применение рилузола для лечения нейро-спида и способ получения лекарственного средства

Формула изобретения

1. Применение рилузола или одной из его фармацевтически приемлемых солей в качестве средства для снижения гибели нейронов, индуцированной протеином GP-120.

2. Применение по п.1 в качестве средства для лечения умственных расстройств, расстройств способности к познанию, невропатий, миопатий, расстройств зрения и любых неврологических симптомов, связанных с вирусом ВИЧ-1.

3. Применение по п.1, в котором средство содержит 25 - 200 мг рилузола.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению рилузола или фармацевтически приемлемых солей этого соединения. Рилузол или его фармацевтические соли описаны как антиконвульсанты и антиэпилептики, например, в патенте EP 50551.

Неожиданно обнаружено, что эти соединения также могут быть использованы для лечения нейро-СПИДА.

Под термином нейро-СПИД понимают умственные нарушения, нарушения способности к познанию, невропатию, миопатию, расстройства зрения и любые неврологические симптомы, связанные с вирусом ВИЧ-1.

Активность рилузола в отношении нейро-СПИДа была доказана в тесте на гибель нейронов, вызванную протеином GP-120, протеином оболочки вируса ВИЧ-1, согласно следующему протоколу.

Готовят культуры кортикальных клеток по методике, описанной Синду и др. в журнале Brain Res., 572, 242-246 (1992). После 8-10 дней культивирования отбирают для тестов нейроны, которые приобрели правильную аксоновую форму. Клетки хранят при 37^oC в термостате в атмосфере CO₂ в течение всего эксперимента.

Выживание нейронов оценивают до и через 24 часа после применения исследуемого продукта колориметрическим методом с Голубым Туспаном, подсчитывая заранее определенные поля (полуколичественный метод). Анализируют минимум 4 чашки, культуры на концентрацию (100 нейронов на чашку).

В первой серии определяют выживание нейронов в культуральной среде в отсутствие какого-либо продукта. В этом случае выживание нейронов составляет примерно 87%.

Во второй серии определяют токсичность GP120 в культуре. Наносят на культуральную среду только протеин GP120 в течение 24 часов при концентрации 20 пмоль, он вызывает гибель нейронов, порядка 43%.

В третьей серии исследуемый продукт, растворенный в диметилсульфоксиде (10^-3 М), наносят за 5 минут до нанесения GP120 и затем инкубируют 24 часа при концентрациях от 10^-7 до 10^-8 моль. Полученные результаты представлены в таблице.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть, например, приведены соли присоединения минеральных кислот, таких, как хлоргидрат, сульфат, нитрат, фосфат, или органических кислот, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, бензоат, фумарат, малеат, метансульфанат, изетионат, тиофиллин-ацетат, салицилат, фенолфталеинат, метилен-бис-оксинафтоат, или замещенные производные этих соединений.

Лекарственные средства состоят, по крайней мере, из рилузола в свободном виде или в виде соли присоединения фармацевтически приемлемой соли, используемые индивидуально или в виде композиции, в которой он ассоциирован с любым другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению могут быть применены оральным или парентеральным путем.

В качестве твердых композиций для орального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, подушечки) или гранулы. В этих композициях активное начало согласно изобретению смешивают с одним или несколькими инертными разбавителями, такими, как крахмал, целлюлозы, сахароза, лактоза или оксид кремния, в токе аргона. Кроме разбавителя эти композиции также могут включать другие вещества, например одно или несколько смазывающих агентов, таких, как стеарат магния или тальк, краситель, покрывающий агент (драже) или лак.

В качестве жидких композиций для орального введения можно использовать растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, фармацевтически приемлемые, содержащие инертные разбавители, такие, как вода, этанол, глицерин, растительные масла или вазелиновое масло. Кроме разбавителя эти композиции могут содержать другие вещества, например смачивающие агенты, подщелачиватели, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.

Стерильные композиции для парентерального введения предпочтительно могут быть водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя можно применять воду, пропиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные эфиры, пригодные для инъекций, например этилолеат или другие подходящие органические растворители. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, в частности смачивающие агенты, вещества, придающие изотоничность, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно проводить несколькими способами, например асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением или нагреванием. Они также могут быть приготовлены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент применения в стерильной воде или в любой другой стерильной среде, пригодной для инъекций.

Дозы зависят от желаемого эффекта, длительности лечения и используемого пути введения, обычно они находятся между 50 и 440 мг в день при оральном пути для взрослого при единичных дозах от 25 до 200 мг активного вещества.

Обычно врач определяет подходящую нозологию в зависимости от возраста, веса и любых других факторов, присущих субъекту, подлежащему лечению.

Следующие примеры иллюстрируют лекарственные средства согласно изобретению.

Пример A

По обычной методике готовят таблетки, содержащие 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:

Рилузол - 50

Маннитол - 64

Микрокристаллическая целлюлоза - 50

Поливидон, эксципиент - 12

Карбоксиметилкрахмал натрия - 16

Тальк - 4

Стеарат магния - 2

Безводный коллоидный оксид кремния - 2

Смесь метилоксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, диоксида титана (72-3,5-24,5) до 1 готовой таблетки с оболочкой массой 245 мг

Пример B

Готовят по обычной методике капсулы, содержащие 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:

Рилузол - 50

Целлюлоза - 18

Лактоза - 55

Коллоидный оксид кремния - 1

Карбоксиметилкрахмал натрия - 10

Тальк - 10

Стеарат магния - 1

Пример C

Готовят раствор для инъекций, содержащий 10 мг активного продукта, имеющий следующий состав:

Рилузол - 10 мг

Бензойная кислота - 80 мг

Бензиловый спирт - 0,06 см³

Бензоат натрия - 80 мг

95%-ный этанол - 0,4 см³

Гидроксид натрия - 24 мг

Пропиленгликоль - 1,6 см³

Вода - До 4 см³

Изобретение также относится к способу получения лекарственных средств, полезных для лечения нейро-Спида, состоящему из смешивания рилузола или его фармацевтически приемлемых солей с одним или несколькими разбавителями и/или вспомогательными совместимыми и фармацевтически приемлемыми веществами.