секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения

Формула изобретения

1. Секомакролиды класса эритромицинов общей формулы I



R₁ - водород, (C₁ - C₄)алканоильная группа;

R₂ - водород или R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклическую карбонильную группу;

R₃ - (C₁ - C₄)алканоильная группа или арилкарбонильная группа;

Z - водород или L-кладинозильная группа формулы i



где R₄ - водород или (C₁ - C₄)алканоильная группа;

W - D-дезозаминильная группа формулы ii



где R₅ - водород, (C₁ - C₄)алканоильная или арилкарбонильная группа;

X и Y вместе представляют лактон или X представляет CH₂OR₆ группу, где R₆ представляет (C₁ - C₄)алканоил, а Y представляет гидроксил,

или их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот.

2. Соединение по п. 1, в котором R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет водород или L-кладинозильную группу формулы (i), где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы (ii), где R₅ представляет водород и X и Y вместе представляют лактон.

3. Соединение по п.2, в котором Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, а W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород.

4. Соединение по п.2, в котором Z представляет водород, а W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород.

5. Соединение по п.2, в котором Z представляет водород.

6. Соединение по п.1, в котором R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁ - C₄)алканоильную группу, R₂ является водородом, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород или (C₁ - C₄)алканоильную группу и X и Y вместе представляют лактон.

7. Соединение по п.6, в котором R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют ацетильную группу, R₂ является водородом, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет ацетильную группу, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород.

8. Соединение по п.6, в котором R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют ацетильную группу, R₂ является водородом, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет ацетильную группу, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет ацетильную группу.

9. Соединение по п.1, в котором R₁ и R₃ являются одинаковыми или различными и представляют водород, (C₁ - C₄)алканоильную группу, R₂ является водородом, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород или (C₁ - C₄)алканоильную группу, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород или арилокарбонильную группу и X и Y вместе представляют лактон.

10. Соединение по п. 9, в котором R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет 4-бромбензоильную группу.

11. Соединение по п.9, в котором R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют ацетильную группу, R₂ представляет водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет ацетильную группу, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет 4-бромбензоильную группу.

12. Соединение по п.9, в котором R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет 4-бромбензоильную группу.

13. Соединение по п.9, в котором R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород.

14. Соединение по п. 9, в котором R₃ представляет 4-бромбензоильную группу, R₁ и R₂ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет 4-бромбензоильную группу.

15. Соединение по п.9, в котором R₃ представляет 4-бромбензоильную группу, R₁ и R₂ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород.

16. Соединение по п.1, в котором R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют циклическую карбонильную группу, R₃ представляет водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород и X и Y вместе представляют лактон.

17. Соединение по п.16, в котором R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют циклическую карбонильную группу и R₃ представляет водород.

18. Соединение по п.1, в котором R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, R₂ представляет водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород или (C₁ - C₄)алканоильную группу, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород или (C₁ - C₄)алканоильную группу, X представляет группу CH₂OR₆, где R₆ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу и Y представляет гидроксильную группу.

19. Соединение по п. 18, в котором R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет водород, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет водород, X представляет группу CH₂OR₆ и Y представляет гидроксильную группу.

20. Соединение по п.18, в котором R₃ представляет ацетильную группу, R₂ представляет водород, Z представляет L-кладинозильную группу формулы i, где R₄ представляет ацетильную группу, W представляет D-дезозаминильную группу формулы ii, где R₅ представляет ацетильную группу, X представляет группу CH₂OR₆, где R₆ представляет ацетильную группу и Y представляет гидроксильную группу.

21. Способ получения соединения общей формулы I



где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X, Y, Z и W определены в п.1,

или его фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганических или органических кислот, отличающийся тем, что 6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицин А общей формулы II



подвергают воздействию полярных растворителей, предпочтительно воды или смеси воды и ацетона, в течение времени, необходимого для того, чтобы посредством внутримолекулярного переацилирования образовалось соединение общей формулы I, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет водород и X и Y вместе представляют лактоновую группу, которое далее, если требуется, подвергают

А) взаимодействию с разбавленными неорганическими кислотами, предпочтительно с 0,25N хлористоводородной кислотой, при комнатной температуре, с образованием соединения общей формулы I, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является водородом, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет водород, X и Y вместе представляют лактон, или взаимодействию с более концентрированными кислотами, предпочтительно с 2N хлористоводородной кислотой, в присутствии инертного растворителя, предпочтительно хлороформа, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, с образованием соединения общей формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон, или

Б) О-ацилированию ангидридами или хлорангидридами карбоновых кислот с образованием Б1) при О-ацилировании ангидридами или хлорангидридами (C₁ - C₄)алкилкарбоновых кислот, предпочтительно ангидридом уксусной кислоты, в инертном для реакции растворителе, предпочтительно пиридине, при температуре 0 - 30^oС, предпочтительно при комнатной температуре, соединения общей формулы I, где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁ - C₄)алканоильные группы, и R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, которое затем, если требуется, подвергают реакции сольволиза в низших спиртах, предпочтительно в метаноле, при комнатной температуре в течение 3 дней, с образованием соединения общей формулы I, где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁ - C₄)алканоильные группы, и R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон, или с образованием

Б2) при О-ацилировании хлорангидридами арилкарбоновых кислот, когда

Б2а) используют, по меньшей мере, 1,1 - эквимолярный избыток хлорангидрида кислоты, предпочтительно 4-бромбензоилхлорида, в сухом ацетоне при температуре 0 - 5^oС соединения общей формулы I, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет арилкарбонильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, которое далее, если требуется, подвергают О-ацилированию в соответствии с Б1), с образованием соединения общей формулы I, где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁ - C₄)алканоильные группы, и R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет арилкарбонильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, или

Б2б) используют, по меньшей мере, 5-эквимолярный избыток хлорангидрида кислоты, предпочтительно 4-бромбензоилхлорида, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, смеси соединений общей формулы I, где R₁ представляет арилкарбонильную группу, а R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, или где R₃ представляет арилкарбонильную группу, а R₁ и R₂ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет водород, а W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет арилкарбонильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, и эти соединения разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем, если требуется, подвергают реакции сольволиза, с образованием соединения общей формулы I, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, или где R₃ представляет арилкарбонильную группу, а R₁ и R₂ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет водород, а W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон, или

В) реакции переэтерификации с производными карбоновых кислот, предпочтительно с 3-5-эквимолярным избытком этиленкарбоната, в инертном растворителе, предпочтительно в бензоле, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в течение 3 - 9 ч, с образованием соединения общей формулы I, где R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют циклическую карбонильную группу, а R₃ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон, или

Г) восстановлению с металлогидридными комплексами, предпочтительно с борогидридом натрия, в присутствии третичных спиртов, предпочтительно трет-бутанола, в инертном растворителе, предпочтительно в метаноле, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, с образованием соединения общей формулы I, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет водород, и X представляет группу CH₂OR₆, а Y представляет гидроксильную группу, которое далее, если требуется, подвергают О-ацилированию в соответствии с Б1), предпочтительно с ангидридом уксусной кислоты, с образованием соединения общей формулы I, где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁ - C₄)алканоильные группы, R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы i, где R₄ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы ii, где R₅ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, X представляет группу CH₂OR₆, где R₆ представляет (C₁ - C₄)алканоильную группу, и Y представляет гидроксильную группу,

и затем, если требуется, полученные секомакролиды подвергают взаимодействию с, по крайней мере, эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты в растворителе, инертном для реакции, с образованием соответствующих солей присоединения кислоты.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

A 61 K 31/70, C 07 H 17/08

Техническая проблема

Настоящее изобретение относится к новым соединениям класса хорошо известного антибиотика-макролида эритромицина A. В частности, настоящее изобретение относится к новым секомакролидам - потенциальным промежуточным соединениям для получения новых макролидов с антибактериальным действием, а также к способу их получения.

Известный уровень техники

Эритромицин является антибиотиком-макролидом, чье строение характеризуется 14-членным лактоновым кольцом с кето-группой в C-9 положении и двумя сахарами - L-кладинозой и D-дезозамином, присоединенными посредством гликозидных связей в положениях C-3 и C-5 агликоновой группы молекулы (McGuire, Antibiot. Chemother. , 1952; 2:281). Свыше 40 лет он считался безопасным и эффективным противомикробным средством при лечении респираторных инфекций и инфекций половых органов, вызываемых грамположительными бактериями, некоторыми видами Legionella, Mycoplasma, Chlamidia и Helicobacter. Значительные изменения в биологической доступности после введения пероральных препаратов, желудочная непереносимость у многих пациентов и потеря активности в кислой среде из-за образования неактивного метаболита ангидроэритромицина являются основными недостатками при терапевтическом применении эритромицина A. Однако спироциклизация агликонового кольца успешно ингибируется путем химической трансформации C-9-кетона или гидроксильных групп в положении C-6 и/или C-12. Так например, оксимированием C-9-кетона эритромицина A гидрохлоридом гидроксиламина, перегруппировкой Бекмана полученного 9(E)-оксима и восстановлением полученного простого 6,9-иминоэфира (6,9-циклического иминоэфира 6-дезокси-9-дезоксо-9а-азагомоэритромицина) получен 9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицин A - первый полусинтетический макролид с 15-членным азалактоновым кольцом (Kobrehel G. et al, патент США 4328334, 5/1982). В соответствии со способом Эшвайлера-Кларка, посредством восстановительного метилирования вновь введенной эндоциклической 9а-аминогруппы, синтезирован 9-дезоксо-9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин A (AZITHROMYCIN) прототип нового класса антибиотиков-азалидов (Kobrehel G. et al., патент Бельгии 892357, 7/1982). Кроме широкого противомикробного спектра действия, включающего также грамотрицательные бактерии, азитромицин характеризуется также длительным биологическим полупериодом существования, специфическим механизмом переноса к месту использования и коротким сроком лечения. Азитромицин легко проникает в фагоциты человека и накапливается в них, в результате чего улучшается активность в отношении внутриклеточных патогенных микроорганизмов классов Leqionella, Chlamidia и Helicobacter.

Недавно описан гидролиз и алкоголиз C-1-лактона эритромицина A и B, посредством чего образуются соответствующие линейные секокислоты и сложные эфиры (Martin S., J.Am.Chem. Soc., 1991; 113: 5478). Кроме того, описано также катализированное щелочью превращение эритромицина A, ведущее к раскрытию макроциклического кольца с образованием C-1-карбоксилата (Waddel S.T. and Blizzard T.A., PCT, WO 94/15617, 7/1994). Также описан способ получения новых макролидных и азолидных колец путем сочетания истерн ("восточных")-C-1/C-8-и C-1/C-9-групп молекул 9-дезоксо-8а-аза-8а-гомоэритромицина A и 9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина A, соответственно, с различными фрагментами, которые становятся вестерн ("западной")-группой молекулы. Подчеркнуто, что линейные фрагменты C-1/C-9, полученные таким образом, отличаются от соответствующего фрагмента азитромицина наличием дополнительной этильной группы у атома углерода C-9. В EP 0735041 Al (Lazarevski G. et al., 2/1996) описан синтез новых секоазалидов посредством воздействия гидрохлорида гидроксиламина на простой 6,9-циклический иминоэфир и последующего катализированного щелочью внутримолекулярного ацилирования вновь образованной C-10-аминогруппы и C-1-лактона. Строение полученных таким образом C-1-амидов характеризуется истерн-фрагментом C-1/C-9, который идентичен фрагменту в азатромицине и ветерн-фрагменту C-10/C-15 эритромицина A, обратимо связанному с атомом углерода C-1. Однако при действии кислот на 6,9-циклический иминоэфир при расщеплении двойной связи C-9/9-а-N образуется 6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицин A с концевой C-10-группой. Объектом настоящего изобретения является синтез новых секомакролидов - потенциальных промежуточных соединений в синтезе биологически активных химерных макролидов, исходя из 6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицина A.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно известному и установленному уровню техники до сих пор не описаны секомакролиды общей формулы (I)



где R₁ представляет водород, (C₁-C₄)-алканоильную группу, арилкарбонильную группу или вместе с R₂ и атомами углерода, с которыми они связаны, циклическую карбонильную или тиокарбонильную группу;

R₂ представляет водород или вместе с R₁ и атомами углерода, с которыми они связаны, циклическую карбонильную или тиокарбонильную группу;

R₃ представляет водород, (C₁-C₄)-алканоильную или арилкарбонильную группу;

Z представляет водород или L-кладинозильную группу формулы (i).

где R₄ представляет водород или (C₁-C₄)-алканоильную группу;

W представляет водород или D-дезозаминильную группу формулы (ii)



где R₅ представляет водород или (C₁-C₄)-алканоильную или арилкарбонильную группу;

X и Y вместе представляют лактон или X представляет группу CH₂OR₆, где R₆ представляет водород или (C₁-C₄)-алканоильную группу, a Y представляет гидроксильную группу.

Настоящее изобретение также относится к их фармацевтически приемлемым солям присоединения неорганических или органических кислот.

Подробное описание изобретения

Новые секомакролиды общей формулы (I)



где X, Y, Z и W имеют установленные выше значения, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот получают, подвергая 6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицин A (EP 0735041 A1, 2/1996) формулы (II)



взаимодействию с полярными растворителями в течение времени, необходимого для того, чтобы путем внутримолекулярного ацилирования первичной C-10-аминогруппы и C-1-лактона, образовалось соединение общей формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон [соединение (Ia)], которое далее подвергают

А) взаимодействию с кислотами в условиях гидролиза одного или обоих сахаров, получая соединение общей формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является водородом, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон [соединение (Ib)], и соединение общей формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z и W являются одинаковыми и представляют водород, и X и Y вместе представляют лактон [соединение (Ic)], или

Б) О-ацилированию с ангидридами или хлорангидридами карбоновых кислот, получая

Б1) при О-ацилировании с ангидридами или хлорангидридами (C₁-C₄)-алкилкарбоновых кислот соединение общей формулы (I), где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁-C₄)-алканоильные группы и R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет (C₁-C₄)-алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет (C₁-C₄)-алканоильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, которое затем, если требуется, подвергают реакции сольволиза, получая соединение общей формулы (I), где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁-C₄)-алканоильные группы и R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет (C₁-C₄)-алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон, или получая

Б2) при О-ацилировании с хлорангидридами арилкарбоновых кислот, когда

Б2а) используют по меньшей мере 1,1 эквимолярный избыток хлорангидрида кислоты, соединение общей формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет арилкарбонильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, которое, если требуется, подвергают О-ацилированию в соответствии с Б1), получая соединение общей формулы (I), где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁-C₄)-алканоильные группы и R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет (C₁-C₄)-алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет арилкарбонильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, или

Б2б) используя по меньшей мере 5-эквимолярный избыток хлорангидрида кислоты, смесь соединений общей формулы (I), где R₁ представляет арилкарбонильную группу, a R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, или где R₃ представляет арилкарбонильную группу, а R₁ и R₂ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет водород, a W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет арилкарбонильную группу, и X и Y вместе представляют лактон, и эти соединения разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем, если требуется, подвергают реакции сольволиза, получая соединение общей формулы (I), где R₁ представляет арилкарбонильную группу, a R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, или где R₃ представляет арилкарбонильную группу, а R₁ и R₂ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон,

или

B) реакции переэтерификации с производными карбоновых кислот, получая соединение общей формулы (I), где R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют циклическую карбонильную или тиокарбонильную группу, а R₃ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет водород, и X и Y вместе представляют лактон,

или

Г) восстановлению, получая соединение общей формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми и представляют водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет водород, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет водород, и X представляет группу CH₂OR₆, где R₆ представляет водород, а Y представляет гидроксильную группу, которое, необязательно, подвергают О-ацилированию в соответствии с Б1), получая соединение общей формулы (I), где R₁ и R₃ являются одинаковыми и представляют (C₁-C₄)-алканоильные группы, R₂ представляет водород, Z является L-кладинозильной группой формулы (i), где R₄ представляет (C₁-C₄)-алканоильную группу, W является D-дезозаминильной группой формулы (ii), где R₅ представляет (C₁-C₄)-алканоильную группу, X представляет группу CH₂OR₆, где R₆ представляет водород, а Y представляет гидроксильную группу.

Внутримолекулярное ацилирование C-10-аминогруппы с C-1-лактоном соединения (II) проводят в воде или в смеси воды и органического растворителя, предпочтительно низших спиртов или ацетона, при комнатной температуре или при повышенной температуре для ускорения переацилирования по известному способу (March J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure; Third Ed., 1985, p. 375).

Гидролиз соединений (Ia) в соответствии с A) проводят хорошо известным способом в две стадии. На первой стадии взаимодействием с разбавленными неорганическими кислотами, предпочтительно с 0,25 N хлористоводородной кислотой при комнатной температуре проводят расщепление нейтрального сахара L-кладинозы, в результате чего образуется 5-O-дезозаминильное производное (Ib), которое затем, если требуется, подвергают действию более концентрированных кислот, предпочтительно 2-6 N хлористоводородной кислоты, в присутствии инертного органического растворителя, предпочтительно хлороформа, при повышенной температуре, предпочтительно при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником, посредством чего, после отщепления второго сахара D-дезозамина, получают соединение (Ic).

Реакцию О-ацилирования соединения (Ia) в соответствии с Б1) проводят с ангидридами или хлорангидридами (C₁-C₄)-карбоновых кислот хорошо известным способом в инертном для реакции растворителе при температуре от 0 до 30^oC в присутствии подходящих оснований (Jones et al., J.Med.Chem., 1971, 15, 631, и Banaszek et ai., Rocy.Chem., 1969, 43, 763). В качестве инертного растворителя можно использовать метиленхлорид, дихлорэтан, ацетон, пиридин, этилацетат, тетрагидрофуран и другие подобные растворители. В качестве подходящих оснований используют гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин, трибутиламин и некоторые другие неогранические и органические основания. Так например, ацилированием (Ia) с ангидридом уксусной кислоты в пиридине при комнатной температуре в течение 3 суток получают тетраацетат (Id) (R₁ = R₃ = R₄ = R₅ = ацетил, R₂ является водородом, X и Y вместе представляют лактон). Сольволиз полученных тетраацильных производных проводят в низших спиртах при комнатной температуре или при повышенной температуре для ускорения реакции, в результате чего проходит деацилирование в положение 2". В этом случае в качестве низшего спирта можно использовать метанол, этанол, пропанол или бутанол. Например, когда тетраацетат (Id) оставляют стоять в метаноле при комнатной температуре в течение 3 суток, образуется триацетат (Ie) (R₁ = R₃ = R₄ = ацетил, R₂ = R₅ = водород, X и Y вместе представляют лактон). О-Ацилирование соединения (Ia) с хлорангидридами арилкарбоновых кислот в соответствии с Б2), где термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу, предпочтительно - (C₁-C₄)-алкилфенильную или галоидфенильную группу, проводят, предпочтительно, в инертных растворителях, предпочтительно - в ацетоне, в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно гидрокарбоната натрия, в результате чего, в зависимости от эквимолярного соотношения реагентов, температуры реакции и времени ацилирования, образуются соответствующие моно- или диарилкарбонильные производные. Так например, ацилированием (Ia), по меньшей мере, с 1,1 эквимолярным избытком 4-бромбензоилхлорида в сухом ацетоне при 0-5^oC получают 2"-моно-бромбензоат (If) (R₁ = R₂ = R₃ = R₄ = H, R₅ = 4-бромбензоил и X и Y вместе представляют лактон). Полученные 2"-моноарилкарбонильные производные, если требуется, О-ацилируют по способу Б1). Так например, при взаимодействии с ангидридом уксусной кислоты по описанному выше способу получают триацетат (Ig) (R₁ = R₃ = R₄ = ацетил, R₂ = R₅ = 4-бромбензоил и X и Y вместе представляют лактон). В случае дизамещенных производных одновременно с ацилированием 2"- гидроксильной группы происходит ацилирование гидроксильных групп в положении 1-N-[2- или 1N-[4-соединения (Ia). Посредством О-ацилирования, по меньшей мере, с 5 эквивалентами хлорангидрида арилкарбоновых кислот, предпочтительно с 4-бромбензиолхлоридом, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, образуется смесь дибромбензоата (lh) (R₁ = R₅ = 4-бромбензоил, R₂ = R₃ = R₄ = H, X и Y вместе представляют лактон) и (Ii) (R₃ = R₅ = 4-бромбензоил, R₁ = R₂ = R₄ = H, X и Y вместе представляют лактон), которую разделяют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя, предпочтительно, систему растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5, и затем, если требуется, подвергают сольволизу по описанному выше способу, в результате чего, при деацилировании сложных 2"-эфиров, предпочтительно 2"-O-(4-бромбензоата), образуются монобромбензоат (Ik) (R₁ = 4-бромбензоил, R₂ = R₃ = R₄ = R₅ = H, X и Y вместе представляют лактон) и (Ij) (R₃ = 4-бромбензоил, R₁ = R₂ = R₄ = R₅ = H, X и Y вместе представляют лактон).

Переэтерификацию соединения (Ia) по B) проводят с производными карбоновых кислот, предпочтительно с 3-5 эквимолярным избытком этиленкарбоната или 1,1-тиокарбонилдиимидазола по отношению к исходному соединению (Ia), в подходящем растворителе, предпочтительно в ароматических растворителях, например в бензоле, хлорсодержащих углеводородах или низших алкилалканоатах, например в этилацетате, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в течение 3-9 часов, получая циклический карбонат или тиокарбонат (R₁ и R₂ вместе представляют группы C = O или C = S, R₃ = R₄ = R₅ = H, X и Y вместе представляют лактон).

Восстановление соединения (Ia) по Г) проводят с металлогидридными комплексами, предпочтительно с борогидридом натрия, в присутствии третичных спиртов, предпочтительно трет-бутанола, в инертном растворителе, предпочтительно в низших спиртах, предпочтительно в метаноле, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, получая смесь изомерных 9-гидрокси-8(R)- (Im) и 9-гидрокси-8(S)-производного (In) (R₁ = R₂ = R₃ = R₄ = R₅ = H, X представляет группу CH₂OR₆, где R₆ является водородом, и Y представляет гидроксильную группу), которые, если требуется, разделяют посредством колоночной хроматографии на силикагеле и затем, если требуется, подвергают O-ацилированию в соответствии с Б1).

Фармацевтически приемлемые соли присоединения, которые также являются объектом настоящего изобретения, получают взаимодействием секопроизводных общей формулы (I), по меньшей мере, с эквимолярным количеством подходящей неорганической или органической кислоты, такой как хлористоводородная, иодистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, лимонная, стеариновая, янтарная, этилянтарная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лаурилсульфоновая кислота и подобные кислоты, в инертном для реакции растворителе. Соли присоединения кислот выделяют фильтрованием, если они нерастворимы в инертном для реакции растворителе, осаждением с помощью растворителя, в котором соли нерастворимы, или выпариванием растворителя, наиболее часто лиофилизацией.

С помощью приведенной серии реакций 6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицина A формулы (II) получают ряд новых, до настоящего времени не описанных, линейных производных с весьма реакционноспособными концевыми функциональными группами, что открывает возможность получения целого ряда новых макролидов с модифицированным макроциклическим агликоном. Для простоты, нумерация атомов водорода и углерода в данных спектрометрии новых секомакролидов в экспериментальной части данной заявки на патент является такой же, как для атомов до инверсии фрагмента C-10/C-15.

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными далее примерами, которые никоим образом не ограничивают его объем.

ПРИМEP 1. 1-N-(2,3,4-тригидрокси-1,3-димегилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицина A (Iа)

Способ 1

6-Дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицин A (EP 0735041 A1, 02.10.1996) (15 г, 0,02 моль) растворяют в 540 мл смеси ацетона с водой (1:5) и нагревают при перемешивании в течение 2 часов при температуре 55-60^oC. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, добавляют к водному остатку CHCl₃ (100 мл) (pH 7,45) и затем, после подщелачивания до pH 9,0 (10% NaOH), слои разделяют и водный слой экстрагируют два раза CHCl₃ (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над K₂CO₃ и упаривают и получают твердый остаток (12,9 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CHCl₃/CH₃OH/конц.NH₄OH, 6: 1: 0,1 из сырого продукта (2,5 г) получают хроматографически однородное вещество (Ia) (1,48 г) с приведенными ниже физико-химическими константами.

R_f 0,337, EtAc/(н-C₆H₆)/NHEt₂, 100:100:20.

R_f 0,621, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:1,5.

ИК (CHCl₃) см^-1 3400, 2980, 2950, 1770, 1660, 1540, 1460, 1390, 1270, 1110, 1050, 1005.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.45 (CONH), 4.93 (H-1""), 4.37 (H-1"), 4.19 (H-3), 4.11 (H-10), 3.80 (H-11), 3.65 (H-5), 3.28 (3""-OCH₃), 3.20 (H-13), 2.79 (H-8), 2.46 (H-2), 2.27 /3"-N(CH₃)₂/, 2.20 (H-7a), 2.00 (H-4), 1.98 (H-7b), 1.59 (H-14a), 1.55 (6-CH₃), 1.35 (H-14b), 1.28 (8-CH₃), 1.26 (10-CH₃), 1.14 (12-CH₃), 1.11 (2-CH₃), 1.09 (4-CH₃), 1.05 (15-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 179.4 (C-9), 174.5 (C-1), 105.6 (C-1"), 96.3 (C-1""), 86.4 (C-6), 86.2 (C-5), 83.3 (C-13), 79.5(C-3), 75.2 (C-11), 74.9 (C-12). 49.3 (3""-OCH₃), 48.8 (C-10), 42.6 (C-2), 40.0 /3"-N(CH₃)₂/, 39.1 (C-7), 38.5 (C-4), 34.2 (C-8), 25.0 (C-14), 23.8 (6-CH₃), 21.3 (12-CH₃), 15.7 (10-CH₃), 14.9 (8-CH₃), 11.6 (15-CH₃), 11.0 (4-CH₃), 9.9 (2-CH₃).

МC, ЭУ (EI, электронный удар), m/z 748.

Способ 2

6-Дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицин A (EP 0735041 A1, 02.10.1996) (1 г, 0,00134 моль) суспендируют в 100 мл воды и оставляют стоять в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют CHCl₃ (30 мл) и доводят pH 9,0, добавляя 10% NaOH, слои разделяют и водный слой экстрагируют еще два раза CHCl₃ (60 мл). Объединенные органические экстракты сушат над K₂CO₃, упаривают на роторном испарителе и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы растворителей CHCl₃/CH₃OH/конц.NH₄OH, 6:1:0,1, как описано в способе A.

ПРИМЕР 2. 5-O-Дезозаминил-1-N-(2,3,4-тригидрокси-1,3- диметилгексил)амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9 - эпокси-9,10-секоэритромицин A (Ib)

1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-9,10-секоэритромицин A (Ia) из примера 1 (6 г, 0,008 моль) растворяют в 300 мл 0,25 N HCl и затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют CHCl₃ (40 мл) (pH 2,0), слои разделяют и водный слой снова дважды экстрагируют CHCl₃. После подщелачивания до pH 10,0 (20% NaOH) водный слой снова экстрагируют CHCl₃. Объединенные органические экстракты сушат при pH 10 над K₂CO₃, фильтруют и упаривают и получают сырой продукт (1,3 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH/конц. NH₄OH, 90:9:1, получают хроматографически однородный продукт (Ib) (0,85 г) с приведенными ниже физико-химическими константами.

Т.пл. 87-89^oC.

R_f 0,324, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:1,5.

R_f 0,222, CHCl₃CH₃OH, 7:3.

ИК (CHCl₃) см^-1, 3420, 2980, 2940, 2870, 1740, 1640, 1500, 1480, 1380, 1295, 1230, 1170, 1140, 1120, 980.

ПРИМЕР 3. 1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-9,10- секоэритронолид A (Ic)

5-О-Дезозаминил-1-N-(2,3,4-тригидрокси-1,3-диметилгексил)амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицин A (Ib) из примера 2 (4 г, 0,0068 моль) растворяют в 20 мл CHCl₃, добавляют 2 N HCl (40 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры отделяют CHCl₃-слой и водный слой снова дважды экстрагируют CHCl₃ (25 мл). Водный раствор упаривают при пониженном давлении, к твердому остатку добавляют CH₃OH (40 мл) и реакционную суспензию перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют и прозрачный фильтрат упаривают на роторном испарителе и получают твердый остаток (3 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CHCl₃/CH₃OH, 7:3, из сырого продукта (0,6 г) получают хроматографически однородное вещество (Ic) (0,28 г) с приведенными ниже физико-химическими константами.

R_f 0,793, CHCl₃/CH₃OH, 7:3.

ИК (CHCl₃) см^-1, 3420, 2980, 2940, 2890, 1760, 1615, 1550, 1460, 1390, 1300, 1240, 1160, 1100, 970.

¹H ЯМР (300 МГц, Py-d₅) : 8.84 (CONH), 4.85 (H-10), 4.44 (H-3), 4.41 (H-11), 4.01 (H-5), 4.00 (H-13), 3.06 (H-2), 2.81 (H-8), 2.41 (H-4), 2.30 (H-7a), 2.10 (H-7b), 2.03 (H-14a), 1.72 (H-14b), 1.60 (2-CH₃), 1.59 (10-CH₃), 1.55 (12-CH₃), 1.46 (4-CH₃), 1.44 (6-CH₃), 1.21 (8-CH₃), 1.17 (15-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, Py-d₅) : 179.4 (C-9), 174.4 (C-1), 86.5 (C-6), 79.2 (C-5), 79.2 (C-13), 77.8 (C-3), 77.1 (C-11), 75.6 (C-12), 47.0 (C-10), 44.9 (C-2), 39.3 (C-7), 36.6 (C-4), 34.5 (C-8), 24.9 (C-14), 22.0 (6-CH₃), 20.0 (12-CH₃), 15.3 (10-CH₃), 15.5 (8-CH₃), 12.1 (15-CH₃), 8.2 (4-CH₃), 16.3 (2-CH₃).

МC, ЭУ, m/z 432.

ПРИМЕР 4. 2",4"-O-Диацетил-1-N-(2,4-O-диацетил-3-гидрокси-1,3-диметилгексил)амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицин A (Id)

К раствору вещества (Ia) (3,38 г, 0,0045 моль) из примера 1 в пиридине (40 мл) добавляют ангидрид уксусной кислоты (12 мл) и затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 3 суток при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь воды со льдом (pH 4,8), доводят pH смеси до 9,0, добавляя 10% NaOH и полученный продукт экстрагируют CHCl₃. Объединенные органические слои сушат над K₂CO₃, фильтруют и упаривают и получают сырой продукт (4,15 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH/конц. NH₄OH, 90:9:1,5 из продукта (1,2 г) получают хроматографически однородный тетраацетат (Id) (0,65 г) с приведенными ниже физико-химическими константами.

R_f 0,622, EtAc/(н-C₆H₆)/NHEt₂, 100:100:20.

ИК (CHCl₃) см^-1, 1745, 1720, 1650, 1515, 1450, 1370, 1240, 1165, 1110, 1060.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 6.87 (CONH), 4.86 (H-11), 4.86 (H-1""), 4.51 (H-2"). 4.81 (H-13), 4.66 (H-4""), 4.51 (H-1"), 4.43 (H-10), 3.95 (H-3), 3.75 (H-5), 3.37 (3""-ОCH₃), 2.75 (H-8), 2.23 (H-2), 2.29 /3"-N(CH₃)₂/, 2.16 (H-7a), 2.15, 2.07, 2.05 and 2.03 (COCH₃), 1.90 (H-7b), 1.84 (H-14a), 1.66 (H-4), 1.58 (6-CH₃), 1.56 (H-14b). 1.29 (12-CH₃), 1.25 (8-CH₃), 1.23 (5"-CH₃), 1.21 (10-CH₃), 1.12 (2-CH₃), 1.11 (3""-CH₃), 1.11 (5""-CH₃), 106 (4-CH₃), 0.90 (15-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 179.8 (C-9), 173.7 (C-1), 170.3, 170.3, 170.1 and 169.6 (CОCH₃), 101.0 (C-1"), 96.2 (C-1""), 85.5 (C- 6), 81.5 (C-5), 78.6 (C-4""), 78.1 (C-3), 76.8 (C-13), 76.0 (C-11), 74.9 (C-12). 62.7 (C-3"), 62.3 (C-5""), 49.4 (3""-ОCH₃), 45.1 (C-10), 44.7 (C-2), 40.3 /3"-N(CH₃)₂/, 39.8 (C-7), 39.8 (C-4), 33.3 (C-8), 30.6 (C-4"), 24.7 (6-CH₃), 21.9 (C-14), 21.0, 20.7, 20.6, 20.5 (COCH₃), 20.9 (3""-CH₃), 20.7 (5"-CH₃), 18.4 (12-CH₃), 17.2 (5""-CH₃), 16.0 (10-CH₃), 14.5 (8-CH₃), 11.3 (4-CH₃), 10.7 (15-CH₃), 10.5 (2-CH₃).

МC, ЭУ, m/z 916.

ПРИМЕР 5. 4""-O-Ацетил-1-N-(2,4,-O-диацетил-3-гидрокси-1,3-диметилгексил)амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-деазокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицин A (Ie)

Раствор вещества (Id) (2 г, 0,00218 моль) из примера 4 в CH₃OH (50 мл) оставляют стоять в течение 3 суток при комнатной температуре. Посредством выпаривания при пониженном давлении реакционную смесь концентрируют примерно до 1/4 объема, добавляют воду (100 мл) (pH 6,9) и затем полученный продукт выделяют экстракцией CH₂Cl₂ при pH 9,0 (10% NaOH). Объединенные органические экстракты сушат над K₂CO₃, фильтруют и упаривают и получают сырой продукт (1,72 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH, 85:15, получают хроматографически однородный триацетат (Ie) (0,85 г) с приведенными ниже физико-химическими константами.

R_f 0,582, EtAc/(н-C₆H₆)/NHEt₂, 100:100:20.

ИК (CHCl₃), см^-1: 1740, 1710, 1665, 1515, 1460, 1380, 1240, 1170, 1130, 1060.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.14 (CONH), 4.87 (H-13), 4.85 (H-1""), 4.77 (H-11), 4.65 (H-4""), 4.47 (H-10), 4.41 (H-1"), 4.37 (C-5""), 4.07 (H-3), 3.75 (H-5), 3.33 (3""- ОCH₃), 3.26 (H-2"), 2.75 (H-8), 2.50 (H-2), 2.32 /3"-N(CH₃)₂/, 2.13, 2.06, and 2.03. (COCH₃), 2.09 (H-7a), 1.91 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.58 (6-CH₃), 1.54 (H-14b), 1.29 (12-CH₃), 1.26 (8-CH₃), 1.23 (5"-CH₃, 1.18 (10-CH₃), 1.15 (4-CH₃), 1.12 (2-CH₃), 1.10 (3""-CH₃), 1.08 (5""-CH₃), 0.90 (H-15).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 179.1 (C-9), 173.8 (C-1), 170.4, 170.1 and 170.1 (CОCH₃), 103.4 (C-1"), 96.0 (C-1""), 85.6 (C-6), 79.4 (C-3). 82.8 (C-5), 78.2 (C-11), 75.5 (C-13), 74.5 (C-12), 69.9 (C-2"), 65.0 (C-3"), 62.1 (C-5""), 49.1 (3""-OCH₃), 44.5 (C-10), 42.6 (C-2), 39.7 /3"-N(CH₃)₂/, 38.1 (C-7), 38.5 (C-4), 33.4 (C-8), 23.7 (6-CH₃), 21.5 (C-14), 20.5, 20.3 and 20.2 (COCH₃), 20.6 (3""-CH₃ and 5"-CH₃), 18.1 (12-CH₃), 16.7 (5""-CH₃), 16.2 (4-CH₃), 14.3 (8-CH₃), 11.2 (10-CH₃), 10.9 (2-CH₃), 10.4 (C-15).

МC, ЭУ, m/z 874.

ПРИМЕР 6. 2-O-(4-Бромбензоил-1-N-(2,3,4-тригидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-этокси-9,10-секоэритромицин A (If)

Вещество (Ia) (2,0 г, 0,0027 моль) из примера 1 растворяют в сухом ацетоне (10 мл), добавляют NaHCO₃ (0,4 г, 0,00476 моль) и затем, после перемешивания в течение 1 часа при 0-5^oC, добавляют по каплям раствор 4-бромбензоилхлорида (0,83 г, 0,0038 моль) в ацетоне (10 мл). Реакционную смесь перемешивают затем 3 часа при этой температуре, фильтруют, ацетон удаляют перегонкой при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют воду (30 мл), после чего экстракцией CHCl₃ при pH 8,5 выделяют продукт. После сушки над K₂CO₃ и упаривания объединенных органических экстрактов выделяют сырой продукт (2,3 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованем системы растворителей CHCl₃/CH₃OH/конц. NH₄OH, 90:9:1,5, получают хроматографически однородное 2"-(п-бромбензоильное) производное (If) (1,23 г) с приведенными ниже физико-химическими константами.

R_f 0,390, EtAc/(н-C₆H₆)/NHEt₂, 100:100:20.

R_f 0,814, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:1,5.

ИК (CHCl₃), см^-1: 1740, 1710, 1650, 1580, 1500, 1450, 1390, 1370, 1340, 1265, 1165, 1160, 1120, 1100, 1055, 1010.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.73 (Ph), 6.61 (CONH), 5.04 (H-2"), 4.86 (H-1""), 4.61 (H-1"), 4.02 (H-10), 3.98 (H-5""), 3.92 (H-3), 3.82 (H-11), 3.73 (H-5), 3.59 (H-5"), 3.36 (3""-ОCH₃), 3.26 (H-3"), 3.25 (H-13), 3.03 (H-4""), 2.87 (H-3"), 2.77 (H-8), 2.37 (H-2""), 2.30 /3"-N(CH₃)₂/, 2.20 (H-7a), 2.16 (H-2), 1.84 (H-4"a), 1.78 (H-7b), 1.56 (H-14a), 1.59 (6-CH₃), 1.56 (H-4), 1.41 (H-14b), 1.27 (10-CH₃), 1.57 (6-CH₃), 1.23 (8-CH₃), 1.13 (12-CH₃), 0.83 (4-CH₃), 1.05 (2-CH₃), 1.04 (C-15).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 180.6 (C-9), 175.6 (C-1), 164.7 (COBr), 131.7, 131.3, 129.2 and 128.1 (aryl), 101.1 (C.1"), 94.8 (C-1""), 86.1 (C-6), 79.9 (C-3), 82.2 (C-5), 81.2 (C-13), 78.0 (C-3), 75.9 (C-11), 74.3 (C-12), 73.0 (C-3""), 72.2 (C-2"), 65.4 (C-5""), 63.5 (C-3"), 49.6 (3""-ОCH₃), 48.1 (C-10), 45.3 (C-2), 41.7 (C-4), 40.2 /3"-N(CH₃)₂/, 37.0 (C-7), 34.8 (C-2""), 33.8 (C-8), 31.1 (C-4"), 25.3 (6-CH₃), 24.9 (C-14), 21.7 (12-CH₃), 18.1 (5""-CH₃), 13.8 (10-CH₃), 14.7 (8-CH₃), 11.8 (4-CH₃), 11.1 (C-15), 10.0 (2-CH₃).

МC, ЭУ, m/z 931.

ПРИМЕР 7. 2"-O(4-Бромбензоил)-4""-О-ацетил-1-N-(2,4-O-диацетил-3-гидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицина A (Ig)

К раствору вещества (If) (0,50 г, 0,00054 моль) из примера 6 в пиридине (10 мл) добавляют ангидрид уксусной кислоты (2,5 мл) и затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 3 суток при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь воды со льдом, доводят pH смеси до 9,0, добавляя 10% NaOH и полученный продукт выделяют экстракцией CHCl₃. Объединенные органические экстракты сушат над K₂CO₃, фильтруют, упаривают при пониженном давлении и получают сырой продукт (0,57 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH/конц. NH₄OH, 90: 9: 1,5, из полученного осадка (1,2 г) получают хроматографически однородное вещество (Ig) (0,18 г) с приведенными ниже физико-химическими константами.

R_f 0,773, EtAc/(н-C₆H₆)/NHEt₂, 100:100:20.

R_f 0,938, CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:1,5.

ИК (CHCl₃), см^-1: 3340, 2970, 1740, 1710, 1650, 1580, 1515, 1450, 1370, 1240, 1160, 1130, 1100, 1040, 1010.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.73 (Ph), 6.83 (CONH), 3.38 (3""-ОCH₃), 2.28 /3"-N(CH₃)₂/, 2.17, 2.03 and 2.02 (COCH₃).

ПРИМЕР 8. 2"-O-(4-Бромбензоил)-1-N-[2-(4-бромбензоил)-3,4-дигидpoкси-1,3-диметилгексил] aмидo-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпoкcи-9,10-cекoэритромицина A (Ih) и

2"-О-(4-бромбензоил)-1-N-[4-(4-бромбензоил)-2,3-дигидрокси-1,3-диметилгексил] амидо-10,11,12,13,14,15-гекcанop-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицин A (Ii)

Вещество (Ia) (7,8 г, 0,0104 моль) из примера 1 растворяют в сухом ацетоне (200 мл) и добавляют NaHCO₃ (23,55 г, 0,280 моль) и затем реакционную суспензию при перемешивании нагревают до температуры кипения. После перемешивания в течение 30 минут добавляют по каплям раствор 4-бромбензоилхлорида (11,45 г, 0,052 моль) в ацетоне (80 мл), реакционную суспензию перемешивают еще в течение 30 часов при кипячении с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в CH₂Cl₂ (100 мл), добавляют воду (60 мл), после чего экстракцией CHCl₃ при pH 9,0 выделяют продукт. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (80 мл) и водой (40 мл) и сушат над K₂CO₃. После удаления растворителя получают смесь (12,0 г) дибромбензоатов (Ih) и (Ii), которую разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5 и получают хроматографически однородные, названные в заголовке продукты (Ih) и (Ii) с физико-химическими константами, приведенными ниже.

Вещество (Ih)

R_f 0,539, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:0,5.

ИК (CHCl₃), см^-1: 1755, 1720, 1660, 1590, 1520, 1490, 1450, 1390, 1370, 1340, 1270, 1165, 1160, 1120, 1100, 1060, 1015, 850.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.72 (Ph), 7.00 (CONH), 5.27 (H-11), 4.96 (H-2"), 4.72 (H-1""), 4.56 (H-1"), 4.53 (H-10), 3.93 (H-5""), 3.77 (H-3), 3.65 (H-5), 3.13 (H-13), 3.57 (H-5"), 3.25 (3""-ОCH₃), 3.05 (H-4""), 2.82 (H-3"), 2.42 (H-2""), 2.34 (H-8), 2.24 /3"N(CH₃)₂/, 2.02 (H-7a), 2.05 (H-2), 2.04 (H-2""a), 1.81 (H-4"a), 1.77 (H-7b), 1.71 (H-14a), 1.51 (H-2""b), 1.41 (H-14b), 1.50 (H-4), 1.41 (H-4"b), 1.36 (10-CH₃), 1.27 (12-CH₃), 1.30 (5""-CH₃), 1.28 (5"-CH₃), 1.24 (6-CH₃), 1.23 (3""-CH₃), 1.14 (8- CH₃), 1.01 (2-CH₃), 0.98 (H-15), 0.83 (4-CH₃), 0.80 (H-2""b).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 180.3 (C-9), 174.6 (C-1), 166.4 and 164.5 (COBr), 131.6, 131.5, 129.1, 128.5, 128.2, 127.8 (Ph), 101.1 (C-1"), 96.3 (C-1""), 85.5 (C-6), 81.5 (C-5), 79.3 (C-11), 78.1 (C-3), 77.8 (C-4""), 77.0 (C-13), 75.7 (C-12), 72.6 (C-3""), 72.0 (C-2"), 68.9 (C-5"), 64.9 (C-5""), 63.0 (C-3"), 49.2 (3""-ОCH₃), 45.3 (C-10), 45.3 (C-2), 40.6 (C-4), 40.6 /3"N(CH₃)₂/, 36.9 (C-7), 33.1 (C-8), 34.5 (C-2""), 30.7 (C-4"), 24.3 (6-CH₃), 22.6 (C-14), 21.3 (3""-CH₃), 20.6 (5"-CH₃), 17.8 (5""-CH₃), 17.7 (12-CH₃), 15.3 (10-CH₃), 14.2 (8-CH₃), 11.5 (4-CH₃), 11.3 (C-15), 10.0 (2-CH₃).

Вещество (Ii)

R_f 0,744, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:0,5.

ИК (CHCl₃), см^-1: 3450, 2980, 2940, 1770, 1730, 1650, 1600, 1540, 1495, 1460, 1405, 1390, 1350, 1280, 1170, 1110, 1070, 1015, 850.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.72 (Ph), 6.51 (CONH), 5.13 (H-13), 5.00 (H-2"), 4.55 (H-1"), 4.52 (H-1""), 4.09 (H-10), 3.92 (H-3), 3.85 (H-5""), 3.68 (H-5), 3.65 (H-11), 3.54 (H-5"), 3.28 (3""-ОCH₃), 3.00 (H-4""), 2.79 (H-3"), 2.69 (H-8), 2.25 /3"N(CH₃)₂/, 2.16 (H-7a), 2.10 (H-2), 2.04 (H-2""a), 2.00 (H-14a), 1.80 (H-4"a), 1.76 (H-7b), 1.62 (H-14b), 1.53 (H-4), 1.44 (H-4"b), 1.27 (5"-CH₃), 1.27 (5"-CH₃), 1.14 (3""-CH₃), 1.04 (H-15), 0.80 (H-2""b).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 180.1 (C-9), 174.9 (C-1). 165.8 and 164.7 (COBr), 131.8, 131.6, 131.5, 131.2, 131.0, 129.3, 129.1, 127.9 (Ph). 101.2 (C-1"), 94.1 (C-1""), 85.5 (C-6), 81.4 (C-5), 76.9 (C-3), 77.2 (C-4""), 78.3 (C-13), 74.6 (C-12), 72.6 (C-3""), 71.9 (C-2"), 70.2 (C-11), 69.0 (C-5"), 65.2 (C-5""), 63.3 (C-3"), 49.2 (3""-OCH₃), 46.7 (C-10), 44.8 (C-2), 41.5 (C-4), 40.5 /3"N(CH₃)₂/, 36.9 (C-7), 33.3 (C-8), 33.2 (C-2""), 30.8 (C-4"), 25.0 (6-CH₃), 21.7 (C-14), 21.3 (3""-CH₃), 20.8 (5"-CH₃), 17.5 (5""-CH₃), 16.3 (12-CH₃), 14.4 (8-CH₃), 13.5 (10-CH₃), 11.1 (C-15), 10.7 (4-CH₃), 9.8 (2-CH₃).

ПРИМЕР 9. 1-N-[2,3-Дигидрокси-4-(4-бромбензоил)-1,3-ди-метилгексил] амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицин A (Ij)

Продукт (Ii) (4,6 г) примера 8 растворяют в метаноле (50 мл), добавляют воду (10 мл) и затем реакционный раствор оставляют стоять в течение 24 часов при комнатной температуре. Выпариванием при пониженном давлении удаляют метанол, к маслянистому остатку добавляют воду (20 мл) и экстракцией CHCl₃ при pH 9,0 выделяют продукт. После сушки над K₂CO₃ и упаривания объединенных органических экстрактов получают сырой продукт (4,1 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH/конц. NH₄OH, 90:9:0,5, из сырого продукта (1,90, г) выделяют хроматографически (ТСХ) (0,72 г) однородный монобромбензоат (Ij) с физико-химическими константами, приведенными ниже.

R_f 0,391, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:0,5.

ИК (CHCl₃), см^-1: 3400, 2980, 2950, 1770, 1660, 1540, 1460, 1390, 1270, 1110, 1050, 1005.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.72 (aryl), 7.26 (CONH), 5.13 (H-13), 4.54 (H-1""), 4.36 (H-1"), 4.20 (H-10), 4.14 (H-3), 3.87 (H-5""), 3.70 (H-5), 3.57 (H-5"), 3.54 (H-11), 3.29 (H-2"), 3.19 (3""-ОCH₃), 2.94 (H-4""), 2.53 (H-8), 2.53 (H-2), 2.45 (H-3"), 2.30 /3"N(CH₃)₂/, 2.15 (H-7a), 2.02 (H-14a), 2.00 (H-7b), 1.98 (H-2""a), 1.86 (H-4), 1.69 (H-4"a), 1.61 (H-14b), 1.50 (6-CH₃), 1.33 (H-4"b), 1.29 (12-CH₃), 1.26 (5"-CH₃), 1.27 (3""-CH₃), 1.26 (8-CH₃), 1.25 (5""-CH₃), 1.20 (10-CH₃), 1.10 (3""-CH₃), 1.02 (2-CH₃), 0.99 (4-CH₃), 0.92 (H-15), 0.88 (H-2""b).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 179.3 (C-9), 174.4 (C-1), 165.9 (COBr), 131.8, 131.1, 129.0 and 128.1 (aryl), 104.9 (C-1"), 94.6 (C-1""), 86.1 (C-6), 84.5 (C-5), 76.9 (C-3), 78.1 (C-13), 74.6 (C-12), 70.5 (C-11), 70.2 (C-2"), 65.3 (C-5""), 65.8 (C-3"), 49.0 (3""- ОCH₃), 46.1 (C-10), 41.6 (C-2), 41.0 /3"N(CH₃)₂/, 39.1 (C-4), 38.7 (C-7), 33.9 (C-2""), 33.8 (C-8), 27.8 (C-4"), 21.6 (C-14), 23.6 (6-CH₃), 20.9 (5"-CH₃), 21.2 (3""-CH₃), 17.2 (5""-CH₃), 16.2 (12-CH₃), 14.5 (8-CH₃), 13.6 (10-CH₃), 9.9 (2-CH₃), 10.6 (4-CH₃), 10.9 (C-15).

ПРИМЕР 10. 1-N-[2-(4-бромбензоил)-3,4-дигидpoкcи-1,3-диметилгексил] амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицин A (Ik)

Из продукта (Ih) (2,20 г) примера 8 по способу, описанному в примере 9, после очистки сырого продукта колоночной хроматографией на силикагеле и упаривания фракций с R_f 0,283 получают хроматографически однородный, названный в заголовке продукт (Ik) (0,95 г).

R_f 0,283, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9:0,5.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.72 (Ph), 7.00 (CONH), 5.20 (H-11), 4.72 (H-1""), 4.36 (H-1"), 4.53 (H-10), 3.93 (H-5""), 3.77 (H-3), 3.65 (H-5), 3.23 (H-13), 3.59 (H-5"), 3.36 (H-2"), 3.25 (3""-ОCH₃), 3.05 (H-4""), 2.72 (H-3"), 2.42 (H-2""), 2.34 (H-8), 2.28 /3"N(CH₃)₂/, 2.02 (H-7a), 2.05 (H-2), 2.04 (H-2""a), 1.71 (H-4"a), 1.77 (H-7b), 1.71 (H-14a), 1.51 (H-2""b), 1.41 (H-14b), 1.50 (H-4), 1.26 (H-4"b), 1.36 (10-CH₃), 1.27 (12-CH₃), 1.26 (5""-CH₃), 1.26 (5"-CH₃), 1.64 (6-CH₃), 1.20 (3""-CH₃), 1.14 (8-CH₃), 1.01(2-CH₃), 0.98 (H-15), 0.83 (4-CH₃), 0.80 (H-2""b).

ПРИМЕР 11. 2,3-Циклический карбонат 1-N-[4-гидрокси-1,3-диметилгексил] амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-6-дезокси-6,9-эпокси-9,10-секоэритромицина A (Il)

Вещество (Ia) из примера 1 (10,0 г, 0,0134 моль) растворяют в сухом бензоле (100 мл) и добавляют этиленкарбонат (5,0 г, 0,057 моль) и затем, после растворения реагента, добавляют K₂CO₃ (2,0 г, 0,0145 моль). Реакционную суспензию при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 9 часов, оставляют стоять в течение ночи, упаривают при пониженном давлении и получают сырой продукт (Il) (11,0 г). Посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей CH₂Cl₂/CH₃OH/конц. NH₄OH, 90: 9: -1,5, из сырого продукта (3,0 г) получают хроматографически однородное вещество (Il) (1,25 г) с физико-химическими константами, приведенными ниже.

ИК (CHCl₃), см^-1: 3540, 3300, 1790, 1760, 1660, 1530, 1450, 1380, 1300, 1280, 1230, 1165, 1000.

¹H ЯМР (300 МГц, Py) : 8.46 (CONH), 5.26 (H-11), 5.18 (H-1""), 4.81 (H-1"), 4.61 (H-10), 4.54 (H-3), 4.52 (H-5""), 4.19 (H-5), 3.79 (H-13), 3.76 (H-5"), 3.60 (H-2"), 3.41 (3""-ОCH₃), 3.29 (H-4""), 3.07 (H-2), 2.88 (H-8), 2.61 (H-3"), 255 (H-7а), 2.50 (H-2""а), 2.50 (H-4), 2.24 /3"N(CH₃)₂/, 2.20 (H-7b), 2.24 (H-4"a), 1.75 (6-CH₃), 1.73 (H-14а), 1.65 (3""-CH₃), 1.65 (3""-CH₃), 1.58 (H-2""b), 1.55 (4-CH₃), 1.55 (5""-CH₃), 1.41 (10-CH₃), 1.43 (2-CH₃), 1.33 (12-CH₃), 1.30 (8-CH₃), 1.28 (5"-CH₃), 1.16 (H-4"b), 1.16 (H-15).

¹³C ЯМР (75 МГц, Py) : 180.1 (C-9), 175.9 (C-1), 155.0 (CO carbonate), 105.2 (C-1"), 97.7 (C-1""), 88.9 (C-12), 87.1 (C-6), 83.0 (C-5), 82.2 (C-13), 80.8 (C-11), 79.1 (C-3), 70.2 (C-2"), 66.5 (C-5""), 66.2 (C-3"), 50.0 (3""-ОCH₃), 46.1 (C-10), 44.8 (C-2), 41.0 /3"N(CH₃)₂/, 40.5 (C-4), 39.3 (C-7), 36.4 (C-2""), 34.9 (C-8). 30.9 (C-4"), 25.2 (6- CH₃), 24.6 (C-14), 22.1 (5"-CH₃), 21.9 (3""-CH₃), 19.3 (5""-CH₃), 17.2 (12-CH₃), 16.8 (2-CH₃), 15.7 (10-CH₃), 13.9 (8-CH₃), 11.3 (4-CH₃), 11.6 (C-15).

МC, ЭУ, m/z 774.

ПРИМЕР 12. 1-N-Тригидрокси-1,3-диметилгексил]амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-9-дезоксо-9-гидрокси-8(R)-метил-9,10-секоэритромицин A (Im) и

1-N-[2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил] амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-9-дезоксо-9-гидрокси-8(S)-метил-9,10-секоэритромицин A (In)

При кипячении с обратным холодильником раствора вещества (Ia) из примера 1 (3,0 г, 0,004 моль) и NaBH₄ (2,4 г, 0,063 моль) в трет-бутаноле (32 моль), после перемешивания в течение 5 часов, добавляют к нему по каплям метанол (32 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником еще в течение 2 часов. К охлажденной смеси добавляют воду (15 мл) и затем экстрагируют CH₂Cl₂ при pH 2,5. Объединенные органические экстракты сушат над K₂CO₃, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт (2,4 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы растворителей CHCl₃/CH₃OH/конц. NH₄OH, 6:1:0,1. Объединяя и упаривая фракции с более высоким R_f (0,600), чем у исходного 6,9-лактона (Ia)

(R_f 0,553), получают смесь (0,45 г) изомеров (Im) и (In). Изомеры разделяют повторной колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы EtAc/н-C₆H₆)/Et₂NH, 100:100:20. Выпаривая объединенные фракции с R_f 0,158, получают изомер (Im) (0,2 г), а выпаривая фракции с R_f 0,197 получают изомер (In) (0,05 г).

Вещество (Im)

ИК (CHCl₃), см^-1: 3660, 3600, 3350, 2980, 2930, 1755, 1655, 1515, 1450, 1380, 1150, 1110.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.57 (CONH), 4.97 (H-1""), 4.36 (H-1"), 4.17 (H-10), 4.23 (H-3), 4.04 (H-5""), 3.76 (H-11), 3.70 (H-5"), 3.60 (H-9a), 3.46 (H-2"), 3.41 (H-5), 3.28 (3""-ОCH₃), 3.27 (H-9b), 3.19 (H-13), 2.93 (H-4""), 2.77 (H-3"), 2.50 (H-2), 2.38 (H-2""a), 2.30 /3"N(CH₃)₂/, 2.09 (H-8), 1.95 (H-4), 1.78 (H-4"a), 1.57 (H-14a), 1.40 (H-7b), 1.40 (H-2""b), 1.36 (H-4"b), 1.36 (H-14b), 1.33 (6-CH₃), 1.28 (5"-CH₃), 1.25 (10-CH₃), 1.23 (5""-CH₃), 1.18 (3""-CH₃), 1.14 (12-CH₃), 1.09 (2-CH₃), 1.06 (4-CH₃), 1.05 (H-15), 0.95 (8-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 173.4 (C-1), 106.7 (C-1"), 96.4 (C-1""), 92.5 (C-5), 83.7 (C-13), 80.1 (C-3), 75.0 (C-6), 74.7 (C-11), 74.6 (C-12), 70.2 (C-2"), 69.0 (C-9), 65.4 (C-5""), 64.1 (C-3"), 50.0 (3""-ОCH₃), 49.0 (C-10), 44.1 (C-7), 41.3 (C-2), 39.5 /3"N(CH₃)₂/, 37.4 (C-4), 34.8 (C-2""), 31.0 (C-8), 27.8 (C-4"), 24.7 (C-14), 22.1 (6-CH₃), 21.4 (12-CH₃), 20.7 (5"-CH₃), 21.1 (3""- CH₃), 20.0 (8-CH₃), 17.3 (5""-CH₃), 16.0 (10-CH₃), 10.1 (4-CH₃), 11.3 (C-15), 8.4 (2-CH₃).

Вещество (In)

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7.63 (CONH), 5.05 (H-1""), 4.34 (H-1"), 4.22 (H-10), 4.25 (H-3), 4.06 (H-5""), 3.74 (H-11), 3.71 (H-5"), 3.48 (H-9a), 3.34 (H-2"), 3.70 (H-5), 3.28 (3""-ОCH₃), 3.29 (H-9b), 3.14 (H-13), 2.93 (H-4""), 2.84 (H-3"), 2.50 (H-2), 2.32 (H-2""a), 2.28 /3"N(CH₃)₂/, 1.74 (H-8), 1.93 (H-4), 1.76 (H-4"a), 1.56 (H-14a), 1.74 (H-7a), 1.64 (H-7b), 1.41 (H-2""b), 1.32 (H-4"b), 1.36 (H-14b), 1.34 (6-CH₃), 1.27 (5"-CH₃), 1.25 (10-CH₃), 1.23 (5""-CH₃), 1.17 (3""-CH₃), 1.15 (12-CH₃), 1.11 (2-CH₃), 1.07 (4-CH₃), 1.46 (H-15), 0.89 (8-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) : 173.6 (C-1), 107.3 (C-1"), 96.3 (C-1""), 91.2 (C-5), 84.5 (C-13), 78.9 (C-3), 75.5 (C-6), 75.1 (C-11), 74.8 (C-12), 70.5 (C-2"), 69.4 (C-9), 65.7 (C-5""), 63.4 (C-3"), 49.3 (3""-ОCH₃), 49.7 (C-10), 46.7 (C-7), 41.9 (C-2), 39.3 /3"N(CH₃)₂/, 37.4 (C-4), 34.7 (C-2""), 32.0 (C-8), 27.8 (C-4"), 26.2 (6-CH₃), 24.9 (C-14), 21.9 (12-CH₃), 21.1 (3""-CH₃), 20.7 (5"-CH₃), 19.6 (8-CH₃), 17.4 (5""-CH₃), 16.7 (10-CH₃), 11.4 (C-15), 10.1 (4-CH₃), 8.1 (2-CH₃).

ПРИМЕР 13. 2", 4""-O-Диацетил-1N-[2,4-O-диацетил-3-гидрокси-1,3-диметилгексил] амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-9-дезоксо-9-O-ацетил-8(R)-метил-9,10-секоэритромицин A (Io)

Вещество (Im) (0,70 г) из примера 12 растворяют в пиридине (10 мл), добавляют ангидрид уксусной кислоты (5 мл) и оставляют стоять в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед (50 мл) и экстрагируют с CHCl₃ при pH 5 и pH 9. Сушка над K₂CO₃ и упаривание объединенных органических экстрактов при pH 9 дает сырой продукт (0,87 г), который суспендируют в петролейном эфире, перемешивают в течение 30 минут при 0-5^oC, фильтруют и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50^oC и получают хроматографически однородный, названный в заголовке продукт (Iо) (0,61 г).

R_f 0,473, EtAc/(н-C₆H₆)/Et₂NH, 100:100:20.

ИК (CHCl₃), см^-1: 3510, 3395, 2980, 2950, 1740, 1660, 1535, 1460, 1370, 1240, 1170, 1045.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 6.53 (CONH), 4.94 (H-13), 4.84 (H-1""), 4.83 (H-2"), 4.66 (H-4""). 4.65 (H-1"), 4.57 (H-10), 4.36 (H-5""), 4.02 (H-3), 3.73 (H-5"), 3.47 (H-5), 3.33 (3""-ОCH₃), 2.78 (H-3"), 2.53 (H-2), 2.40 (H-2""а), 2.27 /3"-N(CH₃)/₂, 2.14 (H-8), 2.13, 2.12, 2.07, 2.05 and 2.02 (CОCH₃), 1.92 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.73 (H-4"a), 1.56 (H-2""b), 1.50 (H-7a), 1.44 (H-14b), 1.36 (H-4"b), 1.28 (6-CH₃), 1.26 (H-7b), 1.22 (5"-CH₃), 1.20 (12-CH₃), 1.15 (2-CH₃), 1.13 (10-CH₃), 1.11 (3""-CH₃), 1.11 (5""-CH₃), 1.02 (8-CH₃), 0.98 (4-CH₃), 0.89 (15-CH₃).

Примечания: В приведенных выше спектрах ЯМР указанные ниже слова обозначают следующее:

and - и,

aryl - арил,

carbonate - карбонат.