способ комплексного лечения больных клещевым энцефалитом

Классы МПК:A61K39/395 антитела; иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки
A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Хабаровский НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ,
Кировский НИИ гематологии и переливания крови
Приоритеты:
подача заявки:
1998-04-17
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для комплексного лечения больных клещевым энцефалитом. Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения применяют в зависимости от формы и тяжести течения инфекции. При менингеальной форме препарат вводят в разовой дозе 25 мл один раз в сутки ежедневно на протяжении до 6 дней, на курс - до 150 мл. При очаговой форме - в разовой дозе 25 мл два раза в сутки ежедневно в течение не менее 6 дней. На курс лечения - не менее 300 мл. Способ позволяет создать адекватную концентрацию антител в крови. Это повышает эффективность лечения заболевания. 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Формула изобретения

Способ комплексного лечения больных клещевым энцефалитом путем введения иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения в сочетании с неспецифическими лечебными средствами, отличающийся тем, что иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения применяют в дозах, зависящих от формы и тяжести течения инфекции: больным менингеальной формой клещевого энцефалита препарат вводят в разовой дозе 25 мл один раз в сутки ежедневно на протяжении до 6 дней, до 150 мл на курс; больным очаговыми формами клещевого энцефалита в разовой дозе 25 мл два раза в сутки ежедневно в течение не менее 6 дней, не менее 300 мл на курс лечения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и касается серотерапии вирусных заболеваний, может быть внедрено в практику работы неврологических и инфекционных клиник.

Терапия клещевого энцефалита (КЭ) является многокомпонентной и обусловлена тяжестью клинического течения и степенью выраженности симптомов и синдромов. Легкие формы инфекции, как правило, поддаются лечению симптоматическими средствами. Давно известна и широко применяется методика серотерапии среднетяжелых и тяжелых форм клещевого энцефалита (КЭ) [6, 4] человеческим иммуноглобулином (ИГ) для внутримышечного введения [3].

Однако невысокие, не всегда адекватные тяжести течения отдельных форм клещевого энцефалита дозы специфического внутримышечного имммуноглобулина против КЭ не позволяют добиваться достаточно эффективных результатов, не оказывают выраженного воздействия на регресс основных симптомов и синдромов, в незначительной степени способствуют предотвращению инвалилизации и достижению трудовой реабилитации при среднетяжелом и тяжелом течении клещевого энцефалита, особенно присущем Дальневосточному региону России.

На фоне регламентированной НТД технологии иммунотерапии терапии клещевого энцефалита были предприняты отдельные попытки использования более высоких доз внутримышечного противоклещевого иммуноглобулина [7].

Позднее на основе расширенных контролируемых клинико-иммунологических испытаний был запатентован способ, в котором разработаны показания и оптимальные схемы применения с лечебной целью коммерческого препарата ИГ человека против КЭ для внутримышечного введения в дозах, превышающих регламентированные НТД [1]:

- при менингеальной форме инфекции препарат назначают ежедневно в суточной дозе 6,0-12,0 в течение не менее 5 дней до улучшения общего состояния пациента по объективным показателям. На курс лечения - от 30,0 до 60,0 мл.

- при очаговых формах в зависимости от тяжести течения заболевания препарат вводят ежедневно в суточной дозе 12,0-18,0 мл на протяжении не менее 5-6 дней до снижения температуры тела и стабилизации неврологических симптомов. На курс лечения - от 60,0 до 108,0 мл.

Однако внутримышечное введение иммуноглобулина обладает недостатками, связанными с потерями иммунного белка в процессе абсорбции из ткани и медленным поступлением в кровь, невозможностью беспредельного увеличения дозы белкового препарата, вводимой единовременно внутримышечно для достижения желаемого лечебного эффекта.

С целью быстрого одномоментного введения специфических антител в кровяное русло, устранения нежелательных воздействий одномоментного внутримышечного введения больших доз белкового препарата, повышения эффективности лечения больных клещевым энцефалитом в лихорадочную стадию острого периода заболевания была начата разработка препарата иммуноглобулина человека для внутривенного введения [8, 9, 10].

Препарат иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения представляет собой иммунологически активную фракцию, выделенную из человеческой плазмы или сыворотки крови доноров, содержащей антитела к вирусу клещевого энцефалита, очищенную и концентрированную методом фракционирования этиловым спиртом при температуре ниже 0oC. Препарат не содержит консервантов и антибиотиков. В нем отсутствуют антитела к ВИЧ, поверхностный антиген к вирусу гепатита B и антитела к вирусу гепатита C. Препарат лишен антикомплементарных свойств в результате обработки небольшим количеством пепсина в слабокислой среде с последующим удалением фермента гидроокисью алюминия.

Последнее отличает его от известного препарата иммуноглобулина против клещевого энцефалита для внутримышечного введения и позволяет вводить внутривенно.

Препарат на стадии разработки контролировался на соответствие проектной НТД в специализированных лабораториях ГИСКа им Л.А. Тарасевича и был разрешен Комитетом МИБП для апробации в клинике. Испытания нового препарата проведены в соответствии с Утвержденной Комитетом МИБП МЗ РФ Программой (N 01-07/219 от 12.07.94) [2] в неврологических клиниках гг. Хабаровска и Екатеринбурга [9, 5]. Программой был предложен способ терапевтического применения иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения, который изложен частично в публикации [5]: курсовые дозы составили 50 или 100 мл препарата для пациентов 1-ой группы; 100,0 или 200,0 мл для пациентов 2-й группы. Суточная доза составила в 1-й группе 25 мл; во 2-й группе 50 мл. Контрольным служил внутримышечный противоэнцефалитный иммуноглобулин в различных курсовых дозах (регламентированные - далее "малые" и повышенные - далее "большие").

Предварительная оценка запрограммированной схемы свидетельствовала о положительном воздействии разрабатываемого препарата на регресс ведущих симптомов при тяжелых формах клещевого энцефалита [9,5]. Однако в этих публикациях, являющихся прототипом предлагаемого способа, информация о результатах эффективности нового препарата иммуноглобулина против клещевого энцефалита для внутривенного введения, носит общий, неконкретный и сугубо предварительный характер.

В указанном прототипе при менингеальной форме КЭ предложено использовать суточную дозу препарата в 25,0 мл и курсовой объем в 50,0-100,0 мл; при очаговых формах КЭ предлагаемая суточная доза составляла 50,0 мл, а курсовой объем - от 100,0 до 200,0 мл. Эти параметры определяют продолжительность курса иммунотерапии в два - максимум четыре дня при однократном введении иммуноглобулина, кратность введения разовой дозы в течение суток либо интервал между введениями не указан.

Однако уже в самом начале испытаний было констатировано, что для достижения выраженного терапевтического воздействия испытуемого препарата необходимо увеличение продолжительности его введения и доз по сравнению с запрограммированной и частично изложенной в прототипе.

Кроме того, к настоящему времени в России стали использовать современные международные стандарты по расчету лечебных и профилактических доз различных иммунобиологических препаратов, исходя из массы тела пациента.

Эти факторы были учтены при выполнении полного объема клинико-иммунологических испытаний. По завершении работы на основании многоаспектного анализа полученных при этом клинических и вирусолого-иммунологических результатов разработан следующий способ комплексной терапии больных клещевым энцефалитом путем введения иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения, при котором дозы препарата и продолжительность лечения зависят от формы и тяжести течения клещевого энцефалита, а также от массы тела пациента. Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения вводят в разовой дозе 15 мг (0,3 мл)/кг массы тела.

Больным менингеальной формой клещевого энцефалита препарат вводят один раз в сутки, ежедневно, до 6 дней,

больным очаговыми формами инфекции - два раза в сутки ежедневно, не менее 6 дней.

Наиболее эффективно максимально раннее применение способа от дня начала заболевания.

В государственном испытании, по завершении которого был сформулирован предложенный способ, специфический иммуноглобулин против КЭ для внутривенного введения был использован в комплексном лечении 47 больных менингеальной (29 человек) и очаговыми (18 человек) формами КЭ.

Новый препарат, использованный в предлагаемом способе, был безвреден и ареактогенен.

Всего в сравнительном испытании участвовало 90 больных КЭ, в том числе 58 мужчин и 32 женщины в возрасте от 25 до 60 лет.

Трансфузионная терапия иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита сочеталась с применением комплекса неспецифических лечебных средств (кортикостероидные препараты, сердечно-сосудистые средства, солевые растворы, витамины, микроциркулянты, ноотропил, симптоматические средства).

По завершении лихорадочной стадии в зависимости от ведущего клинического синдрома проводили комплексное восстановительное лечение.

Больных с бульбарными расстройствами и нарушениями дыхания помещали в реанимационное отделение. Искусственную вентиляцию легких проводили способом, принятым в реаниматологической практике.

Эффективность предлагаемого способа сравнивалась с прототипом, с результатами терапии больных КЭ, получавших внутримышечный ИГ в соответствии с инструкцией по применению от 1987 г. ("малые" дозы), и в дозах, превышающих регламентированные ("высокие") - первый и второй аналоги. Еще одна группа сравнения получала терапию только патогенетическими средствами, исключая ИГ.

Эффективность терапии оценивали по шести количественным показателям:

Учитывались дни от начала заболевания, на которые у больных:

- нормализуется температура тела;

- нормализуется общее состояние;

- регрессируют общемозговые симптомы;

- регрессируют менингеальные симптомы;

- санируется спинномозговая жидкость;

- начинают регрессировать двигательные расстройства (у больных очаговыми формами КЭ).

Кроме клинических данных учтены сроки и уровни образования специфических антител против вируса КЭ, уровни и продолжительность антигенемии, динамика и сроки нормализации показателей клеточного иммунитета, количественная и качественная характеристика общих сывороточных иммуноглобулинов основных классов. Количественную оценку непараметрических критериев (общее состояние, выраженность общемозговых, менингеальных симптомов, двигательных расстройств) осуществляли при помощи балльной характеристики. Это явилось основой формирования адекватных по тяжести течения заболевания сравниваемых групп больных, получавших внутривенный ИГ против КЭ и внутримышечный препарат против КЭ: 10,29 и 11,55 при менингеальной форме и 14,72 и 15,53 при очаговых формах КЭ соответственно.

Материалы по эффективности лечения больных КЭ новым и сравниваемыми способами представлены в таблицах 1, 2, 3, 4, 5, а также иллюстрированы примерами конкретных историй болезни.

Отличием от прототипа является принцип расчета разовой дозы используемого иммуноглобулина против клещевого энцефалита для внутривенного введения, исходя из массы тела пациента, увеличение курсовой дозы препарата и более продолжительная иммунотерапия с момента ее начала.

Предлагаемый способ с использованием в комплексном лечении больных клещевым энцефалитом препарата иммуноглобулина человека для внутривенного введения эффективнее, чем симптоматическое лечение и серотерапия с помощью иммуноглобулина против КЭ в регламентированных дозах, по ряду показателей эффективней или совпадает по лечебному воздействию с высокими дозами внутримышечного препарата.

Способ комплексного лечения с помощью ИГ внутривенного в адекватных дозировках больных менингеальной формой инфекции, эффективнее симптоматической терапии и серотерапии "малыми" дозами внутримышечного ИГ по таким показателям, как сроки нормализации состояния и санации ликвора, наступления регресса менингеальных симптомов (в среднем на 3,7; 15,7; 5,6 дня раньше, p < 0,05; на 3,4; 6,7; 2,4 дня раньше, p < 0,05, соответственно при сравнении с симптоматическим лечением и воздействием "малых" доз внутримышечного ИГ). Несколько раньше, чем при симптоматическом лечении, регрессировали общемозговые симптомы. На сроки нормализации температуры при менингеальной форме КЭ выраженного влияния внутривенного ИГ не отмечено.

Сравнение эффективности предлагаемого способа с воздействием "высоких" доз внутримышечного ИГ на течение менингеальной формы КЭ показало положительное влияние при совпадающих результатах на сроки регресса менингеальных симптомов, нормализации состояния, санации спинномозговой жидкости. При этом имелось некоторое преимущество "больших" доз внутримышечного препарата при воздействии на ускорение нормализации температуры и регресса общемозговых симптомов.

При очаговых формах КЭ терапевтический эффект внутривенного ИГ статистически достоверно (p < 0,05) был выше по сокращению сроков наступления регресса менингеальных симптомов (на 4,2 дня раньше) и санации ликвора (на 12,7 дня раньше) по сравнению с лечением симптоматическими средствами. В среднем на 1,2 дня раньше нормализовалось состояние больных.

Большая эффективность способа по сравнению с воздействием "малых" доз ИГ внутримышечного выражена в укорочении сроков санации ликвора (на 9 дней раньше). По остальным признакам действие препаратов было практически однозначным.

Эффект ИГ внутривенного и внутримышечного в "больших" дозах при использовании их для терапии тяжелых форм КЭ была сходной. Нормализация общего состояния наступала с применением "высоких" доз внутримышечного ИГ раньше (на 3,0 дня, p < 0,05).

Вопрос терапии больных с крайне тяжелым течением КЭ требует особого рассмотрения. Ее успех зависит от степени поражения ЦНС и особенностей макроорганизма. Летальность у таких пациентов, не получающих реанимационных пособий и специфического лечения, составляет 100%. Предлагаемый способ комплексной терапии позволяет сохранить жизнь до 20% таких больных.

Показана необходимость максимально раннего начала специфического лечения с помощью ИГ внутривенного предлагаемым способом. Так, при терапии менингеальной формы инфекции все среднестатистические показатели эффективности были лучше при проведении иммунотерапии в первые 6 дней болезни. Наиболее демонстративно это по ускорению сроков регресса менингеальных симптомов.

Внутривенный ИГ в адекватных дозах более эффективен в ранние сроки и при лечении очаговых форм заболевания. Он способствует достоверно более быстрому регрессу менингеальных симптомов, и санации СМЖ (в среднем на 10 дней раньше, p < 0,05).

Однако лечение, начатое позже, также положительно влияет на течение инфекции и способствует более быстрой нормализации СМЖ и сокращает продолжительность лечения.

В сравнительном испытании предлагаемого способа, прототипа и способов-аналогов определена наиболее эффективная продолжительность иммунотерапии, которая составляет до 6 и более дней в зависимости от тяжести течения и клинической формы инфекции.

Сведения о сопоставимости приведенных ниже конкретных примеров по исходному состоянию, клиническим формам инфекции, возрасту, а также срокам регресса симптомов у конкретных пациентов приведены в таблице.

Пример 1. История болезни N 8224. Больной P., 35 лет, госпитализирован в клинику на 6-й день болезни в среднетяжелом состоянии с выраженными общеинфекционными, общемозговыми и менингеальными симптомами. В ликворе - белок - 0,271 г/л, цитоз - 79 клеток (преобладают лимфоциты). Диагноз: клещевой энцефалит, менингеальная форма (подтвержден специфической диагностикой). В день поступления наряду с симптоматическим лечением начата терапия иммуноглобулином против КЭ для внутривенного введения по 25,0 мл в сутки на протяжении 4-х дней в курсовой дозе 100,0 мл.

Нормализация температуры тела - на 12-й день болезни, состояния - на 14-й день, регресс менингеальных, общемозговых симптомов на 11 и 14 дни соответственно, санация спинномозговой жидкости - ко дню выписки из стационара (третья неделя болезни) не произошла. Выписан из стационара в удовлетворительном состоянии с легкими астеническими проявлениями.

Пример 2. История болезни N 12211 Больная С., 54 года, госпитализирована в клинику на 7 день болезни в состоянии средней тяжести с выраженными общеинфекционными, умеренными общемозговыми и менингеальными симптомами. В ликворе - белок 0,260 г/л, цитоз - 60 клеток (лимфоциты). Диагноз: клещевой энцефалит, менингеальная форма (подтвержден специфической диагностикой). В день поступления на 7 дня болезни начата терапия ИГ против КЭ для внутривенного введения, по 25,0 мл 1 раз в сутки на протяжении 6 дней. Курсовая доза 150,0 мл. Нормализация температуры тела - с 14 дня болезни, состояния - с 12 дня, регресс менингеальных и общемозговых симптомов на 12 и 10 дни болезни соответственно. Санация спинномозговой жидкости к моменту выписки больной из стационара (3 неделя болезни) не произошло. Больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии с явлениями астено-вегетативного синдрома.

Пример 3. История болезни N 9152. Больной Д., 38 лет, госпитализирован в клинику на 2-й день болезни в тяжелом состоянии с выраженными общеинфекционными и менингеальными симптомами. В неврологическом статусе - заторможен, дезориентирован, двусторонние рефлексы орального автоматизма, умеренный парез в левых конечностях с повышением тонуса, оживлением сухожильных и периостальных рефлексов, патологическими кистевыми и стопными знаками. В ликворе - белок - 0,24 г/л, цитоз - 74 клетки (преобладают лимфоциты). Диагноз: клещевой энцефалит, менингоэнцефалитическая форма (подтвержден специфической диагностикой). С 3-го дня болезни начата терапия иммуноглобулином против клещевого энцефалита для внутривенного введения по 50,0 мл в сутки на протяжении 4-х дней в курсовой дозе 200,0 мл.

Нормализация температуры тела - с 14 дня болезни, состояния с 18 дня, регресс общемозговых и менингеальных симптомов - на 15 и 18 дни соответственно, санации спинномозговой жидкости к моменту выписки больного из стационара (24 день болезни) на произошло, с 21 дня болезни уменьшение степени гемипареза. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии с явлениями легкого левостороннего гемипареза, астено-вегетативного синдрома.

Пример 4. История болезни 12208. Больная Б., 34 года, госпитализирована в клинику на 3 день болезни в тяжелом состоянии с выраженными общеинфекционными, общемозговыми и менингеальными симптомами. В неврологическом статусе: возбуждена, дезориентирована, плохо доступна к продуктивному контакту. Имеются грубые рефлексы орального автоматизма. В ликворе - белок 0,460 г/л, цитоз 176 клеток (преобладают лимфоциты). Диагноз: клещевой энцефалит, менингоэнцефалитическая форма (подтвержден серологически). Со дня поступления в клинку, на 3 день болезни начата терапия ИГ против КЭ для внутривенного введения по 25,0 мл 2 раза в сутки на протяжении 6 дней. Курсовая доза - 300,0 мл.

Включение в комплексную терапию КЭ нового специфического препарата ИГ для внутривенного введения в предлагаемых дозировках не вызывает иммуносупрессивного воздействия. Наблюдаются изменения иммунного статуса, характерные для течения инфекционного процесса при соответствующих клинических формах инфекции. Наряду с этим способ позволяет положительно воздействовать на Т-звено иммунитета. Так, содержание Т-супрессорных клеток в крови пациентов, получавших терапию ИГВ на 2-4 неделе болезни достоверно ниже, чем в контрольной (8,2-6,0% против 13,6-14,3%). К норме этот показатель приходит к 4-6 неделе после начала болезни.

Получены свидетельства о положительном влиянии иммунотерапии внутривенным ИГ на более раннюю и эффективную иммунореабилитацию в сравнении с симптоматическим лечением (таблица 5).

У пациентов, получавших внутривенный иммуноглобулин против КЭ, специфические антитела класса IgМ определялись в максимальных титрах лишь на 2-3 неделе болезни. К концу пребывания в стационаре их уровень понижался, что свидетельствует об отсутствии воздействия нового препарата на пролонгацию синтеза IgМ антител, что при ее наличии является неблагоприятным прогностическим признаком течения КЭ. Способ способствует более раннему переключению синтеза ранних антител на IgG-антитела.

Динамическое наблюдение за рядом больных на протяжении двух лет с момента заболевания и лечения в комплексе ИГ против КЭ для внутривенного введения не выявило ухудшения состояния реконвалесцентов, случаев перехода острого течения заболевания в прогредиентное.

Проведение специфической терапии КЭ предлагаемым способом, способствует более быстрой трудовой реабилитации. У больных с менингеальной формой инфекции наступало клиническое выздоровление без ограничения трудоспособности. У пациентов с тяжелым течением КЭ, без витальных расстройств, предлагаемый способ позволял достигнуть полного выздоровления в 50% случаев. У остальных, получавших иммунотерапию иммуноглобулином против КЭ для внутривенного введения, имелись негрубые остаточные явления, позволившие рационально трудоустроить реконвалесцентов.

Способ терапии больных клещевым энцефалитом с использованием в комплексе препарата иммуноглобулина человека против КЭ для внутривенного введения тела пациента позволяет, в отличие от аналогов, увеличить дозу иммунного белка, поступающего одномоментно непосредственно в кровяное русло и сократить потери иммунного белка на этапах введения в организм. Внутривенная трансфузия препарата является менее травматичной и болезненной для пациента, нежели одномоментное внутримышечное введение значительного объема белкового раствора. Новые клинико-иммунологически обоснованные и апробированные дозы препарата иммуноглобулина человека против КЭ для внутривенного введения, новый принцип их расчета, отличающиеся от прототипа, а также коррегированная уточненная схема его введения позволяют в зависимости от тяжести течения инфекции уменьшить сроки нормализации ведущих симптомов, способствуют более быстрой иммунореабилитации, уменьшению летальности и инвалидизации при особотяжелом течении клещевого энцефалита.

Способ рекомендуется для использования в неврологических и инфекционных клиниках.

Литература:

1. Берета Л.Д. Захарычева Т.А., Скупченко В.В., Александров В.И., Николаева С.П., Способ лечения больных клещевым энцефалитом. Патент N 1837230 от 20.03.93.

2. Берета Л.А., Николаева С.П., Захарычева Р.А., Воронкова Г.М., и соавт. , Программа и методика оценки лечебной эффективности применения препарата "Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения". Утверждена Комитетом МИБП МЗ PC) 12.07.94 г.

3. Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутримышечного введения. ФС 42-3155-95.

4. Клиника, диагностика и лечение клещевого энцефалита. Методические указания. - М., 1990. - с. 20-21.

5. Мальцева О.В., Лазыкина А.В., Шарыгин С.Л., Зайцева Г.А., Матвеев Г. А. Актуальные вопросы заместительной иммунотерапии клещевого энцефалита. / Вестник службы крови России N 1, 1997, с. 31-33.

6. Методические указания по клинике, эпидемиологии, лабораторной диагностике, эпидемиологии и профилактике (специфической и неспецифической) клещевого энцефалита. М., 1981, с. 14.

7. Николаева С. П. , Степаненко Л.М., Верета Л.А.,Александров В.И., Об эффективности лечения клещевого энцефалита препаратом иммуноглобулина, выпускаемым Хабаровским НИИЭМ. / Сб. трудов Природно-очаговые инфекции и инвазии Дальнего Востока, Хабаровск, 1980, с. 14-17.

8. Николаева С.П., Верета Л.А., Михеева Е.И. Разработка препарата иммуноглобулина против клещевого энцефалита для внутривенного введения. / Сб. тезисов Инфекционная патология в Приморском крае. Владивосток, Дальнаука, 1994, с. 158-159.

9. Николаева С. П., Захарычева Т.А., Воронкова Г.М. Александров В.И. и соавт. Специфические иммуноглобулины в терапии клещевого энцефалита. / В сб. Препараты крови и кровезаменители - производство, контроль и клиническое применение. Киров, 1995, с. 58-59.

10. Шарыгин С.А. Программа создания отечественных специфических иммуноглобулинов для внутривенного введения на базе Кировского НИИГПК. / В сб. Препараты крови и кровезаменители - производство, контроль и клиническое применение. Киров, 1995, с. 19-21.

Класс A61K39/395 антитела; иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
антитела, узнающие углеводсодержащий эпитоп на cd43 и сеа, экспрессируемых на раковых клетках и способы их применения -  патент 2528738 (20.09.2014)
антитела против альфа5-бета 1 и их применение -  патент 2528736 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
способ лечения жирового гепатоза кошек -  патент 2527700 (10.09.2014)
способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека -  патент 2527360 (27.08.2014)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)
Наверх