гранулированный продукт или таблетка, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения

Формула изобретения

1. Шипучий продукт для получения водного раствора или суспензии для перорального введения, содержащий одно или несколько фармацевтически активных веществ и шипучую систему, представляющий собой гранулы или спрессованные из них таблетки, при этом шипучая система в виде гранул получена путем нанесения на кристаллы твердой пищевой органической кислоты, по меньшей мере, одного слоя первого покрытия, состоящего из одного или нескольких нейтральных веществ, растворимых в воде и/или спирте, в количестве, эффективном для снижения температуры плавления кристаллов на их поверхности, и, по меньшей мере, одного слоя второго покрытия, состоящего из одного или нескольких веществ, выбранных из группы, включающей в себя карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов и соли этих металлов и твердых пищевых органических кислот.

2. Шипучий продукт по п.1, в котором нейтральное вещество выбрано из группы, включающей в себя водорастворимый полимер, высший спирт, углевод и гидроколлоид, и содержится в количестве примерно 0,05 - 1,0 мас.%, предпочтительно примерно 0,07 - 0,8 мас.%.

3. Шипучий продукт по п.1 или 2, в котором на кристаллах твердой органической кислоты между первым и вторым покрытием осажден агент, связывающий влагу, предпочтительно в количестве 4 - 10 мас.%, предпочтительно представляющий собой безводный карбонат натрия или сульфат натрия.

4. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 3, в котором гранулы имеют, по меньшей мере, один слой дополнительного покрытия, содержащего одно или несколько буферных веществ, выбранных из группы, включающей в себя соли щелочных и щелочноземельных металлов твердой пищевой органической кислоты и, необязательно, дополнительное нейтральное вещество, причем предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из слоев содержал противовспениватель.

5. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 4, дополнительно содержащий, по меньшей мере, один противовспениватель в качестве отдельного гранулированного компонента.

6. Шипучий продукт по п.4 или 5, в котором противовспениватель выбран из группы, включающей в себя диметикон и симетикон, и содержится в количестве примерно 0,005 - 0,5% от массы всего продукта или примерно 0,05 - 2% от массы фармацевтически активного вещества.

7. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 6, имеющий кислотосвязывающую способность менее 5 мэк, предпочтительно менее 3 мэк, при измерении по тесту 103 USP XXIII.

8. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 7, который при общей массе не более 2,5 г, предпочтительно не более 2,0 г, имеет время растворения в воде при комнатной температуре менее 180 с, предпочтительно менее 120 с.

9. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 8, в котором фармацевтически активное вещество является гидрофобным и нанесено или закреплено, по меньшей мере, на одном веществе, выбранном из группы, включающей в себя суспендирующие агенты и нейтральные вещества, предпочтительно на манните и сорбите.

10. Шипучий продукт по п.9, в котором гранулы дополнительно содержат, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей в себя связующие, предпочтительно поливинилпирролидон, тенсид, предпочтительно выбранный из диоктилсульфосукцината натрия и лаурилсульфата натрия, и карбонат и/или бикарбонат щелочного металла и/или щелочноземельного металла.

11. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 10, содержащий, мас.%: примерно 2 - 30% циметидина, 30 - 60% твердой пищевой органической кислоты, примерно 12 - 40%, по меньшей мере одного карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла (из которых 2 - 10% составляет карбонат натрия как связывающий влагу агент), 1 - 4% подсластителя, 0,01 - 30% нейтрального вещества (из которых 0,01 - 0,05% составляет нейтральное вещество покрытия), предпочтительно 3 - 20% сорбита и 2 - 10% маннита, 0,005 - 0,5% противовспенивателя и 0,1 - 3% ароматизатора.

12. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 10, содержащий следующие компоненты, мас.%: 0,4 - 4,5% цисаприда, 0,4 - 4,5% суспендирующего агента, 0,1 - 1% связующего, предпочтительно поливинилпирролидона, 0,03 - 0,35% тенсида, предпочтительно диоктилсульфосукцината натрия, 30 - 55% твердой пищевой органической кислоты, предпочтительно лимонной, 12 - 40%, по меньшей мере, одного карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла (из которых 2 - 10% составляет карбонат натрия как связывающий влагу агент), 0,3 - 2,5% подсластителя, 0,02 - 55% нейтрального вещества (из которых 0,02 - 0,1% приходится на нейтральное вещество покрытия, выбираемое предпочтительно из группы, включающей в себя мальтодекстрин, лактозу и маннит), 0,005 - 0,05% противовспенивателя, предпочтительно выбранного из диметикона и симетикона, и 0,2 - 5% ароматизатора.

13. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 10, содержащий следующие компоненты, мас. %: 0,1 - 0,5% бета-каротина, 0 - 2% токоферилацетата, 35 - 70% твердой пищевой органической кислоты, 0 - 10% аскорбиновой кислоты, 35 - 55% лимонной кислоты, 0 - 5% яблочной кислоты, 11 - 38%, по меньшей мере, одного карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно 5 - 15% карбоната кальция и 5 - 20% бикарбоната натрия, 1 - 4% подсластителя, 0,1 - 35% нейтрального вещества (из которых 0,1 - 0,5% приходится на нейтральное вещество покрытия), предпочтительно 1 - 10% сорбита и 5 - 25% маннита, и 0,3 - 3% ароматизатора.

14. Шипучий продукт по любому из пп.1 - 10, содержащий примерно, мас.%: 3 - 14% гидрохлорида ранитидина в количестве 75 - 300 мг на дозу, 30 - 50% лимонной кислоты, 0 - 20% моноцитрата натрия, 10 - 30% бикарбоната натрия, 2 - 10% карбоната натрия, 1 - 3% подсластителя, 0,05 - 0,2% нейтрального вещества для первого покрытия, 0 - 15% дополнительных нейтральных веществ, 0 - 8% противовспенивателя и 0,1 - 4% ароматизатора.

15. Шипучий продукт по п.1, содержащий в качестве фармацевтически активного вещества цисаприд, имеющий общую массу менее 2г, предпочтительно менее 1,6 г, и кислотосвязывающую способность менее 5 мэк, предпочтительно менее 3 мэк.

16. Шипучий продукт по п.1, содержащий в качестве фармацевтически активного вещества циметидин, имеющий общую массу менее 2,5 г, предпочтительно менее 2,0 г, и кислотосвязывающую способность менее 5 мэк, предпочтительно менее 3 мэк.

17. Шипучий продукт по п.1, содержащий в качестве фармацевтически активного вещества ранитидин, имеющий общую массу менее 2,6 г, предпочтительно менее 2,0 г и кислотосвязывающую способность менее 3 мэк, предпочтительно менее 2 мэк.

18. Шипучая таблетка, содержащая, по меньшей мере, одно фармацевтически активное вещество и шипучую систему, содержащую, по меньшей мере, одну твердую пищевую органическую кислоту, по меньшей мере, один карбонат или бикарбонат щелочного металла в качестве газообразующего компонента и, по меньшей мере, одну соль щелочного металла кислоты, а также нейтральное вещество, выбранное из группы, включающей в себя водорастворимый полимер, высший спирт, углевод и гидроколлоид, при этом на кристаллы твердой пищевой органической кислоты нанесено два или более слоев покрытия, причем первый слой содержит указанное нейтральное вещество и, по меньшей мере, одну другую твердую пищевую органическую кислоту и/или ее соль щелочного металла, а второй слой - по меньшей мере, одну соль щелочного металла, по меньшей мере, одной другой твердой пищевой органической кислоты.

19. Способ получения шипучего продукта в виде гранул или таблетки, охарактеризованных в любом из пп.1 - 18, заключающийся в том, что кристаллы, по меньшей мере, одной твердой пищевой органической кислоты смачивают водным раствором нейтрального вещества и равномерно смешивают с порошком карбоната и/или бикарбоната щелочного и/или щелочноземельного металла для равномерного распределения и закрепления порошка на влажном поверхностном слое кристаллов, затем полученную шипучую систему в виде гранул сушат и смешивают с фармацевтически активным веществом, предпочтительно чувствительным к кислоте, в особенности выбранным из группы, включающей в себя Н2-блокаторы, циметидин, ранитидин, цисаприд и бета-каротин, и фармацевтически приемлемыми адъювантами и, при необходимости, прессуют в таблетки.

20. Способ по п. 19, в котором на шипучие гранулы наносят, по меньшей мере, одно дополнительное покрытие путем смачивания их раствором буферного вещества, предпочтительно выбранного из группы, включающей в себя карбонат и бикарбоната щелочных и щелочноземельных металлов, соли щелочных и щелочноземельных металлов, по меньшей мере, одной твердой пищевой органической кислоты.

21. Способ по п.19 или 20, в котором нейтральное вещество выбирают из группы, включающей в себя водорастворимый полимер, высший спирт и гидроколлоид.

22. Способ по любому из пп.19 - 21, в котором на поверхность нейтрального вещества наносят раствор противовспенивателя с последующим удалением растворителя и получением гранул.

23. Способ по любому из пп.19 - 22, в котором гранулы шипучей системы смачивают этанолом, предпочтительно содержащим противовспениватель, и высушивают для удаления остаточной влаги.

24. Способ по любому из пп.19 - 23, в котором перед смешиванием с шипучей системой фармацевтически активное вещество из совместного раствора его со связующим и/или тенсидом наносят и равномерно распределяют на крупинках суспендирующего агента и сушат.

25. Способ по любому из пп.19 - 24, в котором перед смешиванием с шипучей системой фармацевтически активное вещество смешивают, по меньшей мере, с одним нейтральным веществом, по меньшей мере, с одним суспендирующим агентом и, по меньшей мере, с одним веществом, выбранным из группы, включающей в себя карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов и соли указанных металлов твердых пищевых органических кислот, и на крупинки этой смеси наносят и распределяют раствор, по меньшей мере, одного связующего и/или тенсида.

26. Способ получения шипучей системы в виде гранул, заключающийся в том, что в нагретую порошкообразную или гранулированную смесь твердой пищевой органической кислоты, карбоната и/или бикарбоната щелочного и/или щелочноземельного металла в вакууме добавляют отмеренное количество полярного растворителя с растворенным нейтральным веществом, выбранным из группы, включающей в себя водорастворимый полимер, высший спирт, углевод и гидроколлоид, устанавливают разницу в давлении, вызванную образованием диоксида углерода при добавлении растворителя, равную максимально 10⁵ Па, после быстрой сушки тепловую обработку смеси повторяют столько раз, сколько необходимо для получения пассивированной поверхности, на что указывает замедление реакции и уменьшение выделения диоксида углерода, объем и массу которого устанавливают из разницы в давлении.

27. Способ получения шипучей системы в виде гранул, выделяющей диоксид углерода в водном растворе, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие части, по меньшей мере, одной твердой пищевой органической кислоты, по меньшей мере, с одним карбонатом щелочного или щелочноземельного металла в водном или водно-спиртовом растворе, содержащем нейтральное вещество, выбранное из группы, включающей в себя полимер, растворимый в воде или в смеси вода-спирт, высший спирт, углевод и гидроколлоид, перемешивают полученный продукт с остальной частью указанной твердой кислоты с образованием на поверхности ее кристаллов первого покрытия и выделением в результате реакции кристаллизованной воды, наносят, по меньшей мере, один слой второго покрытия, содержащего указанный карбонат, на кристаллы кислоты, покрытые первым покрытием, и прекращают реакцию выделения диоксида углерода посредством сушки после нанесения последнего слоя покрытия.

Приоритет по пунктам:

01.03.94 - по пп.1, 2, 4, 5, 7, 8 - 12, 16 - 24;

23.03.94 - по пп.3, 13 - 15, 25;

26.10.94 - по пп.26 и 27.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к гранулированному фармацевтическому препарату или, особенно, к таблетке, содержащей шипучую систему и фармацевтическое средство, предпочтительно - чувствительное к кислоте, такое как цисаприд, бета-каротин, H2-блокатор, такой как циметидин или ранитидин, и/или вещество, которое должно вводиться в шипучий фармацевтический препарат в относительно небольших количествах от шипучих компонентов или с относительно низкой кислотонейтрализующей способностью.

Предпосылки создания изобретения

Прежде только с трудом удавалось вводить чувствительные к кислоте лекарственные средства в устойчивой форме в шипучие таблетки или в шипучие растворимые гранулированные продукты, так как в контакте с кислотой шипучей системы такие составы гидролизуются или разлагаются, т.е. они не устойчивы при хранении. Кроме того, когда такое вещество также влияет на поверхностное натяжение воды, происходит вспенивание, которое весьма нежелательно для употребления шипучего раствора, или, в любом случае, гидрофобные частицы лекарственного средства имеют склонность расползаться по стеклу. С другой стороны, в некоторых случаях антацидное побочное действие шипучей таблетки является нежелательным для многих лекарственных препаратов. Поэтому целью настоящего изобретения является создание шипучей системы, которая позволит избежать вышеупомянутых недостатков и дать возможность введения пациенту фармацевтических средств, в том числе чувствительных к кислоте веществ, которые обладают свойствами гидрофобности или свойствами влияния на поверхностное натяжение воды, в виде приятных для питья шипучих растворов. Другой целью настоящего изобретения является создание шипучей таблетки или растворимого шипучего гранулированного продукта с кислотосвязывающей способностью менее 5 мэк (при измерении в соответствии с тестом N 301 фармакопеи США (USP) 23, национальный фармакологический справочник 18), чтобы избежать нежелательного антацидного действия. Это особенно выгодно для всех Н2-блокаторов. И наконец, желательно, чтобы таблетка или гранулированный продукт быстро - менее чем за 2 минуты - растворимость в воде при температуре 15-20^oC.

Краткое изложение сущности изобретения

Решение вышеупомянутых проблем может быть достигнуто неожиданно простым, рентабельным и эффективным способом в соответствии с настоящим изобретением, например, нанесением, сначала, на, по существу, частицы кислоты покрытия из композиции, содержащей по крайней мере одно нейтральное вещество, которое вызывает понижение температуры плавления крупинок кислоты на их поверхности, и нанесением на них после этого по крайней мере одного второго покрытия, которое содержит карбонат и/или бикарбонат щелочного и/или щелочноземельного металла и, необязательно, продукт неполного взаимодействия карбоната или бикарбоната с той же самой или другой органической кислотой.

Настоящее изобретение подробнее описывается ниже вместе с подробным описанием некоторых предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Подробное описание изобретения

Нейтральные вещества для целей настоящего изобретения включают полимеры, растворимые в воде и/или в спирте, такие как, например, поливинилпирролидон, углеводы, такие как сахароза, пентаэритрит, глюкоза и фруктоза (хотя две последние, при воздействии только слабощелочной, благодаря бикарбонатному покрытию, поверхности шипучей частицы подвергаются реакции Maillard, приводящей к их пожелтению, и, следовательно, здесь они не являются особенно предпочтительными), гидроколлоиды, такие как мальтодекстрин, декстрин и т.п.; особенно предпочтительными являются высшие спирты, такие как ксилит, маннит и сорбит.

Различные варианты осуществления изобретения описываются в зависимых пунктах формулы изобретения.

Правда, в WO 93/00886 описывается, что посторонняя кислота, вероятно, дельта-лактон глюконовой кислоты, который гидролизуется до глюконовой кислоты, может быть включена в поверхностный слой кристаллов кислоты-носителя, в результате чего нарушается кристаллическая решетка и достигается падение температуры плавления. Однако, такая мера, конечно, не может обеспечить адекватную защиту для чувствительных к кислоте активных веществ. Поэтому на сегодняшний день также невозможно использовать изобретение WO 93/00886 на практике для чувствительных к кислоте активных веществ.

Также предлагалось (патент Великобритании 1270781) наносить покрытие на кристаллы кислотного носителя для шипучих таблеток из тонкого слоя полимера, такого как, например, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза или подобного. Однако, это приводит в результате к нежелательному увеличению времени растворения, и, при содержании поливинилпирролидона от 1 до 5 мас.%, что описывается в примерах, к проблеме пенообразования; кроме того, некоторое количество кислоты всегда переносится с несущего кристалла в раствор, когда покрытие наносится из этанольного или водного раствора, в результате чего чувствительные к кислоте активные вещества не будут защищены в достаточной степени. Однако, кроме того, специалистам в этой области техники в течение свыше 20 лет не удалось удовлетворительно разрешить проблему приспособления чувствительных к кислоте активных веществ в шипучих системах не только в плане устойчивости при хранении, но также в плане согласования относительно небольшой массы таблетки с очень низкой кислотонейтрализующей способностью и коротким временем растворения. Шипучая таблетка, как правило, характеризуется как особенно быстрорастворимая, когда растворение (или полное суспендирование) компонентов таблетки происходит менее чем за 120 с, предпочтительно - за 90 с или быстрее.

Однако, согласно изобретению, после того, как нейтральное вещество (предпочтительно, только в очень большом количестве) нанесено на крупинки кислоты, на поверхности крупинки закрепляются частицы карбоната и/или бикарбоната щелочного и/или щелочноземельного металла, чтобы препятствовать взаимодействию кислоты и активного вещества.

Кроме того, способ, предложенный в ЕП-A1-415326 для покрытия кристаллов кислотного носителя несколько раз сахаром, чтобы, в сочетании с бикарбонатом, достигнуть ощущения легкого покалывания для желательной таблетки или лепешки, не смог решить комбинацию проблем или задач: такая система не будет достаточно реакционноспособной, чтобы шипучая таблетка растворялась в воде в разумных пределах времени. Целью упомянутого ЕП-A1 было замедлить реакцию между кислотой и карбонатом, чтобы во рту не проявлялся нежелательно высокий эффект шипучести.

Если, как описывается в патенте (США-A-4127645), на таблетку, имеющую сердцевину из кислоты, бикарбонат или карбонат наносят с нейтральным веществом, например, с сорбитом, из водного, спиртового или водно-спиртового раствора, такая таблетка не обеспечивает надежной защиты для чувствительных к кислоте активных веществ, содержащихся в сердцевине. Однако, если смесь для получения таблеток прессуют с нейтральным веществом (например, с мальтодекстрином, при необходимости, в виде смеси с сахаром (США-A-4650669); с сорбитом с витаминами (США-A-5223264), единственно подходящими для жевательных таблеток с ощущением покалывания), тогда либо оба реагента будут покрыты вместе, либо будет происходить нежелательная агромелация гранул. В обоих случаях реакция или растворение таблетки будет происходить достаточно медленно, и время растворения, таким образом, будет возрастать, что нежелательно, или раствор будет содержать нежелательно большое количество сахара. Кроме того, весьма вероятно, что в агломерированных гранулах частицы кислоты все еще будут присутствовать на поверхности гранул в виде частиц без покрытия; однако это ведет в результате к повышенной неустойчивости чувствительных к кислоте активных веществ.

В патенте США N 4867942 описывается способ, при котором кристаллы-носители твердой съедобной органической кислоты на своей поверхности покрываются предварительно прореагировавшим раствором, служащим в качестве буфера, в частности, солью щелочного и/или щелочноземельного металла твердой съедобной органической кислоты. Поэтому на таком покрытии сцепляется большее число кристаллов кислоты и больше карбоната или бикарбоната. Вода, которая выделяется при различных неполных реакциях нейтрализации, удаляется при конечной обработке спиртом и при вакуумной сушке. Однако такой способ имеет недостаток для чувствительных к кислоте лекарственных средств, заключающийся в том, что на поверхности кристалла кислоты дополнительная кислота самопроизвольно вступает в реакцию с щелочным карбонатом, и такая реакция происходит слишком быстро и, следовательно, недостаточно равномерно. Поэтому продукт, который образуется при таком способе, вследствие присутствия кристаллов кислоты, лежащих на поверхности гранул, не может полностью предотвратить реакцию смешанного с ним чувствительного к кислоте лекарственного средства.

Напротив, структура шипучей системы согласно настоящему изобретению не только предотвращает прямой контакт чувствительного к кислоте лекарственного средства с кристаллами кислоты, посредством чего обеспечивается существенно большее время хранения шипучей таблетки или гранулированного продукта, но также создается возможность получения значительно меньших таблеток, т.е., таблеток с меньшим количеством шипучих компонентов, которые, при растворении, дают в результате буферную систему. Таким образом, таблетки согласно изобретению в отличие от буферных систем антацидных шипучих препаратов могут сохраняться при кислотонейтрализующей способности значительно меньшей 5 мэк. Кроме того, при приготовлении продукта получают замедленную реакцию и лучшую сжимаемость до таблеток. С помощью настоящего изобретения можно получить шипучую таблетку, которая, впервые, содержит чувствительное к кислоте лекарственное средство, такое как цисаприд, или Н2-блокатор, такой как циметидин, и которая имеет кислотонейтрализующую способность менее 5 мэк для таблетки (или гранулированного продукта) массой всего лишь 1,6-2,3 г.

Далее согласно наилучшему варианту осуществления настоящего изобретения после того, как на кристаллы кислоты нанесено покрытие из нейтрального вещества, на это покрытие может быть нанесена по крайней мере часть частиц карбоната и/или бикарбоната, предназначенных для полной дозы, так, что из кристаллов кислоты, на которых сформировано первое покрытие из нейтрального вещества, образуются шипучие крупинки, и на нем - второе покрытие из карбоната и/или бикарбоната, которое, в некоторых случаях, частично реагирует с кислотой.

Настоящее изобретение может быть особенно целесообразно использовано для продуктов или способов, описанных, например, в ЕП-В1-76340, США-A-4867942 и WO 93/00886, упомянутых ранее.

Нанесение нейтрального вещества, в особенности раствора сорбита, например, вызывает падение температуры плавления на поверхности кристаллов лимонной кислоты. Таким образом, с одной стороны, сила адгезии к следующему покрытию, содержащему карбонаты и/или бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, возрастает, и в то же время это является признаком более медленной и, следовательно, более равномерной реакции поверхности кристалла лимонной кислоты и лучшей пассивации, так что чувствительные к кислоте лекарственные средства меньше подвергаются воздействию шипучих крупинок. С другой стороны, падение температуры плавления растягивает время рекристаллизации лимонной кислоты или цитратов, которые образуются, что является признаком лучшей сжимаемости шипучих гранул в течение более длительного периода времени.

Количество нейтрального вещества, наносимого на кристаллы кислоты-носителя, зависит от количества растворителя, которым может быть смочена кислота, так как в водном растворе может быть растворено максимум 50-70 мас.%. Поэтому предпочтительно добавлять его в количестве от 0,05 до 1,0 мас.%, в особенности - от 0,07 до 0,8 мас.%, по отношению к кислоте. Добавление менее 0,07 мас.% имеет только слабый эффект, а количество менее 0,05 не оказывает действия, которое необходимо согласно изобретению: устойчивость при хранении чувствительных к кислоте активных веществ снижается. Добавление свыше 0,8 мас. %, как правило, начинает приводить к эффекту вмешательства, а при добавлении свыше 1,0 мас.% реакционная способность лимонной кислоты и системы шипучести значительно падает.

Однако это может быть менее чувствительно в случае гранул, так как имеется тенденция к потребности в более длительном времени растворения, чтобы дать гранулам возможность погрузиться после введения в воду, и только после этого вступить в реакцию растворения. Однако, в других отношениях, количество нейтрального вещества, которое может быть нанесено, например, на лимонную кислоту, определяется количеством раствора, которым может быть смочена лимонная кислота, так как нейтральные вещества в действительности наносят в виде раствора, и может быть приготовлен 50 мас.%, максимум 70 мас.%, раствор. Кристаллы лимонной кислоты не могут быть смочены неопределенно большим количеством воды и, следовательно, растворителя.

При некоторых условиях нейтральное покрытие, особенно, если на нем закреплены частицы карбоната и/или бикарбоната, может также содержать небольшое количество твердой съедобной органической кислоты, и в некоторых случаях эта кислота отличается от той кислоты, из которой состоят кристаллы носителя, описываемой самой по себе в ином контексте, но здесь присутствующей также для того, чтобы усиливать падение температуры плавления и/или регулировать реакцию образования пузырьков и скорость растворения.

Каждая такая шипучая крупинка, взятая сама по себе, фактически является шипучей "таблеткой" и сама выделяет пузырьки. Следовательно, могут быть достигнуты, если желательно, короткое время растворения, малое количество и низкая кислотонейтрализующая способность.

Так, потерпели неудачу эксперименты, далекие от получения быстродействующих маленьких шипучих таблеток, в которых использовали мононатрийцитрат вместо лимонной кислоты, поскольку такая замена значительно замедляет реакцию образования пузырьков, так как мононатрийцитрат медленнее реагирует с бикарбонатом натрия, и такие таблетки обычно имеют кислотонейтрализующую способность, превышающую 5 мэк.

С другой стороны, очень тонкое покрытие из мононатрийцитрата согласно изобретению, в особенности, в качестве третьего или четвертого слоя, которое, при желании, может содержать добавочное нейтральное вещество, действует успешно, так как 1 моль кристаллизационной воды, и таким образом, способствует осушению или сохранению сухости. Кроме того, в любом случае, на поверхности лимонной кислоты без покрытия можно снова или более полно нанести покрытие с бикарбонатом.

Вдобавок, так как многие вещества вызывают некоторые вкусовые ощущения, из которых многие являются неприятными, в особенности, ощущения горечи, желательно поддерживать в конечном шипучем растворе, в особенности, когда он находится в форме напитка, величину pH в интервале от 3,8 до 4,6. Опыт показал, что в этом интервале pH можно более эффективно маскировать неприятный вкус, особенно наиболее горьких веществ.

Хотя и необязательно, но предпочтительно удалять остаточную воду из реакционных гранул в ходе их приготовления путем конечной обработки спиртом. Спирт может разрушить связывание кристаллизационной воды, поскольку во время сушки остаточная влага удаляется вместе со спиртом посредством упаривания. К спирту также может быть добавлено небольшое количество противовспенивателя, чтобы ускорить растворение конечной таблетки.

Многие из вышеупомянутых лекарственных средств, в особенности, циметидин и цисаприд, часто вызывают вспенивание шипучей таблетки. Однако, это не то вспенивание, которое вызывают тенсиды (tensides). То есть сами активные агенты, когда перемешиваются в воде, не образуют пены. Вместо этого, когда растворяются шипучие частицы таблетки, образуются пузырьки диоксида углерода.

Эти пузырьки лопаются и оставляют CO₂ на поверхности. Тогда, если присутствует менее растворимое и более гидрофобное вещество, нерастворенные частицы окружают пузырьки CO₂, и, образуя таким образом пленку, успешно предотвращают быстрое разрушение пузырьков, так что пузырьки с такой пленкой собираются на поверхности, и таким образом образуется "пена". Однако "пена", уже образовавшаяся между шипучими крупинками, мешает продолжающейся реакции, и, таким образом, быстрому растворению таблетки или гранул. Это обстоятельство преодолевается согласно настоящему изобретению путем добавления незначительного количества по крайней мере одного противовспенивателя, в результате чего любая "пена", которая образуется, когда начинается реакция выделения пузырьков, немедленно разрушается.

Противовспениватель добавляют, предпочтительно, в количестве от 0,005 до 0,5 мас.% по отношению к общей массе, включая любые наполнители, корригенты и т. п., или в количестве 0,05-2,0 мас.% по отношению к активному веществу. Добавление менее 0,005 мас. % не приводит к действию, ожидаемому согласно изобретению; при добавлении более 0,5 мас.% появляются беспокоящие или нежелательные побочные действия.

В случае, когда активные вещества растворяются, хотя и не слишком хорошо, как в случае циметидина, используют симетикон в количестве 0,1-0,3 мас.% по отношению к активному веществу, что эквивалентно его применению в количестве 0,016-0,028% (около 0,03%) по отношению к общей массе таблетки. Ситуация несколько отличается в случае нерастворимого гидрофобного активного вещества, такого как цисаприд (применяют моногидрат), тогда используют 1% симетикона по отношению к активному веществу, но, в результате, в количестве 0,006% по отношению к таблетке массой в 1,6 г. Очевидно, что цисаприд как плохорастворимое гидрофобное активное вещество требует большего количества противовспенивателя для подавления пены, но требуемые наполнители и шипучая основа приводят в результате к тому, что на таблетку используют существенно меньшее количество симетикона, так что соотношения инвертируются.

В случае растворимых активных веществ, таких как ципетидин и ранитидин, для подавления меньшей склонности к пенообразованию при локальной реакции при растворении шипучей таблетки симетикон требуется в меньших количествах, тогда как в случае цисаприда, как уже упоминалось, склонность к пенообразованию является существенно большей, и специфика, следовательно, также несколько отличается.

Если используют большее количество, происходит образование пленки семитикона на поверхности после растворения шипучей таблетки вследствие того факта, что - особенно в случае нерастворимых активных веществ - частицы активного вещества собираются и остаются во взвешенном состоянии, результатом чего является непривлекательное поведение при растворении, причем эта пленка, кроме того, имеет тенденцию образовывать кольцо на стенках стеклянной посуды.

Однако, в некоторых случаях добавляют также очень маленькое количество тенсида, например, докузата натрия. Благодаря своей способности смачиваться, частицы таких лекарственных средств растворяются быстрее и более не прилипают к пузырькам пены. Пропорция таких веществ должна определяться очень точно, чтобы добиться желательных характеристик растворения.

Хотя в некоторых случаях противовспениватель может быть нанесен на шипучую систему и/или на лекарственное средство, такой подход не является предпочтительным для настоящего изобретения. В первом случае можно вызвать нежелательное замедление растворения и реакции выделяющих пузырьки компонентов за исключением того случая, когда для достижения нужного эффекта используют очень небольшое количество противовспенивателя. Во втором случае используются только те лекарственные средства, которые, когда они получают противовспениватель из раствора (например, в метилэтилкетоне и ацетоне) при 40^oC, не теряют сколько-нибудь своей растворимости или устойчивости. Кроме того, при производстве с применением тонко измельченных лекарственных средств добавление противовспенивателей может привести к ухудшению распределения вследствие прилипания самих частиц лекарственного средства к капелькам противовспенивателя.

Поэтому предпочтительно, согласно изобретению, сначала получать типичный гранулированный продукт из противовспенивателей и нейтрального вещества, который затем смешивают с шипучей системой и лекарственным средством, с добавлением дополнительных адъювантов, если это желательно (например, отдушек, подслащивателей и т.п.), и затем смесь прессовать в таблетки.

Влага, выделившаяся при приготовлении шипучей системы посредством реакции нейтрализации, и не полностью удаленная нагреванием и/или обработкой в вакууме, так же, как и влага, полученная из воздуха при хранении, лучше всего могут быть связаны путем добавления связывающего влагу агента, в особенности - безводного карбоната натрия (который может поглощать 10 молей воды на моль) или сульфата натрия. Агент может связываться либо путем нанесения его на одно или несколько покрытий, нанесенных на кристаллы-носители, либо путем добавления его ко всей смеси. Это улучшает время хранения, поскольку взаимодействие чувствительного к кислоте лекарственного средства с кислотой в дальнейшем подавляется или полностью предотвращается посредством удаления влаги. Однако избыточное количество такого осушающего агента, например, карбоната натрия, является нежелательным, так как он может замедлять реакцию выделения пузырьков.

Карбонат натрия как связывающий влагу агент, следовательно, не должен применяться для нанесения полного покрытия на шипучие крупинки, так как предпочтительно работать только с небольшими количествами, эффективными только для удаления остаточной влаги, или для замедления реакции в ходе производства, и избегать нежелательного растягивания времени растворения таблетки. Поэтому для окончания формирования покрытия (или покрытия таблетки) не должно применяться целевое добавление карбоната натрия как из-за количества, так и из-за размеров крупинок (приблизительно 0,1-0,05 мм), и поэтому он не является подходящим для получения сплошного покрытия на уже присутствующем бикарбонате. Однако он может быть частично захвачен поверхностями шипучих крупинок. Однако также можно не добавлять карбонат натрия до завершения операции сушки.

Вообще процентное содержание карбоната натрия на таблетку зависит от ряда факторов, таких как, например, количество используемой шипучей основы, количество и тип используемых наполнителей, присутствие других карбонатов, таких как, например, карбонат кальция и т.п.

Осушающий агент, в частности, карбонат натрия, добавляют, предпочтительно, в количестве от 1 до 10 мас.%, в особенности от 4 до 6 мас.% (по отношению ко всей массе, включая любые наполнители, добавки и т.п.). Добавление менее 4 мас. % оказывает только слабое действие, а при добавлении менее 1 мас. % осушающее действие и увеличение устойчивости настолько малы, что не имеют эффекта, необходимого по настоящему изобретению. При добавлении свыше 6 мас.% появляется действие, вызывающее беспокойство, поскольку карбонат натрия растворяется медленнее и реагирует хуже; при 10% время растворения уже заметно удлиняется, так как карбонат натрия сначала поглощает воду (до 10 молекул кристаллизационной воды) при растворении шипучей таблетки, т.е., кальцинируется, и только затем реагирует с лимонной кислотой.

Здесь необходимо подчеркнуть, что 1 моль кристаллизационной воды на моль может быть связан цитратом натрия, что проявляется только в или на слое сорбита, и несмотря на любую присутствующую остаточную влагу, слой сорбита предотвращает или препятствует любому вредному воздействию кислоты на лекарственное средство.

Если следовать согласно изобретению всем описанным выше стадиям, можно получить шипучие таблетки, даже с веществами, относящимися к трудным для такой цели, которые, при массе таблетки, например, в 1,6 г, будут иметь время растворения менее 100 секунд. Также следует отметить, что в случае циметидина, в особенности, вследствие его гидрофобного характера, время растворения, в равных условиях, удлиняется при сравнении с другими лекарственными средствами.

Гранулирование с раствором сорбита дает возможность быстрого растворения без включения посторонней кислоты, что при иных обстоятельствах является необходимостью, например, в соответствии с WO 93/00886.

Кроме того, при получении шипучих систем согласно изобретению, и в случае самих таблеток, выполнение стадий согласно изобретению создает возможность для регулирования реакций, которые происходят на поверхности отдельных кристаллов или гранул, которые, таким образом, составляют локальный механизм, хотя вышеописанные желательные результаты будут также достигаться во время растворения.

Система также исключительно подходит для переработки веществ, которые являются как чувствительными к кислоте, так и плохо растворимыми в воде. Такое вещество как, например, цисаприд, проявляет весьма неприятное поведение в суспензии, так как, как упоминалось выше, оно имеет склонность образовывать пену с шипучей системой, прилипать к стенкам стеклянной посуды, образовывать на них неприятные кольца, и имеют склонность агломерироваться на поверхности питья.

Со всеми вышеупомянутыми проблемами можно эффективно бороться посредством получения отдельных гранул. Для этой цели в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается носитель, который может состоять из аэросила и/или нейтрального вещества, на который наносится лекарственное средство, предпочтительно, с частично растворенной поверхностью его крупинок, и/или со связующими агентами, и/или тенсилами, если желательно, и сушится, или связывается с поверхностью носителя с помощью связующих.

Количество суспендируемого вещества ограничивается, самое больше, 8 мас. %, предпочтительно - самое большее, 4,5 мас.% (по отношению ко всей смеси), например, в случае цисаприда, так как большее количество приведет к увеличению оседания гранулированных частиц после того, как таблетка разойдется в воде. С другой стороны, количество используемого связующего, подобным образом, ограничивается 1 мас. %, так как в ином случае это приведет к нежелательной агломерации гранул активного вещества, суспендированного вещества и связующего, которые растворяются только с трудом, и последующему оседанию на дно, т.е. к помехам для образования нужной суспензии.

Далее настоящее изобретение будет описано полнее и пояснено с помощью следующих далее примеров предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Однако, эти примеры приводятся только с целью иллюстрации, и для специалистов в этой области техники легко будет представить другие варианты осуществления изобретения, и примеры не ограничивают объема настоящего изобретения или его притязаний, или его сущности.

Альтернативно, лекарственное средство может быть также растворено в метилэтилкетоне или в ацетоне, и нанесено в виде покрытия на маннит, аэросил и бикарбонат натрия.

ПРИМЕР 1. Получение шипучих таблеток, содержащих 200 мг циметидина

а) Получение шипучей системы

В предварительно нагретую вакуумную камеру загружают путем всасывания 102 мас. части крупнозернистой лимонной кислоты и 25 мас. частей лимонной кислоты в виде тонкого порошка (последняя является предпочтительной для улучшения наращивания шипучих гранул на кристалле-носителе в виде частиц порошка, что дает шероховатую поверхность, на которой может закрепиться до 30% бикарбоната) или винной кислоты, и нагревают при перемешивании приблизительно до 60^oC. Затем засасывают 0,85 мас. частей раствора 1, который приготовлен из воды и сорбита, каждого по 36 мас. частей, 21 мас. части лимонной кислоты и 7 мас. частей бикарбоната натрия, и посредством смешивания распределяют его на лимонной кислоте. После этого к полученной смеси добавляют 52,5 мас. части бикарбоната натрия и 4,4 мас. части аспартама, все перемешивают и сушат в вакууме при 200 мбар, после чего всасывают 1,9 мас. частей карбоната натрия, и распределяют его в смеси посредством перемешивания. Затем смесь сушат в вакууме при 15 мбар.

Затем добавляют путем всасывания еще 0,6 мас. частей упомянутого раствора, и распределяют его в смеси посредством перемешивания. Получающиеся в результате шипучие крупинки сушат при перемешивании в вакууме при 20 мбар. При необходимости, для сушки смеси используют также 0,25 мас. частей 96% этанола, который засасывают. Затем на поверхности шипучих крупинок снова закрепляют 9,3 мас. части карбоната натрия. После еще одной - окончательной - сушки продукт выгружают через сито.

б) Получение гранулированного противовспенивателя

В вакуумную смесительную камеру с температурой рубашки 80^oC загружают 7,7 мас. частей порошка сорбита, и нагревают до 50^oC. Затем засасывают в камеру 0,2 мас. части симетикона в 30% смеси бутанола с ацетоном (5:3), перемешивают с помощью вибрации и сушат в вакууме, достигшем 15 мбар, при температуре по крайней мере 45^oC.

в) Приготовление общей смеси

Перемешивают в смесителе в течение 10 минут при 6 об/мин 20 мас. частей циметидина - с 21,1 мас. частями сорбита, если это желательно, со 178,4 мас. частями шипучей системы, приготовленной на стадии а). Затем добавляют 7 мас. частей гранул противовспенивателя, полученных на стадии б) и просеянных через 0,6-мм сито, и 4,5 мас. части лимонного корригента, и перемешивают еще в течение 5 минут при 6 об/мин. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, масса которых составляет 2,3 г, и которые содержат 200 мг циметидина и имеют твердость 6-8 кр.

ПРИМЕР 2. Получение шипучих таблеток, содержащих 200 мг циметидина, лимонную кислоту и яблочную кислоту в шипучих крупинках

В предварительно нагретой вакуумной камере нагревают до 60^oC при перемешивании 102 мас. части крупнозернистой лимонной кислоты, 25 мас. частей лимонной кислоты, измельченной в порошок, и 1,1 мас. части яблочной кислоты. Затем в камеру загружают путем всасывания раствор, состоящий от 0,4 мас. частей воды, 0,22 мас. частей сорбита и 0,22 мас. частей яблочной кислоты и распределяют его на лимонной кислоте посредством смешивания. Затем к смеси добавляют 52,5 мас. частей бикарбоната натрия и 4,4 мас. части аспартама и сушат при перемешивании в вакууме при 200 мбар. Затем всасывают 1,9 мас. частей карбоната натрия и распределяют его в смеси путем перемешивания, затем осуществляют вакуумную сушку при 15 мбар. Наконец, можно выполнить окончательную сушку с этанолом, затем к смеси добавляют 9,3 мас. части карбоната натрия. В остальном процедура подобна процедуре примера 1.

ПРИМЕР 3. Шипучие таблетки, содержащие 400 мг циметидина и маннит в качестве нейтрального вещества

В предварительно нагретую вакуумную камеру загружают путем всасывания 49 мас. частей лимонной кислоты и нагревают при перемешивании до 60^oC. Затем всасывают в камеру 0,45 мас. частей раствора 1, который получают из 0,25 мас. частей воды и 0,20 мас. частей маннита, и распределяют его на лимонной кислоте путем смешивания, после чего затем добавляют 14,7 мас. частей бикарбоната натрия и 3,2 мас. части аспартама. Реакция начинается при перемешивании, затем осуществляют сушку в вакууме при 200 мбар. Затем добавляют путем всасывания 0,5 мас. частей карбоната натрия, распределяют его в смеси путем перемешивания и затем выполняют сушку в вакууме при 15 мбар. Затем к смеси путем всасывания добавляют 0,5 мас. частей раствора 2, который готовят из раствора 1, добавляя к нему 0,16 мас. частей мононатрийцитрата, и распределяют его в смеси путем смешивания. Полученные таким образом шипучие крупинки затем сушат при перемешивании в вакууме при 20 мбар, и, наконец, добавляют 2,8 мас. части карбоната натрия. Затем к этой смеси добавляют 17,3 мас. частей циметидина, 4,3 мас. части маннита, 8 мас. частей сорбита, 0,9 мас. частей корригента и 4 мас. части гранул противовспенивателя, полученных в соответствии с примером 1 б), и все перемешивают до состояния равномерного распределения.

ПРИМЕР 4. Шипучие таблетки, содержащие 300 мг ципетидина, а также мальтодекстрин в качестве нейтрального вещества

Процедура подобна процедуре примера 3, но для шипучей таблетки с 300 мг циметидина выбирают 50% раствор мальтодекстрина, который затем применяют в таком же количестве, как в случае формы с 400 мг циметидина.

Во всех примерах, в которых таблетки содержат от 100 до 400 мг циметидина, масса таблетки может составлять 2,3 г. Таблетки имеют время растворения, предпочтительно, от 60 до 150 секунд и буферную емкость ниже 5 мэк, измеренную по USP XXII, путем обратного титрования (с 0,5N NaOH) раствора шипучей таблетки в 70 мл воды с добавлением 30 мл 1,0N HCl.

Цифры, приведенные в следующей далее таблице 1, представляют собой количество отдельных ингредиентов в процентах в специфической полной смеси в поясненных примерами предпочтительных вариантах осуществления изобретения, которые, поэтому, находятся в указанных предпочтительных интервалах.

Предпочтительный процентный состав циметидиновых шипучих таблеток или множества гранул, содержащих 100, 200, 300 и 400 мг циметидина, при общей массе 2,31 г суммируется ниже в таблице 2.

ПРИМЕР 5. Шипучие таблетки с цисапридом

а) Получение шипучих гранул

Нагревают до 60^oC при перемешивании 655 мас. частей кристаллической лимонной кислоты, 70 мас. частей порошка лимонной кислоты в 8 мас. частей натрийсахарина. Затем в эту смесь путем всасывания добавляют 2,8 мас. части раствора, состоящего из 0,6 мас. частей сорбита, 0,3 мас. частей тринатрийцитрата, 0,5 мас. частей лимонной кислоты и 1,6 мас. частей воды и распределяют его путем смешивания. Затем добавляют 340 мас. частей бикарбоната натрия, а также 2 мас. части аспартама, и проводят реакцию. Перед сушкой добавляют 77 мас. частей карбоната натрия, после чего смесь при медленном перемешивании сушат в вакууме при 15 мбар.

б) Получение гранулированного лекарственного средства

Нерастворимый и гидрофобный цисаприд присоединяют к суспендирующему веществу с помощью связующего и небольшого количества тенсида следующим образом. Раствор, состоящий из 10 мас. частей цисаприда, 2 мас. частей поливинилпирролидона и 0,8 мас. частей докузата натрия в 1,0 мас. части этанола и 40 мас. частях ацетона, вносят в 10 мас. частей аэросилa, равномерно распределяют, затем все сушат при перемешивании. Отсеивают гранулы 0,1-0,3 мм.

в) Получение целевой смеси

К 1152 мас. частям шипучих крупинок добавляют 50 мас. частей мальтодекстрина, 100 мас. частей лактозы, 184 мас. части маннита, 40 мас. частей корригента, 50,2 мас. части гранул противовспенивателя (0,2 мас. части симетикона, нанесенного как покрытие на 50 мас. частей маннита), а также гранулированное лекарственное средство, полученное на стадии б), все смешивают в течение 15 минут для равномерного распределения, затем смесь прессуют, формируя таблетки по 1,6 г, которые имеют кислотонейтрализующую способность только 2 мэк. Шипучие таблетки с цисапридом, имеющие такую низкую кислотонейтрализующую способность, до сих пор были неизвестны.

ПРИМЕР 6. Шипучие таблетки с бета-каротином

Вследствие исключительной чувствительности к кислоте и окислению этого вещества особое внимание следует уделить соответствующему покрытию кислоты. Поверхность и зона контакта на бета-каротине должны сохраняться щелочными. Поэтому на шипучие крупинки наносят, по крайней мере частично, покрытие с карбонатом кальция, обеспечивая, таким образом, щелочную поверхность. Однако, такой прием дает в результате несколько удлиненное время растворения, что в данном случае является желательным, поскольку бета-каротину требуется некоторое время для суспендирования, пока расходится таблетка. Большое количество сорбита, в соответствии с US-A-5223264, упоминавшимися в начале описания, не подходит для шипучей таблетки с бета-каротином, которая предназначается для растворения или суспендирования в воде.

а) Получение шипучих крупинок

В вакуумной камере нагревают до 50^oC 1315 мас. частей лимонной кислоты, 7 мас. частей натрийсахарина и 45 мас. частей цикламата натрия. Затем примешивают 16,8 мас. частей раствора, приготовленного из 3,6 мас. частей карбоната кальция, 19 мас. частей лимонной кислоты, 12 мас. частей сорбита и 45 мас. частей воды и посредством перемешивания распределяют его на лимонной кислоте. Затем добавляют 400 мас. частей карбоната кальция и 190 мас. частей лимонной кислоты и смесь нагревают при перемешивании до 60^oC. Затем следует второе гранулирование с 44 мас. частями вышеупомянутого раствора, после распределения и смешивания добавляют 403 мас. части бикарбоната натрия, и также, перед сушкой, 52 мас. части карбоната натрия. Затем смесь сушат в вакууме при 15 мбар и медленном перемешивании.

б) Получение целевой смеси

Смешивают 130 мас. частей сорбита, 540 мас. частей маннита, 50 мас. частей корригента, инкапсулированный бета-каротин, суспендируемый в воде, в количестве, соответствующем 2-15 мас. частям 100% бета-каротина, с добавлением, если желательно, 50-250 мас. частей витамина C и/или твердого токоферилацетата, суспендируемого в воде (соответствует 10-75 мас. частям 100% токоферилацетата), с добавлением и других витаминов, если это желательно, с 2415 мас. частями шипучих крупинок, полученных в соответствии с а). Масса таблетки продукта составляет 3,3 г и время ее растворения составляет от 60 до 90 секунд.

ПРИМЕР 7. Шипучие таблетки с ранитидином

а) Получение шипучих крупинок

В вакуумной смесительной камере при 60^oC нагревают 840 мас. частей кристаллической лимонной кислоты, 210 мас. частей порошка лимонной кислоты, 45 мас. частей цикламата натрия и 4 мас. части натрийсахарина. Затем добавляют всасыванием раствор, состоящий из 6 мас. частей воды, 1 мас. части цитрата натрия и 3 мас. частей сорбита и распределяют его перемешиванием. Затем добавляют 500 мас. частей бикарбоната натрия и дают возможность протекать реакции, после этого добавляют 370 мас. частей мононатрийцитрата, которому также дают возможность реагировать. В заключение добавляют 100 мас. частей карбоната натрия и гранулы сушат при медленном перемешивании при 15 мбар.

б) Получение целевой смеси

К полученным таким образом шипучим зернам добавляют 167 мас. частей гидрохлорида ранитидина, 125 мас. частей маннита со 100,4 мас. частями гранулированного противовспенивателя (состоящего из 100 мас. частей маннита и 0,4 мас. частей семитикона) и корригент. Эту смесь перемешивают в течение 15 минут для однородного распределения ингредиентов и затем прессуют в таблетки массой 2,5 г. Таблетки имеют время растворения от 60 до 80 секунд, кислотонейтрализующую способность около 2 мэк и содержат (в мас. процентах) 6,8 гидрохлорида ранитидина, 42,0 лимонной кислоты, 14,8 мононатрийцитрата, 20,0 бикарбоната натрия, 4,0 карбоната натрия, 2,0 подслащивателей, 5,0 маннита, 0,1 сорбита, 4,0 гранулированного противовспенивателя (содержащего 0,016 диэтилполисилоксана) и 1,2 корригента.

ПРИМЕР 8

Смешивают при нагревании до 60^oC 545 мас. частей кристаллической лимонной кислоты и 133 мас. части порошкообразной лимонной или винной кислоты. Затем в качестве первого покрытия на поверхности путем перемешивания распределяют раствор, который состоит из 6 мас. частей воды и 4 мас. частей сорбита. Затем для реакции на поверхности лимонной кислоты берут 222 мас. части бикарбоната натрия, и, наконец, добавляют 80 мас. частей бикарбоната натрия. Продукт сушат при медленном перемешивании. Отбирают гранулы до 1,5 мм, затем в течение 10 минут при 10 об/мин смешивают со 167 мас. частями гидрохлорида ранитидина, 100 мас. частями гранул противовспенивателя (содержащих 0,4 мас. части симетикона и 100 мас. частей лактозы) с добавлением 54 мас. частей подслащивателя и 40 мас. частей корригента до получения равномерного распределения ингредиентов. Смесь затем прессуют в таблетки, имеющие массу 1,43 г, время растворения которых составляет 65-70 с, с твердостью 8 и кислотонейтрализующей способностью около 1,5 мэк. Продукт не содержит мононатрийцитрата. Шипучие таблетки с ранитидином, имеющие такую низкую кислотонейтрализующую способность, до сих пор известны не были.

ПРИМЕР 9

Нагревают 38,2% лимонной кислоты с 0,26% натрийсахарина до 60^oC, затем вносят две трети раствора, который состоит, по отношению к целевой смеси, из 0,6% воды, 0,18% сорбита и 0,12% цитрата натрия. Раствор распределяют в течение 5 минут посредством перемешивания при 10 об/мин. Затем добавляют 16,2% бикарбоната натрия и 2,9% аспартама, закрепляют на поверхности лимонной кислоты посредством реакции на покрытии из нейтрального вещества. Затем следует второе смечивание с оставшейся одной третью раствора; затем добавляют 12,9% мононатрийцитрата и, наконец, 5,2% карбоната натрия. Шипучие гранулы сушат при перемешивании, затем при температуре по крайней мере 50^oC медленно создают вакуум до 15 мбар. Отбирают основной продукт из шипучих гранул до 1,5 мм и смешивают его с 11,0% гидрохлорида ранитидина, 6,5% маннита, 6,5% гранул противовспенивателя с 0,2% корригента, и прессуют в таблетки массой 1,55 г, которые имеют время растворения 50 с при твердости 7,3 и кислотонейтрализующей способности менее 2 мэк.

ПРИМЕР 10

Крупинки кристаллов-носителей с покрытием только из нейтрального вещества

Поскольку цисаприд, например, по сравнению с ранитидином, является не столь чувствительным к кислоте, его также можно защитить от кислоты по способу, описанному ниже, при этом лекарственное средство внедряется в гранулы.

а) Получение кристаллов кислоты с покрытием из нейтрального вещества

Нагревают до 60^oC 593 мас. части кристаллической лимонной кислоты с 70 мас. частями порошка лимонной кислоты. Затем вносят раствор 4 мас. частей сорбита в 4 мас. частях воды и распределяют его по поверхности лимонной кислоты посредством перемешивания. Наконец, лимонную кислоту с нанесенным таким образом покрытием сушат в вакууме при 50-60^oC.

Как в случае формы шипучего продукта, представленной здесь, так и в случае шипучих гранул, которые содержат второе покрытие из карбоната щелочного или щелочноземельного металла, возможно защитить цисаприд в гранулах лекарственного средства, например, от воздействия лимонной кислоты, посредством добавления бикарбоната натрия.

б) Получение гранул лекарственного средства

Нагревают, при перемешивании, до 60^oC 160 мас. частей маннита, 10 мас. частей цисаприда, 5 мас. частей аэросила и 10 мас. частей бикарбоната натрия. Затем добавляют половину раствора, состоящего из 27 мас. частей метилэтилкетона (или 45 мас. частей ацетона), 2 мас. частей спирта, 2 мас. частей поливинилпирролидона КЗО, 1 мас. части пропиленгликоля и 0,8 мас. частей докузата натрия, и перемешивают в течение 5 минут с целью добиться равномерного увлажнения. Смесь сушат при 0,8 бар, добавляют всасыванием вторую половину раствора, снова распределяют его посредством перемешивания в течение 5-10 минут и окончательно сушат в вакууме.

Затем отбирают гранулы с активным веществом до 0,3 мм, которые уже имеют усиленную защиту от воздействия кислоты просто вследствие того, что они содержат бикарбонат натрия. Затем эти гранулы можно смешать с кристаллами кислоты с покрытием из нейтрального вещества, остальной частью карбонатов и бикарбонатов, а также с другими ингредиентами таблеток, и прессовать для получения таблеток.

с) Получение целевой смеси

Лимонную кислоту, высушенную и с покрытием по п.а), затем смешивают с гранулами лекарственного средства, полученными на стадии б), 50 мас. частями подслащивателя, 80 мас. частями карбоната натрия, 430 мас. частями бикарбоната натрия и 50 мас. частями мальтодекстрина, 100 мас. частями лактозы, 150 мас. частями маннита, 50 мас. частями гранулированного противовспенивателя и 20 мас. частями корригента и затем прессуют в таблетки массой 1,6 г, которые имеют время растворения от 60 до 70 секунд и твердость 7.

ПРИМЕР 11

Шипучие таблетки с цисапридом

а) Получение шипучих гранул

Лимонную кислоту, состоящую из 300 мас. частей гранул, 80 мас. частей мелких гранул и 40 мас. частей порошка, вместе с 5 мас. частями натрийсахарина равномерно увлажняют, при 60^oC, 2,2 мас. частями раствора, который содержит 0,4 мас. части сорбита, 0,15 мас. частей бикарбоната натрия, 0,45 мас. частей лимонной кислоты и 1,2 мас. части воды. Затем добавляют всасыванием 12 мас. частей яблочной кислоты и равномерно закрепляют ее на слое сорбита, образовавшемся на кристаллах лимонной кислоты. Наконец, добавляют всасыванием 205 мас.частей бикарбоната натрия и 1,2 мас. части аспартама и снова равномерно распределяют. Наконец, на материал наносят покрытие из 46 мас. частей карбоната натрия, сушат в вакууме и выгружают через сито 1,2 мм.

б) Получение гранул активного вещества

Растворяют 12 мас. частей поливинилпирролидона в 12 мас. частях этанола; затем добавляют 6 мас. частей пропиленгликоля и 6 мас. частей докузата натрия и смесь разбавляют 165 мас. частями метилэтилкетона. Половину этого раствора распределяют в смеси из 960 мас. частей маннита, 30 мас. частей аэросилa, 60 мас. частей бикарбоната натрия и 61 мас. части цисаприда, которую нагревают до 60^oC. Затем осуществляют частичную сушку в вакууме и снова проводят смачивание второй половиной упомянутого раствора, после чего смесь окончательно сушат и выгружают через сито 0,3 мм.

Целевую смесь получают аналогично примеру 5.