.S.Patent 4970335, выданном 13 ноября 1990 года.

BM 21.0995 (1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден-бисфосфонат) по Boehringer-Mannheim-описан в U.S.Patent 4927814, выданном 22 мая 1990 года.

Исследования, проведенные Proctor and Gamble (Norwich Eaton Pharmaceuticals) с использованием ризедроната, химическое название которого - тригидро[1-гидрокси-2- (3-пиридинил)этилиден] бисфосфонат натрия в комбинации с эстрогеном показали положительный эффект в отношении потери кости у крыс с удаленными яичниками (опубликовано в рефератах 731 и 732 в Fall 1992 ASBMR meeting in Minnesota).

Статья, "J. Clin. Invest.", январь 1992, 89(1), стр.74-78, написанная J. Chow et al. , описывает эффект эстрогена на крыс с удаленными яичниками, у которых резорбция кости была подавлена памидронатом, химическое название которого динатриевая соль 3-амино-1-гидроксипропилиденбисфосфоновой кислоты. Был сделан вывод, что эстроген ингибирует резорбцию кости, а также стимулирует образование костной ткани.

Другое соединение Proctor and Gamble, пиридронат, мононатриевая соль [2-(2-пиридинил)этилиден] бисфосфоновой кислоты, описано в USP 4761406 как имеющее активность, ингибирующую резорбцию кости.

Статья, "Monatschhefte" 99, 2016 (1968), написанная F. Kasparet, описывает синтез этидроната, динатриевой соли (1-гидроксиэтилиден)бисфосфоновой кислоты (Proctor and Gamble).

Однако работы, приведенные выше, не предполагают и не описывают использование бисфосфонатов непосредственно для предотвращения резорбции кости в околопротезной области кости ортопедического имплантированного устройства.

Желательной в данной области является терапия для оптимального лечения резорбции кости в околопротезной области имплантированного устройства, т.е. в области кости, которая контактирует и тесно прилегает к имплантируемому устройству, замедление расшатывания устройства и облегчение боли, связанной с данным состоянием.

Обнаружено, что бисфосфонат может использоваться для пациентов для профилактики и лечения повреждений, связанных с протезами суставов, например, тазобедренного сустава или коленного сустава. Введение в течение длительного времени относительно низких доз бисфосфоната, например алендроната, может предотвратить процесс околопротезной резорбции кости и, таким образом, сохранить целостность общей структуры.

Лечение может быть далее распространено на пациентов с симптоматическими повреждениями протезов суставов или приспособлений для внутренней фиксации. Бисфосфонаты, например алендронат способны устранять расшатывание протеза, если таковое имело место, а также несколько облегчать костную боль, которая сопровождает данное осложнение при замене суставов.

Данное изобретение предлагает способ лечения и/или предотвращения (уменьшения риска) околопротезной потери кости у субъектов с ортопедическими имплантированными устройствами, включающий введение данным субъектам фармацевтически эффективных доз бисфосфоната. Бисфосфонаты, применимые в данном способе, включают: алендронат, клодронат, тилюдронат, YM 175, BM 21.0995, этидронат, ризедронат, пиридронат, памидронат и их комбинации.

Чертеж иллюстрирует соответствие различных концентраций алендроната на резорбцию кости на модели удаления костного мозга у крыс, в которой кость регенерируется на выделенных участках кости.

Бисфосфонаты, описанные выше, используются в способе по настоящему изобретению. Предпочтительными являются резидронат, клодронат, тилюдронат и алендронат, а особенно предпочтительным является алендронат.

Способ, описанный здесь, может быть использован для лечения людей, имеющих протезы, т.е. медицинские имплантированные устройства.

Способ включает введение бисфосфоната в остеогенно эффективных количествах для ингибирования резорбции кости в околопротезной области кости медицинского имплантированного устройства.

Термином "околопротезная область кости", который используется здесь, обозначается область кости, которая контактирует с медицинским имплантированным устройством или находится в непосредственной близости от него.

Термин "ингибирование резорбции кости", который используется здесь, обозначает предотвращение потери костной ткани, в частности, ингибирование вымывания из существующей кости или из минеральной фазы, и/или из фазы органической матрицы, посредством прямого или косвенного изменения образования или активности остеокластов. Таким образом, термин "ингибитор резорбции кости", который используется здесь, относится к агентам, которые предотвращают потерю костной ткани прямым или косвенным изменением образования или активности остеокластов.

Термин "остеогенно эффективная", который используется здесь, означает такое количество, которое уменьшает оборот зрелой костной ткани. Остеогенно эффективная доза, используемая здесь, является также "фармацевтически эффективной".

Термин "субъект", который используется здесь, относится к живому позвоночному животному, такому как млекопитающее, нуждающееся в лечении, т.е. нуждающемуся в восстановлении околопротезной костной ткани. Околопротезная потеря кости может возрасти в случаях системных заболеваний костной ткани, таких как остеопороз (любой этиологии), остеоартрит, болезнь Педжета, остеомаляция, множественная миелома и другие формы рака.

Термин "лечение", который используется здесь, будет означать (1) обеспечение субъекта количеством бисфосфоната, достаточным для профилактического действия на околопротезную костную ткань в целях предотвращения развития ослабленного и/или нездорового состояния; и/или (2) обеспечения субъекта достаточным количеством бисфосфоната для того, чтобы облегчить или устранить болезненное состояние и/или симптомы болезненного состояния в области околопротезной костной ткани.

Способы изобретения используются для лечения дефектов и расстройств в околопротезной области кости, которые приводят к ослабленной структуре и/или к боли.

В соответствии с одним способом использования бисфосфонат может вводиться в околопротезную область кости системно или перорально, и/или парентерально, включая подкожные и внутривенные инъекции. В дополнение, бисфосфонат может доставляться в виде медленно высвобождающейся из подходящего носителя формы.

В соответствии с другим способом использования бисфосфонат может вводиться местно в определенные околопротезные области, нуждающиеся в росте или восстановлении кости. Таким образом, бисфосфонат может быть имплантирован непосредственно в место, нуждающееся в лечении, например, при помощи инъекции или хирургической имплантации в носителе, обеспечивающем длительное высвобождение. Подходящие носители включают в себя гидрогели, устройства, обеспечивающие контролируемое или длительное высвобождение (например, мининасос AlzetR), полимолочная кислота и коллагеновые матрицы. В настоящее время предпочтительные носители являются по составу ателопептидным коллагеном, содержащим отдельные минеральные компоненты фосфата кальция, такие комбинации, как гомологического или псенографического фибриллярного ателопептидного коллагена (например, коллагеновый имплантат ZydermR, выпускаемый Collagen Corporation, Palo Alto, Calif.) с фосфатом гидроксиапатиттрикальция (НА-ТСР, который производится Zimmer, Inc., Warsaw, In.). В настоящее время предпочтительным является введение композиций для имплантации, содержащих алендронат в смешанном коллаген/минеральном имплантате.

Бисфосфонат, доставляемый носителями, обеспечивающими длительное высвобождение, используется для улучшения фиксации имплантата, например, для улучшения роста новой костной ткани в металлическом протезе в реконструкции сустава или в ортопедических имплантатах.

Альтернативно, ортопедические имплантаты могут быть покрыты бисфосфонатом для усиления крепления имплантируемого устройства к кости во время операции имплантации.

В общих чертах, имплантируемые устройства могут быть покрыты бисфосфонатом следующим образом. Бисфосфонат растворяют в концентрации в пределах от 0,01 мкг/мл до 200 мг/мл в фосфатно-буферном растворе (PBS), содержащем 2 мг/мл сывороточного альбумина. Пористый конец имплантата погружают в раствор и сушат на воздухе (или лиофилизируют) или имплантируют немедленно в костный участок. При желании вязкость покрывающего раствора увеличивают добавлением гиалуроната в конечной концентрации от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл или добавлением других фармацевтически приемлемых наполнителей. Альтернативно, раствор, содержащий бисфосфонат, смешивают с коллагеновым гелем или с коллагеном человека (например, коллагеновый имплантат ZydermR, Collagen Corp., Palo Alto, Calif. ) до конечной концентрации коллагена от 2 мг/мл до 100 мг/мл с образованием пасты или геля, который затем используется для покрытия пористого конца имплантируемого устройства. Покрытое имплантируемое устройство помещают немедленно в околопротезный участок кости или сушат на воздухе и вновь увлажняют PBS перед имплантацией с целью максимизации образования новой костной ткани внутри и вокруг имплантата при минимизации врастания мягких тканей внутрь и вокруг участка имплантации.

Фармацевтические композиции изобретения, которые включают бисфосфонатный ингибитор резорбции кости для введения, обычно содержат остеогенно эффективное количество бисфосфоната для стимуляции роста кости и фармацевтически приемлемый наполнитель. Подходящие наполнители включают в себя большинство носителей, пригодных для парентерального введения, включая воду, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор Хенка, а также растворы глюкозы, лактозы, декстрозы, этанола, глицерина, альбумина и тому подобные. Данные композиции необязательно могут содержать стабилизаторы, антиоксиданты, антимикробные компоненты, предохраняющие агенты, буферные агенты, поверхностно-активные вещества и другие дополнительные добавки. Бисфосфонатный ингибитор резорбции кости может также доставляться в виде формы длительного высвобождения из подходящего носителя.

В настоящее время предпочтительный носитель включает фосфатно-буферный физиологический раствор (PBS) и изотонический цитратный буфер. Подробное обсуждение подходящих носителей для парентерального введения можно найти в E. W. Martin, "Remington"s Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co., главы текущего издания, относящиеся к наполняющим носителям и технологии приготовления, приведенным здесь в качестве ссылок). Такие полупозиции в общих чертах известны специалистам в данной области и вводятся системно для проведения системного лечения.

Необходимые точные дозы бисфосфоната изменяются в зависимости от возраста, веса, пола и состояния субъекта, природе и серьезности расстройств, подлежащих лечению, и тому подобному; таким образом, точное эффективное количество не может быть определено заранее и будет определяться лечащим врачом. Однако, подходящие количества могут быть определены экспериментально на животных моделях, как описано ниже. Как правило, эффективная доза бисфосфоната составляет приблизительно от 1,5 до 3000 мкг/кг массы тела в день и предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг массы тела в день. Особенно предпочтительной дозой является 10 мг в день на пациента.

Эффективные дозы для местного введения будут составлять приблизительно от 0,001 мкг до 1 мг на место применения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие бисфосфонат, могут быть получены для использования в форме капсул или таблеток, или в виде раствора для перорального введения или для системного использования. Композиции преимущественно готовят вместе с инертными носителями, такими как сахара (сахароза, глюкоза, лактоза), крахмал и его производные, целлюлоза и ее производные, смолы, жирные кислоты и их соли, многоатомные спирты, тальк, ароматические эфиры.

Некоторые типичные фармацевтические композиции, содержащие алендронат, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновой кислоты, приведены в таблице.

Лекарства на основе бисфосфоната, предотвращающие потерю кости и/или восполняющие утраченную костную ткань, могут быть оценены на крысах с удаленными яичниками. Данная животная модель хорошо известна в данной области (смотри, например, Wronski, et а1., (1985) "Calcif. Tissue Int." 37:324-328; Kimmel, et а1., (1990) "Calcif. Tissue Int." 46:101-110; и Durbridge, et а1. , (1990) "Calcif. Tissue Int." 47:383-387; данные работы включены сюда в качестве ссылки). Wronski, et а1., (1985) "Calcif. Tissue Int." 43:179-183) описывает связь между потерей кости и оборотом костной ткани у крыс с удаленными яичниками. Лекарства на основе бисфосфонатов, применяемые по настоящему изобретению, показали активность в данном исследовании.

ПРИМЕР 1

Действие алендроната на формирование кости и способность костной ткани, сформированной во время лечения алендронатом, к резорбции

Для исследования действия алендроната во время быстрого формирования кости использовали модифицированную модель удаления костного мозга у крыс, описанную в J.Bone Miner. Res. Vol. 8, pp. 379-388 (1993), L. J. Suva et а1. У крыс извлечение костного мозга (удаление) из длинных костей приводит к быстрому образованию костной ткани, которая заполняет 25% полости костного мозга губчатой костной тканью (Cn) в течение 6 - 7 дней. Данная костная ткань затем полностью резорбируется (удаляется) в течение следующих 15 дней. Когда крыс лечили перорально 1, 2, 8 или 40 мкг/кг алендроната в день в течение б дней после удаления, не наблюдалось изменений в объеме кости в течение 7 дней (см. чертеж), что свидетельствует о том, что алендронат не оказывает видимого действия на формирование кости. На чертеже Cn-BV/TV% представляет объем губчатой костной ткани, деленный на общий объем структуры; SEM представляет собой стандартную ошибку значения; ALN означает алендронат; Fisher PLSD является стандартным статистическим методом наименьших квадратов. После того, как лечение прекращали, количество костной ткани, остающееся в костно-мозговой полости при различных дозах, было измерено через 4, 14, 24, 54 дня. Для дозы алендроната 1 мкг/кг, костная ткань была полностью резорбирована к 14 дням, что не отличалось от контроля. При 2 мкг/кг/день костная ткань была полностью резорбирована через 24 дня после прекращения лечения. При 8 и 40 мкг/кг/день костная ткань также была резорбирована, хотя и более медленно, что вело к сохранению примерно 33% и 50% соответственно, через 54 дня (см. чертеж). Эти открытия показывают, что при уровнях дозы гораздо более высоких, чем доза для человека, не наблюдается какого-либо влияния на образование кости в этой модели при всех дозах, и что кость, сформированная при данных дозах, является полностью рассасываемой, хотя и более медленно, чем это происходит при более низких дозах.

Эти данные согласуются со способом введения бисфосфоната, например, алендроната, в околопротезную область кости пациента для предотвращения резорбции кости и ослабления в участке медицинского имплантированного устройства. Уменьшение скорости резорбции кости, но не полное ее ингибирование, как было предсказано, связано с улучшением локального костного баланса в околопротезной костной ткани, что обеспечит большую целостность кости в целом и структуры протеза.

Класс A61K31/66  соединения фосфора

способ иммунокоррекции апи-фитокомпозицией -  патент 2524658 (27.07.2014)
композиции и способы ухода за кожей -  патент 2517594 (27.05.2014)
внутриматочное средство для лечения послеродового эндометрита у коров и других сельскохозяйственных животных на основе соли фосфония -  патент 2517251 (27.05.2014)
способ коррекции избыточного накопления микроэлементов в сосудах при атеросклерозе -  патент 2510285 (27.03.2014)
средство для лечения мастита в ветеринарии на основе соли фосфония -  патент 2509561 (20.03.2014)
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии -  патент 2502511 (27.12.2013)
пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью -  патент 2498990 (20.11.2013)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью -  патент 2495879 (20.10.2013)
трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, обладающий антигельминтной активностью -  патент 2495667 (20.10.2013)

Класс A61K31/675  содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат

способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2525392 (10.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
смесевая лекарственная форма cmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил), способ получения смесевой лекарственной формы сmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) (варианты) и способ лимфотропного интерстициального введения смесевой лекарственной формы cmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) для лечения опухолей -  патент 2500405 (10.12.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)
средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью -  патент 2491940 (10.09.2013)
способ создания биологической модели умеренного торможения роста опухоли и метастазов карциномы легких льюис с продолжительной циклофосфаниндуцированной лейкопенией у мышей -  патент 2488173 (20.07.2013)
средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью -  патент 2485957 (27.06.2013)
способ лечения злокачественных опухолей в эксперименте -  патент 2484539 (10.06.2013)

Класс A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей

биологический материал, подходящий для терапии остеоартроза, повреждения связок и для лечения патологических состояний суставов -  патент 2529803 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата у больных с ложным суставом шейки бедренной кости после эндопротезирования тазобедренного сустава -  патент 2528637 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
новый пептид и его применение -  патент 2525913 (20.08.2014)

Класс A61F2/00 Фильтры, имплантируемые в кровеносные сосуды; протезы, те искусственные части тела; приспособления для прикрепления их к телу; устройства, обеспечивающие доступ или предотвращающие сжатие трубчатых структур тела, например стенты

регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
способ изготовления имплантатов -  патент 2529262 (27.09.2014)
конструкция офтальмологических линз для контроля близорукости -  патент 2528592 (20.09.2014)
способ определения оптической силы интраокулярной линзы с внутрикапсульной фиксацией, имплантируемой в авитреальный глаз -  патент 2527906 (10.09.2014)
искусственный имплантат -  патент 2527849 (10.09.2014)
пневматический демпфер для коленного модуля (варианты) и коленный модуль -  патент 2527164 (27.08.2014)
стимулирующая адгезию временная маска для покрытых поверхностей -  патент 2526885 (27.08.2014)
автоматическое создание ориентиров для замены сердечного клапана -  патент 2526567 (27.08.2014)
способ установления стентграфта в дугу и нисходящую аорту после переключения ветвей дуги аорты при гибридном методе -  патент 2526443 (20.08.2014)
способ изготовления костных имплантов -  патент 2526429 (20.08.2014)
Наверх