способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов у больных с дисциркуляторной энцефалопатией

Формула изобретения

Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов у больных с дисциркуляторной энцефалопатией путем предварительного введения антигипертензивного препарата и измерения на фоне его действия артериального давления методом Короткова, отличающийся тем, что больному до приема лекарственных препаратов проводят статическую компьютерную периметрию, затем пациенту вводят антигипертензивный препарат, и в момент максимума действия препарата производят повторное измерение артериального давления и статическую компьютерную периметрию, и по степени снижения артериального давления после приема лекарственного средства на 25% и более от исходного, увеличению суммарной светочувствительности сетчатки на 10% и более от исходного судят о целесообразности применения антигипертензивного препарата.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и может быть применено для осуществления индивидуального подбора антигипертензивных препаратов у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. На сегодняшний день общепризнано, что артериальная гипертензия является основным этиологическим фактором, приводящим к развитию хронической прогрессирующей недостаточности мозгового кровообращения [Варакин Ю.Я. Артериальная гипертония и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения. // Неврологический журнал. - 1996. - N 3. - с. 11-15, Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. - СПб.: Гиппократ. - 1997. - 160 с., Ольбинская Л. И. , Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. - М.: Русский врач. - 1998. - 100 с., Липовецкий Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика. - СПб. : "Специальная литература". - 1997. - 191 с.]. В отечественной литературе для обозначения этой патологии наиболее часто используется термин "дисциркуляторная энцефалопатия" [Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии. - М.: Медицина, 1997. - 288 с.; Ганнушкина А.А., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. - М.: Медицина. - 1987. - 234 с.]. Сужение диапазона ауторегуляции мозгового кровообращения, возникающее в результате структурных изменений церебральных сосудов под влиянием артериальной гипертензии [Парфенов В. А., Горбачева Ф.Е., Герасимова О.Н. Цереброваскулярные аспекты антигипертензивной терапии. // Российский медицинский журнал. - 1992. - N 5-12. - с. 38-40; Гогин Е.Е., Шмырев В.И. Цереброваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты. // Тер. архив. - 1997. - N 4. - с. 5-10], требует предельной осторожности при назначении антигипертензивных средств у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. К препаратам, которые должны использоваться при длительной терапии артериальной гипертензии, предъявляют требования в отношении не только гипотензивного действия, но и их безопасности и приемлемости для больных [Метелица В. И. , Филатова Н.П. Результаты сравнительного изучения надолоа, пропранолола, празосина и гидрохлортиазида у больных артериальной гипертонией при 12-месячном лечении по ступенчатой схеме (кооперативное исследование). // Тер. архив. - 1991. - N 8, т. 63. - с. 30-34]. Обоснованный выбор лекарственного препарата у этой категории пациентов должен осуществляться также и с учетом влияния его на мозговой кровоток.

В настоящее время доказано наличие четкой взаимосвязи между нарушениями кровоснабжения мозга и состоянием органа зрения [Кацнельсон Л.А., Лысенко В. С., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. // М.: ГЭОТАР Медицина. - 1997. - 151 с., Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз // М. - 1990. - С. 82-92; Бишеле Н.А., Нестеров А. П. Лаврентьев А.В., Абрамов И.С. Роль и место офтальмологических методов в диагностике поражений магистральных сосудов головного мозга. // Вестник офтальмологии. - 1998. - N 3. - с. 22-24]. Нарушение кровообращения в системе церебральных артерий приводит к изменению зрительных функций [Одинак М.М., Михайленко А. А. , Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. - СПб.: Гиппократ. - 1997. - с. 89; Неврология. Под ред. М.Самуэльса. Пер. с англ. - М., Практика, 1997. - с. 295]. В свою очередь наиболее информативным критерием, отражающим их состояние, являются изменения в полях зрения [Листопадова Н.А., Астраленко Г.Г., Румянцева О.А., Куперберг Е.Б. // Физиология и патология внутриглазного давления. - М. - 1990. - с. 21-25]. Внедренная в последние годы в клиническую практику статическая компьютерная периметрия позволяет более точно выявлять изменения полей зрения при различных сосудистых заболеваниях. При этом можно исследовать ранние нарушения полей зрения: диффузную депрессию дифференциальной светочувствительности, локальные скотомы без диффузной депрессии, изменения дифференциального светового порога. Этот метод позволяет с высокой точностью оценить суммарную светочувствительность - важнейший показатель, в значительной степени связанный с нарушениями кровообращения в сосудах мозга [Бишеле Н.А., Нестеров А.П. Лаврентьев А.В., Абрамов И.С. Роль и место офтальмологических методов в диагностике поражений магистральных сосудов головного мозга. // Вестник офтальмологии. - 1998. - N 3. - с. 22-24]. Следует отметить, что статическая компьютерная периметрия выявляет такие дефекты поля зрения, которые не могут быть выявлены рутинными методами, что позволяет проводить гораздо более тонкую диагностику поражений мозга [Бишеле Н.А., Нестеров А.П. Лаврентьев А.В., Абрамов И.С. Роль и место офтальмологических методов в диагностике поражений магистральных сосудов головного мозга. // Вестник офтальмологии. - 1998. - N 3. - с. 22-24] . Из вышеизложенного становится очевидным, что статическая компьютерная периметрия может быть успешно использована для оценки влияния препаратов на мозговой кровоток и подбора их адекватных доз.

В патентной и научно-медицинской литературе описан ряд способов лечения артериальной гипертензии.

Известен способ лечения гипертонической болезни [Авторское свидетельство N 1445728, МКИ A 61 K 31/557. Бюл. N 47, 1988 г.], сущность которого сводится к инфузии простагландина E2 в дозе 2-2,5 мг в течение 4-5 часов, с последующим введением диуретика или -блокатора. Этот способ позволяет повысить чувствительность больных к гипотензивным препаратам (а именно диуретикам и -блокаторам). Вместе с тем, авторы не оговаривают возможности его применения при необходимости назначения препаратов других групп.

Рассматриваемый способ является инвазивным. Для его осуществления необходимо введение простагландина E2, который обладает многочисленными побочными эффектами: вызывает чувство озноба, повышение температуры тела, тахикардию, рвоту, жидкий стул. Возможность развития этих нежелательных эффектов отмечают сами авторы. Применяемый способ может быть использован только в стационарных условиях, что несомненно ограничивает его применение. Кроме того, с его помощью нельзя оценить влияние антигипертензивных препаратов на мозговой кровоток.

Имеется способ лечения гипертонической болезни, предложенный З.А.Суслиной [Авторское свидетельство N 1393429, МКИ A 61 K 31/505. Бюл. N 17, 1988 г. ] , заключающийся в назначении линетола, ацетат -токоферола, курантила и 0,075 г аспирина натощак.

Способ позволяет предупредить цереброваскулярные осложнения и сократить сроки лечения обострений гипертонической болезни за счет возрастания соотношений между прессорными и депрессорными компонентами простагландиновой системы крови.

Использование этого способа сопряжено с назначением большого количества лекарственных препаратов. С одной стороны, это повышает вероятность развития аллергических реакций и других побочных эффектов. Применение, в частности, курантила может сопровождаться головной болью, тахикардией, неравномерным перераспределением кровотока в коронарных сосудах (феномен обкрадывания) и противопоказано у больных с распространенным склерозирующим атеросклерозом коронарных сосудов, нестабильной стенокардией, декомпенсированной сердечной недостаточностью и тяжелыми нарушениями ритма сердца [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.II - М.: Медицина, - 1993. - с. 93; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. - 1998. - с. 345], особенно улиц пожилого и старческого возраста. С другой стороны, по данным литературы, назначение нескольких препаратов затрудняет адекватное исполнение больным врачебных рекомендаций [Шулутко Б. И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия. - СПб. - 1992. - с. 253].

Метод не может использоваться для быстрого подбора группы антигипертензивных препаратов и их индивидуальных доз с учетом влияния на мозговой кровоток.

Известен способ прогнозирования гипотензивной терапии антагонистами кальция [Патент Российской Федерации N 2115417 МКИ A 61 K 31/33. Бюл. N 20, с. 285, 1998 г.] путем исследования фармакокинетики препарата. В качестве тест-препарата используется пиридинол карбамат, который назначается однократно, а фармакокинетику исследуют в слюне и определяют чувствительность к антагонистам кальция путем окисления. Метод позволяет прогнозировать эффективность терапии антагонистами кальция, однако этот способ не может быть использован для подбора антигипертензивных препаратов из других групп. Кроме того, отсутствует четкая корреляционная связь между фармакокинетическими показателями и антигипертензивным эффектом [Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: Учебник. - М. : Изд-во УДН, 1988. - с. 63]. В ряде случаев имеет место развитие толерантности к препаратам этой группы [Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Издательство "Медпрактика". - 1996. - с. 102]. На фармакокинетические показатели оказывают влияние посторонние факторы, например прием пищи и других лекарственных средств [Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: Учебник. - М.: Изд-во УДН, 1988. - с. 63].

Наиболее близким аналогом по своей технической сущности и взятым в качестве прототипа является "Способ определения оптимального уровня снижения артериального давления больных с высокой стабильной и злокачественной артериальной гипертензией", предложенный Г.Г. Арабидзе, Н.А. Елизаровой, А.В. Быковым и В. В. Никольской [Авторское свидетельство N 1324639 (A 61 B 5/00), Бюл. N 27 от 23.07.87]. Способ позволяет определить оптимальный уровень снижения артериального давления при злокачественной артериальной гипертензии и определить степень артериовенозной дисфункции по данным реоэнцефалографии и состоянию микроциркуляции бульбарной конъюнктивы лимба по результатам флюоресцентной ангиографии, поскольку изменение сосудов глазного дна при гипертонической болезни повторяют поражение сосудов других органов, в частности головного мозга [Кацнельсон Л.А., Лысенко В.С., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. // М. - 1998, - с. 35-36; Кацнельсон Л.А., Форофонова Т. И. , Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. // М.: 1990. - с. 82-92] . Этот способ предназначен для определения оптимального уровня снижения артериального давления, но не может быть применен для индивидуального подбора группы и дозы антигипертензивных препаратов у лиц с артериальной гипертензией, поскольку осуществляется на фоне внутривенной инфузии натрия нитропруссида. Натрия нитропруссид не показан при умеренной артериальной гипертензии, что ограничивает использование вышеописанного способа. Кроме того, вводят натрия нитропруссид внутривенно капельно, действие его кратковременно, и при приеме внутрь он гипотензивного эффекта не оказывает [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. - М.: Медицина, - 1993. - с. 510]. Как показывает практика, введение натрия нитропруссида может приводить к следующим осложнениям: тахикардии, потливости, рвоте, головной боли, головокружению, беспокойству, потере сознания. При длительной инфузии и применении больших доз препарата возможно развитие интоксикации цианидами [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, - 1998 г. - с. E-204; Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. // М.: IMP-Медицина, 1996. - 560 с.]. Поэтому применять его необходимо с большой осторожностью. Кроме того, использование нитропруссида натрия противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, остром нарушении мозгового кровообращения, артериовенозном шунте, коарктации аорты, атрофии зрительного нерва, глаукоме. Нежелательно применять этот препарат у лиц старческого возраста, детей, беременных, при гипотиреозе, нарушении функции печени и почек. Препарат нельзя применять в комбинации с другими лекарственными средствами [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. - М.: Медицина, 1993. - с. 510; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, - 1997 г. - с. E-204].

Рассматриваемый способ является инвазивным, поскольку для осуществления флюоресцентной ангиографии требуется введение контрастного вещества. Это может приводить к развитию аллергической реакции в виде сыпи, коллаптоидным состояниям, пирогенной реакции, тошноте, рвоте. В момент исследования может развиться инфаркт миокарда со смертельный исходом [Amalric P., Bonnin P. Langiographie fluoresceinique. - Bull. Soc. Ophtal. Franc., - 1969, vol. 68, - р. 306-309. ] , гемиплегия, отек легких, отек гортани, гипертонический криз [Водовозов А. М. Исследование дна глаза в трансформированном свете. // М.: Медицина, 1986. - 256 с.; Кацнельсон Л.А., Лысенко В.С., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. - М.: ГЭОТАР Медицина, - 1997. - 151 с. ]. Противопоказано проведение флюоресцентной ангиографии лицам с аллергическим шоком в анамнезе, а также страдающим бронхиальной астмой, тромбофлебитом [Кацнельсон Л.А., Лысенко В.С., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. // М.: ГЭОТАР Медицина, - 1997. - 151 с.]. Все это существенно ограничивает возможности применения данного способа в клинической практике.

Целью настоящего изобретения является достижение объективных критериев, позволяющих произвести индивидуальный подбор антигипертензивных препаратов у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

Поставленная цель достигается путем исследования показателей статической компьютерной периметрии у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Способ осуществляется следующим образом. Больному утром, до приема лекарственных препаратов, измеряют артериальное давление методом Короткова и проводят статическую компьютерную периметрию с помощью аппарата SBP-2020 (Topcon, Japan) в фотопических условиях. Используют стандартную программу порогового тестирования (STD 310) в пределах 30 градусов от точки фиксации. Взор исследуемого глаза фиксируют на метке в центре равномерно освещенной поверхности полусферы. Для непосредственного наблюдения за положением глаза пациента на телевизионном экране и механической подстройки фиксации включают систему периодической подачи сигналов в зону слепого пятна для учета частоты ошибочно положительных ответов пациента, свидетельствующих о нарушении фиксации взора при длительности стимула 0,2-0,4 с.

Пациенту предлагают стимулы различной яркости в 80 точках. Первоначальный стимул ярче порогового на 4 децибела (дБ), затем делаются шаги в сторону его ослабления по 2 дБ и определяют яркость самого слабого стимула, доступного к восприятию. Яркость распознаваемого стимула является количественным критерием оценки световой чувствительности в исследуемой точке. Результаты статической периметрии выражают в единицах светочувствительности (дБ) на основе единственного критерия - пороговой яркости тест-объекта (апостильба - асб). Общую светочувствительность определяют по сумме светочувствительности в каждой из 80 исследуемых точек.

Затем больному вводят антигипертензивный препарат и в момент максимального действия препарата (через 0,5 часа после сублингвального и 1-1,5 часа после перорального приема) проводят повторное исследование.

О целесообразности применения антигипертензивного препарата у больного с дисциркуляторной энцефалопатией судят по степени снижения артериального давления и увеличению общей светочувствительности сетчатки. Наличие адекватного гипотензивного эффекта в виде снижения артериального давления на 25% и более и увеличение общей светочувствительности сетчатки более чем на 10%, после приема антигипертензивного препарата свидетельствуют о его благоприятном влиянии на мозговой кровоток и о предпочтительном использовании у данного больного.

Если назначение препарата вызывает снижение АД на 25% и более от исходного при возрастании светочувствительности сетчатки глаза от 0 до 10%, то применение данного антигипертензивного средства у больного с дисциркуляторной энцефалопатией возможно.

В случае, если после приема препарата антигипертензивный эффект отсутствует или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с ухудшением показателей статической компьютерной периметрии, препарат использовать нецелесообразно.

Пример 1.

Больной П., 68 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II ст., атеросклероз аорты, сосудов головного мозга, дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

С целью подбора антигипертензивного препарата, оптимальной дозы и адекватной степени снижения артериального давления у данного больного в амбулаторных условиях была выполнена проба с назначением внутрь эналаприла в дозе 5 мг. До и после приема препарата больному было измерено артериальное давление и проведена статическая компьютерная периметрия по описанной выше методике. Эналаприл в дозе 5 мг вызывал увеличение общей светочувствительности сетчатки на 12%, что свидетельствовало об улучшении мозгового кровообращения, однако гипотензивный эффект был недостаточен (артериальное давление снизилось на 15% от исходного). Результат исследования позволил сделать вывод о необходимости увеличения дозы препарата у данного больного.

На следующий день больному было выполнено повторное исследование с дозой эналаприла 10 мг. Результаты пробы констатировали у больного адекватное снижение артериального давления (на 27% от исходного), сочетавшееся с увеличением общей светочувствительности сетчатки на 17%. Это позволило объективно оценить положительное влияние препарата на мозговой кровоток и обосновано назначить больному П. эналаприл в дозе 10 мг на прием в качестве базисной терапии гипертонической болезни.

Пример 2.

Больной К., 74 лет, диагноз: атеросклероз аорты, сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

При поступлении в стационар с целью подбора эффективного антигипертензивного средства больному была выполнена проба по описанной выше методике с пероральным назначением кордафлекса-ретард в дозе 20 мг. Через 1,5 часа после введения препарата выявлено снижение артериального давления на 25% от исходного и увеличение общей светочувствительности сетчатки на 15%. Это свидетельствовало о высокой эффективности применения данного антигипертензивного средства при наличии положительного влияния на мозговой кровоток, что позволило в дальнейшем с успехом применять кордафлекс-ретард у этого пациента. На фоне длительного приема препарата артериальное давление стабилизировалось, больной отмечал улучшение самочувствия, уменьшение выраженности головной боли и головокружения.

Пример 3.

Больной А., 65 лет, диагноз: гипертоническая болезнь III ст., атеросклероз аорты, сосудов головного мозга, дисциркуляторная энцефалопатия III ст., последствия ишемического инсульта в бассейне правой среднемозговой артерии, левосторонний гемипарез.

При поступлении в стационар выполнена проба с назначением внутрь 10 мг нифедипина по описанной выше методике При повторном измерении артериального давления и выполнении статической компьютерной периметрии через 30 мин после введения препарата выявлено снижение артериального давления на 29% от исходного, сочетавшееся с уменьшением общей светочувствительности сетчатки на 4%. Вместе с тем прием нифедипина сопровождался появлением выраженной головной боли. Несмотря на адекватный антигипертензивный эффект применение препарата у данного пациента признано нецелесообразным. Препарат отменен.

На следующий день больному было повторно выполнено исследование с пероральным назначением 10 мг эналаприла. Через 1 час после приема эналаприла отмечалось снижение артериального давления на 26% от исходного при возрастании суммарной светочувствительности сетчатки на 12% от исходного. Таким образом, применение эналаприла у этого пациента позволило не только достичь оптимального уровня снижения артериального давления, но и добиться позитивного влияния на мозговой кровоток. Больному был назначен для постоянного приема эналаприл в дозе 10 мг. Проводимая терапия позволила стабилизировать артериальное давление, улучшить общее самочувствие, значительно уменьшились головные боли и головокружение.