средство, снижающее алкогольную мотивацию

Формула изобретения

Применение м-хлорбензгидрилмочевины формулы



в качестве средства, снижающего алкогольную мотивацию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и касается средств, снижающих потребление этилового алкоголя и выраженность патологического влечения к этанолу.

Известно применение в медицине с этой целью тетурама (дисульфирама, антабуса), метронидазола, кальция карбимида [Буров Ю.В., 1982, 1985], отвара плауна баранца [Машковский М.Д., 1993], карбамазепина, флуоксетина [Daoust et al., 1992], ондансетрона [Tomkins, Sellers, 1992].

Главным недостатком средств аверсивной терапии патологического влечения к алкоголю (тетурам, метронидазол, отвар баранца) является то, что все они не обладают свойствами истинных терапевтических агентов. Их противоалкогольное действие обусловлено, главным образом, выработкой отрицательного условного рефлекса на алкоголь. При отсутствии постоянного отрицательного подкрепления данный рефлекс быстро угасает. Желание больного вылечиться есть главное условие успешности такой терапии. Помимо того, неотъемлемой частью действия тетурама (и прочих родственных ему средств) являются тяжелые вегетативные расстройства и комплекс тягостных ощущений. Все это весьма плохо переносится больными. Существует также широкий круг соматических противопоказаний к применению вышеуказанных лекарственных средств [Буров Ю.В.,1982, 1985]. Предполагается, что при алкоголизме эффективны противосудорожные препараты, обладающие, кроме того, анксиолитическим, седативным, антидепрессивным действием, заменяющим анксиолитический эффект этанола. Антиконвульсант карбамазепин (тегретол, финлепсин) и антидепрессант-ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин (прозак) эффективны лишь в случаях алкоголизма, обусловленного маскированной депрессией. Кроме того, заметно понижая потребление алкоголя в эксперименте, данные препараты в клинике дают непостоянный и много менее выраженный эффект.

Новый технический результат - расширение арсенала средств, используемых в фармакотерапии алкоголизма, достигают применением м-хлорбензгидрилмочевины (м-хБГМ) в качестве средства, снижающего алкогольную мотивацию.

М - хлорбензгидрилмочевина формулы



представляет собой белый аморфный порошок, без запаха и вкуса с температурой плавления 129-137^oС. Нерастворим в воде, растворим в спирте, изопропаноле, легко растворим в органических растворителях (хлороформ, эфир, гексан) [Агаркова В.П., 1974].

Фармакологические свойства м-хлорбензгидрилмочевины. Показано, что м-хлорбензгидрилмочевина сочетает высокую противосудорожную активность при максимальном электрошоке, коразоловых, стрихнинных, камфорных судорогах с весьма низкой токсичностью [Агаркова В.П., 1974]. По некоторым показателям специфической активности и по широте терапевтического действия препарат превосходит фенобарбитал, дифенин, бензонал. М-хлорбензгидрилмочевина в дозе 100 мг/кг оказывает угнетающее действие на спонтанную биоэлектрическую активность коры головного мозга кроликов и несколько снижает лабильность нервных клеток коры. М - хлорбензгидрилмочевина существенно не изменяет двигательную активность и ориентировочные реакции у мышей, оказывает слабое миорелаксирующее действие, незначительно повышает порог электроболевой чувствительности, значительно пролонгирует барбамиловый сон, не оказывая влияния на период засыпания у мышей. Препарат также обладает выраженным антиаритмическим действием [Фатеева С.Н., 1983]. Механизм действия м-хлорбензгидрилмочевины изучен недостаточно. Обнаружена способность препарата стабилизировать концентрационный градиент ионов, препятствуя изменению мембранного потенциала клетки и мембранной проницаемости [Алугишвили З.З., 1981]. Экспериментально показано, что м-хлорбензгидрилмочевина при введении животному в противосудорожных дозах изменяет энергообеспечение мозга и ограничивает развитие судорожного припадка [Хазанов В.А., 1986]. Кроме того, м-хлорбензгидрилмочевина проявляет ферментиндуцирующую активность в отношении детоксицирующих ферментов печени - цитохрома Р-450 и ферментов конъюгации ксенобиотиков [Новожеева Т.П., 1984]. Установлена низкая острая и хроническая токсичность м-хлорбензгидрилмочевины для лабораторных животных. Препарат не обладает тератогенным, мутагенным, аллергогенным и иммунотоксическим действием.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Наличие новых свойств подтверждено экспериментальными исследованиями. Опыты проводились на крысах-самцах линии Вистар с начальной массой 140-150 г. Группу животных подвергали первичному тестированию на предпочтение в условиях свободного выбора между 15%-ным раствором этанола и водой в течение 14 дней. Каждое животное находилось в отдельной клетке с размещенными на крышке двумя бюретками, одна из которых содержала 15% раствор этанола, а вторая - воду. Количество выпитой жидкости регистрировали в мл за сутки в обеих бюретках; свободное вытекание жидкостей из бюреток составило менее 1 мл в сутки.

По результатам тестирования крыс распределяли на две группы: крысы, отвергающие этанол, - сюда относили животных, уровень потребления раствора этанола которых составил менее 10% от общего количества потребленной за сутки, и крысы, предпочитающие этанол, - сюда относили крыс, уровень потребления раствора этанола у которых составил более 50% от общего количества потребленной за сутки жидкости (многопьющие крысы). Животных, отвергавших этанол, в эксперименте не использовали. Животных, предпочитавших этанол, разбивали на группы, различавшиеся по некоторым условиям эксперимента: 1-я группа в течение 10 месяцев содержалась на принудительной алкоголизации (животные получали 15%-раствор этанола в качестве единственного источника жидкости); 2-я группа животных содержалась без доступа к этанолу.

После этого проводили повторное тестирование в течение 14 дней на предпочтение этанола в условиях свободного выбора, выделяли в отдельную группу животных, сменивших предпочтение. Остальных крыс распределяли на две равные по численности группы. Первой, начиная с 15-го дня, вводили м-хлорбензгидрилмочевину внутрижелудочно в дозе 100 мг/кг при помощи зонда и регистрировали среднесуточное потребление этанола в миллилитрах 15% раствора этанола, с последующим пересчетом на миллилитры 96% раствора этанола. Вторая группа служила контролем. Статистическая достоверность результатов вычислялась с помощью t-критерия Стьюдента.

В результате проведенного скрининга были выделены 3 основные группы животных: 1) крысы, предпочитавшие этанол при первичном тестировании (так называемые "многопьющие" животные) и не сменившие предпочтение в результате хронической алкоголизации; 2) крысы, предпочитавшие этанол (так называемые "малопьющие" животные), содержавшиеся без доступа к этанолу, не сменившие предпочтение; 3) крысы, предпочитавшие воду.

На фоне введения м-хлорбензгидрилмочевины было обнаружено снижение потребления алкоголя у животных 1-й и 2-й группы (табл. 1, 2; фиг. 1, 2). Наиболее выраженное и достоверное (p<0,01) снижение потребления алкоголя наблюдалось у животных 1-й группы (табл. 1; фиг. 1, 2). Оно уменьшилось на 82,7% от исходного уровня (14,01,93 мл 15% раствора этанола в сутки до введения м-хлорбензгидрилмочевины и 3,252,07 мл на фоне введения препарата). У животных 2-й группы - на 75% от исходного уровня (12,232,21 мл и 5,102,42 мл соответственно) (табл. 2; фиг. 1, 2). На потребление алкоголя крысами, предпочитающими воду, м-хлорбензгидрилмочевина не оказывала влияния (2,290,62 мл до введения препарата и 1,890,47 мл на фоне введения) (табл. 3; фиг. 1, 2). Снижение потребления алкоголя крысами наступало на 2-3 сутки приема м-хлорбензгидрилмочевины и сохранялось как на фоне введения м-хлор-бензгидрилмочевины, так и после ее отмены в течение 2 недель наблюдения.

Таким образом, при введении м-хлор-бензгидрилмочевины происходит существенное снижение потребления этанола у животных, длительно предпочитавших этанол воде (фиг. 1, 2). У них также отмечается смена предпочтения с алкоголя на воду, то есть под влиянием м-хлорбензгидрилмочевины происходит изменение алкогольной мотивации. Следовательно, обнаружено новое свойство м-хлорбензгидрилмочевины, позволяющее применять ее как средство, снижающее потребление этилового алкоголя и выраженность патологического влечения к нему.

Литература

1. Агаркова В. П. Противосудорожная активность и электроэнцефалографический анализ центрального действия некоторых производных бензгидрилмочевины. - Автореф. дисс. канд. биол. наук.-Томск, 1974.

2. Алугишвили З. З. Противосудорожная активность некоторых производных бензгидрилмочевины. - Автореф. дисс. канд. биол. наук. -Томск, 1981.

3. Буров Ю. В. Фармакологические вещества для лечения алкоголизма. - В кн.: Фармакология экспериментального алкоголизма / Под ред. Ю. В. Бурова. М. , 1982, с. 7-28.

4. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. - М.: Медицина, 1985, с. 69-72.

5. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 2. -12-е изд. - М.: Медицина, 1993, - 736 с.

6. Новожеева Т.П. Влияние противосудорожных средств - производных мочевины на систему микросомального окисления печени. - Автореф. дисс. канд. биол. наук. - Томск, 1984.

7. Хазанов В.А. Влияние антиконвульсантов фенобарбитала, бензонала и галодифа на окисление сукцината митохондриями мозга крыс. - Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Томск, 1986.

8. Фатеева С.Н. Противоаритмическое действие некоторых противосудорожных средств. - Автореф. дисс. канд. мед. наук. Свердловск, 1983.

9. Daoust М. - Les effets de la fluoxetine et de la tianeptine sur la consommation d"alcool du rat dependant - Alcoologie, 1992, 14, 2, pp. 87-89.

10. Tomkins D.M., Sellers E. М. - Effects of ondansetron on ethanol intake and behaviour - Alcoholism: Clin. Exp. Res., 1992, 16, 2, p. 368.