способ лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода

Формула изобретения

Способ лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода, включающий средства, улучшающие маточно-плацетарный кровоток и спазмолитики, отличающийся тем, что дополнительно используют Spirulina Platensis в лечебных дозах 3 - 4 г в день с последующим назначением поддерживающих доз 1,5 - 2 г в день до начала родов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и найдет применение в акушерстве для уменьшения числа плодов с задержкой развития и улучшения перинатальных исходов.

Синдром задержки внутриутробного развития плода (СЗРП) является результатом хронической фетоплацентарной недостаточности (ФПН) - патологического состояния, проявляющегося в снижении взаимоотношений между матерью и плодом. При этом нарушаются транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая и другие важнейшие функции плаценты. Выраженная ФПН, как правило, сопровождается СЗРП и гипоксией плода вплоть до его внутриутробной гибели. Перинатальная смертность в этой группе достигает 60%. Беременность сопровождается угрозой прерывания на всех сроках (Г.М. Савельева, М.В. Федорова и соавт. , Плацентарная недостаточность. - М.: Медицина, 1991. с. 5-8). Последствия плацентарной недостаточности проявляются в нарушении адаптации новорожденного и дальнейшем развитии ребенка, а также высокой частоте поражения центральной нервной системы у таких детей (до 30%) (Е.М.Вихляева, 1986; Ritchie J.W.K., McClure B.G., 1985, там же - с.5).

Выделено два основных типа СЗРП: симметричный (10-30% встречаемости) и асимметричный (70-90% случаев) (Elliott K.Main, Беременность и роды высокого риска, под ред. F.Arias. - М.: Медицина, 1989, с.269).

К причинам симметричной формы СЗРП относят: генетические факторы, внутриутробную инфекцию, облучение, вредные привычки, медикаментозную терапию и считают связанной с недозакладкой (недоразвитием) клеточных элементов плода, их количества. Причинами асимметричной формы СЗРП являются: гипертоническая болезнь и вегетососудистая дистония, хронический пиелонефрит, анемия, поздний гестоз, многоплодная беременность, преждевременная отслойка и предлежание плаценты, аномалии развития плаценты, то есть то, что приводит к гипотрофии клеточных элементов. Принято считать асимметричную форму СЗРП плода более перспективной в терапии и исходах.

Lampe L. , Gaal J. (Интенсивный родовой блок, 1978, с.21) выделили две основных формы хронической недостаточности плаценты: 1 - нарушение питательной функции (трофическая недостаточность), при которой нарушается всасывание и усвоение питательных веществ, а также синтез собственных продуктов обмена веществ плода; 2 - дыхательная недостаточность, заключающаяся в нарушении транспорта кислорода и углекислоты.

Эти две формы могут существовать самостоятельно или сочетаться. Однако СЗРП более характерен для трофической недостаточности.

В патогенезе хронической ФПН выделяют несколько звеньев, воздействие на которые лежит в основе современной комплексной терапии СЗРП:

1 - нарушение оттока крови из плаценты вследствие отека тканей и замедления кровотока;

2 - недостаточное поступление крови в межворсинчатое пространство в результате периферического спазма, тромбоза сосудов, гиповолемии;

3 - расстройства реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода;

4 - нарушения метаболизма, преимущественно белкового, и всех видов обмена веществ (Г.М. Савельева, М.В. Федорова и соавт, там же, с.70-82).

Нарушения фетоплацентарного кровообращения неразрывно связаны с изменением интенсивности обменных процессов. Метаболизм в плаценте определяется проницаемостью клеточных мембран, состояние которых обусловлено липидным обменом матери и плода. При ФПН значительно уменьшается содержание липидов в тканях плаценты, усиливается перекисное окисление липидов (И.Б. Кущ Вопросы охраны материнства. 1985. N 7. с. 9-12; М.Я. Малахова, Материалы II научно-практической конференции врачей по применению препаратов ENRICH INTERNATIONAL в клинической практике, Москва. 1998. с. 12-15). В итоге, это приводит к нарушению роста плода, диагностируемого при рутинном ультразвуковом исследовании (УЗИ).

Campbell S., Dewhurst C.J. (Lancet, 1971, 2, р.1002) считают, что диагноз СЗРП может быть поставлен в динамике измерения бипариетального размера (БПР) головки плода.

По данным А. Н. Стрижакова и соавт. (Задержка развития плода. Киев.: Здоровья, 1988) для оценки степени выраженности СЗРП измеряют также длину бедренной кости, средние диаметры грудной клетки и живота. Hansmann М. (1977) указывает, что в 25% наблюдений при СЗРП выявляются нормальные величины БПР, в то время как показатели окружности живота уменьшены в 90% случаев. Это связано с тем, что при СЗРП плода его головной мозг в течение длительного времени продолжает расти, в то время как рост других частей тела замедляется. Это объясняется централизацией гемодинамики, обеспечивающей поддержание нормального кровоснабжения мозга у плода в условиях хронической гипоксии (Г. М. Савельева, М.В. Федорова и соавт., Плацентарная недостаточность. - М.: Медицина, 1991 - с. 114-123).

В патентной литературе имеются сведения, касающиеся данной патологии.

В.Г. Ануфриевой предложен "Способ определения состояния плода в дородовом периоде" (A 61 B 8/00, патент N 2066975. Бюл. N 27, 1996) с помощью ультразвуковой биометрии для оценки массы плода, учитывающий среднюю ежесуточную прибавку массы и число дней при полных неделях беременности, с учетом градации роста женщины.

"Способ диагностики угрожающего состояния плода" - по сравнению показателей допплерометрии систоло-диастолического соотношения в маточных артериях после предварительного определения латерализации плаценты предложен Т.Л. Боташевой, А. В. Орловым, З. Л. Калмыковой и соавт. (A 61 B 8/04, заявка N 96108166/14. Бюл. N 19, 1998).

Б. С. Хышиктуев, Н.А. Хышиктуева, В.Н. Иванов разработали "Способ пренатальной диагностики хронической гипоксии плода" (G 01 N 33/92, патент N 2131126. Бюл. N 15, 1999) путем определения содержания жирных кислот в конденсате выдыхаемого воздуха у беременных женщин.

"Способ прогнозирования компенсированных и субкомпенсированных форм хронической ФПН во II половине беременности" путем определения лизоцимной активности цервикальной слизи, при одновременном определении секреторного JgA предложен Н. В. Башмаковой, Л.П. Заварзиной, А.Д. Мазурзовым (авт. свид. N 2130185. Бюл. N 13, 1999).

Как видно из приведенных публикаций, в медицинской литературе этой проблеме уделяется большое внимание. Литературный и патентный поиск показывает, что существуют два основных медикаментозных метода лечения данного осложнения:

1. Схема, разработанная Г.М. Савельевой и соавт (1991), описанная в монографии М. В. Медведева и Е.В. Юдиной ("Задержка внутриутробного развития плода", с. 161- 162), включающая: лечение основной патологии беременности; оксигенотерапию (60% кислородо-воздушной смесью), введение препаратов, влияющих на энергетический обмен (фолиевая, глютаминовая кислота, галаскорбин, ферроплекс, кокарбоксилаза); вазоактивные и токолитические препараты (трентал, партусистен, изадрин - per os или в/в капельно, в зависимости от степени тяжести СЗРП; реополиглюкин с целью улучшения реологических свойств крови; свежезамороженную плазму при низком содержании белка в крови беременных.

2. Лечение актовегином плацентарной недостаточности и отставания плода в развитии (Г.Л. Громыко, Актовегин. Опыт применения в акушерской практике. - СПб., 1997, с. 23-43).

Актовегин (KRRA, Словения) - депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами (аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды), промежуточными продуктами углеводного и жирового обмена (олигосахариды и гликолипиды), электролитами и микроэлементами.

Входящие в его состав пептиды улучшают течение энергетически зависимых процессов обмена веществ в организме. Актовегин улучшает снабжение тканей кислородом и глюкозой, стимулирует активность ферментов окислительного фосфорилирования, повышает обмен богатых энергией фосфатов, ускоряет распад лактата и бета- гидроксибутирата, нормализуя pH клетки. Исследования молекулярного механизма действия актовегина с помощью методов хромотографии позволили установить, что первичным является инсулиноподобный эффект увеличения потребления глюкозы. В рекомендациях фирмы-изготовителя отмечено, что актовегин является чрезвычайно дозозависимым препаратом. Регистрируются реальные клинические эффекты только от длительного использования микродозировок 400 - 600 мг в сутки, в то время как при тяжелых состояниях используются дозы до 2000 мг в сутки.

При лечении плацентарной недостаточности актовегин используется с 1991 года. В качестве монотерапии применяется в виде инфузий на 500 мл 5% глюкозы. Курс лечения составляет 10 дней, курсовая доза актовегина 1600 мг. По данным Г.Л. Громыко (1997. с. 39-42), к моменту окончания курса лечения средний диаметр живота (СДЖ) плодов составил 9,9 см, что на 30% выше исходных показателей. В группе сравнения инфузий глюкозы с аскорбиновой кислотой не оказали влияния на данный показатель. Масса тела новорожденных в группе актовегина составила 2984 96 г, что на 350 г больше, чем в группе сравнения.

Случаев перинатальной асфиксии среди новорожденных основной группы не было. В состоянии асфиксии родилось 35% детей из группы сравнения.

Следует отметить, что фирма-изготовитель особо указывает на необходимость пробного введения из-за возможностей развития анафилактических реакций и необходимости контроля показателей водно-электролитного баланса. Среди других возможных побочных проявлений называются: крапивница, чувство прилива крови, жара, повышение температуры тела (VIDAL. Лекарственные препараты в России. 1997, Б-17).

Применение актовегина в акушерской практике для лечения СЗРП по своей технической сущности является наиболее близким аналогом и взято в качестве прототипа.

Целью изобретения является снижение перинатальных потерь путем пренатальной стимуляции метаболизма фетоплацентарной системы в комплексной терапии СЗРП.

Эта цель достигается включением пищевых биологически активных добавок (БАД) на основе сине-зеленой водоросли Spirulina Platensis (Фито-Сплат, Спирулина-ВЭЛ, Спирулина-комплекс) в комплексную медикаментозную терапию СЗРП.

Теоретическим обоснованием этого приема является то, что благодаря своему биохимическому составу Spirulina Platensis способна воздействовать на обе основных формы ФПН - трофическую и дыхательную.

Клетка Spirulina Platensis является липидобелковоуглеводным комплексом, включающим витамины и микроэлементы. По данным Clement, 1971 (в монографии М. В. Гусева, К.А. Никитиной "Цианобактерии", с. 16-29) ее качественно-количественный состав включает:

липиды - 4,0 - 9,0% веса клетки - представлены длинными полиненасыщенными жирными кислотами (ДПЖК) - гамма-линоленовой, эйкозанпентаеновой и октадекатетраеновой, глико- и сульфолипидами. ДПЖК являются предшественниками простагландинов. Как структурная часть фосфолипидов ДПЖК являются важным компонентом мембран всех тканей. Их содержание в мембранах влияет на текучесть крови, активность мембраносвязанных рецепторов и ферментов и как следствие на проницаемость для метаболитов.

белки - 18-73% веса клетки - характеризуются высоким содержанием основных аминокислот (АК), что составляет 25-35% от общего количества (Ржанова, 1968; Hedenskog, Hofsten, 1970). В их состав входит 8 незаменимых АК: лейцин, изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин (Т. Ф. Власова, Вопросы питания, 1974, N 2, с. 12 - 15). До 40% суммарного белка в определенных условиях могут составлять фикобилипротеиды (Myers, Kratz, 1955). Они, а также цианофитовые гранулы, на 98% состоящие из белка (Simon, 1973), являются эндогенным источником азота (Сиренко, 1966; Alien, Smith, 1969; Vasconcelos, Fay, 1974). Около 50% белков клеточных мембран составляют участвующие в реакциях электронного транспорта белки, содержащие ионы металлов: ферредоксин, фитофлавин, цитохромы и фикоцианин - корректирующий иммунный статус организма. Белок спирулины - один из самых совершенных ввиду сбалансированности по незаменимым АК, а также доступный легкому усвоению на клеточном уровне;

углеводы - 10-20% - средние по степени разветвления между гликогеном и амилопектином (Chao, Bowen, 1971);

фосфорные соединения с содержанием фосфора 0,46-2,0% веса сухих клеток являют собой энергетическую "валюту" - АТФ. Постоянство уровня 0,35% указывает на наличие механизмов тонкой кумуляции его содержания и свидетельствует о высокой энергоемкости клеток сине-зеленой водоросли (Holm-Hansen, 1970);

витамины - A, бета-каротин. C, D, E, K, B₁, B₂, B₆, B₁₂, PP, пантотеновая кислота;

минералы - Ca, F, K, Mg, Fe, Cu, Zn, Mr, Se, Xr;

Уникальной структурной особенностью клетки, характерной только для сине-зеленых водорослей, является наличие газовых вакуолей. Исследованиями Jones, Jost (1970) доказано, что они содержат газ и проницаемы лишь для "благородных" газов - кислорода, азота и аргона (М.В. Гусев, К.А. Никитина, Цианобактерии, с.42-43).

В. И. Усов и О.С. Чижов (Химические исследования водорослей. - М.: Знание, 1988 с. 1-48) опубликовали данные о антимикробном действии поликетидов - продуктов вторичного метаболизма сине-зеленых водорослей, близких по структуре ионоформным и полиеновым макролидным антибиотикам.

Целесообразность применения Spirulina Platensis при СЗРП может быть определена исходя из двух аспектов:

1. Этиологического (Рекомендации ПО "Конверсия" "Сплат" - лучший в мире эликсир здоровья, 1977, с. 7-8). Препарат:

- обладает антибактериальным и противовирусным действием;

- потенцирует выведение из организма тяжелых металлов, радионуклидов, предупреждает снижение лейкоцитов при воздействии R-лучей;

- нейтрализует токсические действие медикаментозных препаратов, токсинов;

- поддерживает на нормальном уровне содержание гемоглобина и эритроцитов в крови;

- помогает при лечении сосудистых заболеваний, гипертонии, коронарных заболеваний;

- снижает уровень сахара и холестерина;

- уменьшает зависимость от спиртного и табака.

2. Патогенетического (нарушений процессов метаболизма):

- биохимический комплекс Spirulina Platensis способствует стабилизации клеточных мембран, ликвидации гипопротеинемии, увеличению потребления глюкозы, компенсации витаминной и минеральной недостаточности;

- обладает очень высокой степенью усвояемости за счет малого содержания клетчатки, высокой энергоемкости клетки на фоне повышенной оксигенации крови матери;

- содержит очень редкий для продуктов растительного происхождения элемент фикоцианин, стимулирующий обмен веществ и корректирующий иммунный статус организма;

- обладает выраженным антиоксидантным действием за счет системы цитохромов, кислорода газовых вакуолей, витаминного комплекса.

Некоторые из этих положений защищены патентами РФ:

- В.Ф. Рудик, М.И. Попович, В.А. Кобец, B.C. Гудумак "Средство, обладающее противоишемической активностью в экспериментальной кардиологии" (A 61 K 35/80. Патент N 2007985. Бюл. N 4, 1994).

- В.А. Внуков, А.В. Гончарук "Способ получения иммуностимулятора" (A 61 K 35/80. Патент N 2125464. Бюл. N 3, 1999).

- Л. В. Евец, Т. В. Белоокая, С.А. Ляпиков, С.Д. Орехов, И.В. Шипулин "Средство нормализующее уровень Ig E" (A 61 K 35/80. Патент N 2005486. Бюл. N 1, 1994).

- М.Г. Бухтиярова, Н.В. Рымашевский, М.Б. Розенберг "Способ пренатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных" (A 61 B 10/00. Патент N 2141842, 1999).

Проведено лечение СЗРП у двух групп женщин: 1 группа - обычная комплексная терапия с добавлением актовегина в 24 случаях и 2 группа - комплексная терапия, в которой животный белок и препараты для парентерального питания были заменены пищевой БАД СПЛАТ - 27 случаев.

После двух недель лечения в III триместре беременности средняя масса детей при рождении в 1 группе составила 2230,42 68,3 г, при росте 42,93 2,12 см. Аналогичные показатели во 2 группе женщин, получавших Сплат: масса 2728,21 56,7 г, рост 49,14 1,09 см.

Эхография во 2 группе женщин выявила следующую динамику роста плодов:

- до начала лечения БПР в среднем по группе был 81,7 мм (73-85 мм); через две недели БПР был 84,5 мм (78-90 мм). Прирост показателя составил 3,43%;

- исходная длина бедренной кости была 58,9 мм (49-65 мм), после лечения 64,3 мм (55-70 мм). Прирост показателя составил 6,94%;

- длина окружности туловища плода до начала приема БАТ СПЛАТ была 188,43 мм (248-270 мм), через 2 недели приема БАТ СПЛАТ 284,43 мм (265-301 мм). Прирост показателя был 50,9%, что является статистически значимым критерием прибавки веса плода за счет увеличения размеров его туловища. В свою очередь это является проявлением роста паренхиматозных органов и жировой клетчатки плода.

В состоянии асфиксии в 1 группе родилось 38% детей, во 2 группе 21,4%. После трех суток приема СПЛАТа отмечено также стабильное повышение pO₂ в крови матери до 8-10 mm Hg, на фоне снижения pCO₂ на 2-9 mm Hg, что свидетельствует о нарастании процессов оксигенации крови.

Согласно данным Г.Л. Громыко (1997) на фоне лечения актовегином разница в массе с группой сравнения составила 350 г (в нашем случае на 498 г), средний диаметр живота увеличился на 30% (по нашим данным длина окружности туловища возросла на 50,9%).

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о том, что представленный способ имеет большую эффективность в сравнении с прототипом. При проведении лечения у 27 беременных не было выявлено ни одного случая побочных, нежелательных реакций.

Способ осуществлялся следующим образом:

- при беременности, осложненной СЗРП, проводится патогенетическая терапия с динамическим наблюдением за плодом с использованием функциональных (эхография, кардиотокография плода) и клинико-лабораторных методов обследования, исследованием газового состава крови матери, антропометрии новорожденного;

- медикаментозная терапия включает: средства, улучшающие маточно-плацентарный кровоток (трентал, курантил - вводимые на 5% растворе глюкозы), спазмолитики (но-шпа, папаверин, эуфиллин), а также прием пищевой БАД на основе сине-зеленой водоросли Spirulina Platensis в лечебных дозировках 3-4 г в день (рекомендации Государственного НИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, 1997; сертификат N 72-ЦГС-2376 от 22.05.97) в течение 2 недель и до получения адекватной динамики роста плода при УЗИ; в последующем продолжается прием поддерживающих доз 1,5 - 2 г в день до начала родов.

Во всех случаях при данном способе имело место родоразрешение через естественные родовые пути. Исключение составили случаи оперативного родоразрешения по показаниям со стороны матери.

Таким образом, пероральное применение пищевых БАД является более удобным методом в сравнении с парентеральным в способе-прототипе.

Мартова Н.В., 32 лет поступила в ОПБ родильного отделения городской больницы N 20 с диагнозом: Беременность 34 недели, ФПН, асимметричная форма СЗРП, предлежание плаценты, угрожающие преждевременные роды.

Динамика наблюдения и обследований:

1. При эхографии, проведенной при поступление, обнаружен плод в поперечном положении. Данные фетометрии: головки бипариетальный размер плода (BPD) 82 мм (соответствует сроку 30 нед. 4 дня); длина бедренной кости (FL) 63 мм (соответствует сроку 32 нед. 4 дня); средний диаметр туловища (TBD) 76 мм (соответствует сроку 30 нед. 1 день); длина окружности туловища (АС) 260 мм (соответствует сроку 30 нед. 1 день). Предполагаемый вес плода (по H.S. Hansmaim, 1985) составил 2120 г. Имеет место полное предлежание плаценты, степень зрелости плаценты III.

2. Общий белок крови матери - 58 г/л.

3. КЩС: pO₂ - 78,1 - 74,4 - 76,4 - 82,3 - 93,2 - 98,5

pCO₂ - 27,9 - 26,4 - 30,0 - 27,2 - 23,5 - 23,0

4. КТГ - ареактивный нестрессовый тест.

Проведенная терапия:

1. Сплат по 1 г 3 раза в день в течение 23 суток.

2. Но-шпа 2,0 в/м.

3. Трентал 5.0 + эуфиллин 2,4% 10,0 + 5% глюкоза 200,0 в/в капельно N 7.

При повторной эхографии, проведенной через 14 суток терапии, выявлено следующее: BPD 88 мм (соответствует сроку - 33 нед. 2 дня); FL 67 мм (соответствует сроку 35 нед); TBD 89 мм (соответствует сроку 34 нед. 2 дня); AC 320 мм (соответствует сроку 36 нед. 1 день). Предполагаемый вес плода (по H.S. Hansmaml, 1985) составил 2400 г.

В последующем, в сроке гестации 36 - 37 недель, из-за кровянистых выделений вследствие предлежания плаценты, беременность была завершена операцией кесарева сечения. Родилась живая девочка массой 2470 г, рост 49 см. КЩС периферической крови ребенка: pO₂ - 80,9, pCO₂ - 40,7.

Культя пуповины отпала на 3 сутки. На 11 сутки после операции ребенок массой 2500 г в удовлетворительном состоянии был выписан домой под наблюдение участкового педиатра.

Соколова О. А. , 24 лет поступила в ОПБ родильного отделения городской больницы N 20 с диагнозом: Беременность 36-37 недель, Rh-отрицательная принадлежность крови матери без титра антител, ФПН, асимметричная форма СЗРП, хроническая внутриутробная гипоксия плода.

Динамика наблюдения и обследований:

1. При эхографии, проведенной при поступлении, обнаружен плод в головном предлежании. Данные фетометрии: BPD 87 мм (соответствует сроку 35 нед. 4 дня); FL 71 мм (соответствует сроку 36 нед. 4 дня); TBD 80 мм (соответствует сроку 35 нед. 2 дня); AC 290 мм (соответствует сроку 33 нед. 1 день). Предполагаемый вес плода (по H.S. Hansmaim, 1985) 2120 г. Степень зрелости плаценты III. Количество вод обычное.

2. Общий белок крови матери - 80 г/л.

3. КЩС: pO₂ - 74,5 - 83,8 - 90,6

pCO₂ - 27,4 - 23,5 - 26,1

4. КТГ-ареактивный нестрессовый тест.

Проведенная терапия:

1. Сплат по 1 г 3 раза в день в течение 23 суток.

2. Рибоксин 5,0 в/в.

3. Эуфиллин 2,4% 10,0 + 40% глюкоза 10,0 в/в струйно N 7.

4. Курантил 75 мг 3 раза в день per os.

При повторной эхографии, проведенной через 15 суток терапии, выявлено следующее: BPD 89 мм (соответствует сроку 37 нед. 2 дня); FL 73 мм (соответствует сроку 37 нед); TBD 94 мм (соответствует сроку 36 нед. 3 дня); АС 325 мм (соответствует сроку 36 нед. 4 дня). Предполагаемый вес плода (по H.S. Hansmann, 1985) составил 2900 г.

В последующем, через 21 день после начала терапии, развилась спонтанная родовая деятельность. Общая продолжительность родов 7 часов 15 минут. Родилась живая девочка массой 2966 г, рост 49 см с однократным не тугим обвитием пуповины вокруг шеи. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. При оценке КЩС крови pO₂ 75,8; pCO₂ 47,8. Культя пуповины отпала на 3 сутки. На 5 сутки после рождения ребенок массой 2920 г в удовлетворительном состоянии выписан домой под наблюдение участкового педиатра.

Полученные клинические результаты свидетельствуют о положительном воздействии Spirulina Platensis на процессы трофики и дыхания в организме плода, исход родов. Это делает возможным рекомендовать ее применение в целях профилактики СЗРП (на ранних стадиях лечения ФПН), в комплексной терапии СЗРП, при неэффективности других методов.

Предложенный способ прост, естественен, безопасен, значительно более экономичен и позволяет достичь лучших результатов в сравнении с аналогом.