способ очистки 5h-дибенз [b, f] азепина

Формула изобретения

1. Способ очистки 5Н-дибенз [b, f] азепина, отличающийся тем, что на первом этапе выпаривают 5Н-дибенз [b, f] азепин при пониженном давлении из реакционной смеси, полученной путем каталитического дегидрирования 10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b, f] азепина, и выделяют его в виде твердого вещества, на втором этапе продукт суспендируют в ароматическом углеводороде и затем выделяют чистый 5Н-дибенз [b, f] азепин.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что первый этап проводят при температуре 120 - 260^oС.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что первый этап проводят при давлении 10 - 100 мбар.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что отделенный продукт суспендируют в толуоле.

Описание изобретения к патенту

5H-дибенз[b, f] азепин, общеизвестный под названием иминостильбена, является промежуточным веществом для фармацевтически активных веществ типа карбамазепина.

Иминостильбен получают каталитическим дегидрированием 10, 11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепина, известного под названием иминодибензила. В частности, в случае каталитического дегидрирования в жидкой фазе или расплаве, как описано, например, в европейском патенте 0237952 или европейском патенте 0396134, получаемый иминостильбен, однако, содержит большое количество примесей, например типа продукта димеризации иминостильбенов или акридинов, которые нельзя удалить при дальнейшей переработке до карбамазепина.

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы найти надлежащий способ очистки иминостильбена, который гарантирует высокую степень очистки и не вызывает высокого процента потерь. Неожиданно удалось добиться решения этой задачи путем объединения двух этапов очистки.

Изобретение относится к способу очистки 5H-дибенз[b,f]азепина, который содержит не первом этапе выпаривание 5H-дибенз[b,f]азепина, при пониженном давлении из реакционной смеси, полученной путем каталитического дегидрирования 10, 11-дигидро-5H-диденз[b,f]азепина на первом этапе и выделение в виде твердого вещества, на втором этапе получение суспензии в ароматическом углеводороде и затем выделение чистого 5H-дибенз[b,f]азепина.

Если получают иминостильбен, например аналогично европейскому патенту 0237952 или европейскому патенту 0396134, реакционная смесь, полученная путем каталитического дегидрирования 10, 11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепина, содержит 5H-дибенз[b, f]азепин (иминостильбен), загрязненный, например, акридинами и продуктами димеризации, непрореагировавший 10, 11-дигидро-5H-дибенз[b, f] азепин, участвовавший в реакции, и избыточный акцептор водорода, катализатор и, возможно, растворитель, например, как указывалось в европейском патенте 0396134, один или несколько высококипящих полярных протонных растворителей, при необходимости в смеси с одним или более аполярных растворителей.

Перед очисткой иминостильбена способом, соответствующим изобретению, предпочтительно для повторного использования катализатора отфильтровать его, как описано в европейском патенте 0237952 или Европейском патенте 0396134, при необходимости путем предварительного растворения расплава в соответствующем растворителе типа, например ацетона, хлороформа, диметилсульфоксида, диметилформамида и/или одного и более спиртов.

На первом этапе способа очистки иминостильбена в соответствии с изобретением, если необходимо, растворитель сначала отгоняют из реакционной смеси, описанной выше, возможно при пониженном давлении, например на колонне Вигро. Затем иминостильбен выпаривают при пониженном давлении из остаточной реакционной смеси и выделяют в виде твердого вещества, например с помощью скребкового холодильника.

Давление может варьироваться в зависимости от состава реакционной смеси, и составляет преимущественно между 10 и 100 мбар.

Температура также может варьироваться в зависимости от состава реакционной смеси и находится преимущественно между 120 и 260^oC.

Полученный таким образом продукт гомогенизируют на втором этапе, возможно, например, путем растирания в порошок, в ароматическом углеводороде типа толуола, ксилола, преимущественно, толуола, с получением суспензии, и перемешивают в течение нескольких минут, преимущественно, 10 - 20 минут.

Иминостильбен, очищенный таким образом, затем выделяют фильтрованием с отсасыванием или простым фильтрованием, используя тот же суспензионный агент, который используют на втором этапе очистки и, при желании, промывают петролейным эфиром и осушают в вакууме, преимущественно при 40 - 70^oC.

Маточную жидкость, полученную этим способом, можно регенерировать и, например, применять снова в качестве суспензионного агента на втором этапе очистки.

По способу соответственно изобретению иминостильбен получают с высокой степенью очистки, с содержанием, определяемым посредством газовой хроматографии, свыше 99% без вредных примесей и без существенных потерь выхода.

Иминостильбен, очищенный таким образом, особенно пригоден для дальнейшей переработки, что дает фармацевтически активные вещества типа карбамазепина.

Пример 1 - 3

150 г 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепина, 100 мл (0,85 моль) о-нитротолуола, 9 мл растворителя (Таблица 1) и 9 г 5%-ного Pd/C сначала вводили в четырехгорлую колбу с круглым дном и колбу продували N₂ и нагревали до 235^oC в течение 20 - 25 минут. Приблизительно после 2 часов ход реакции контролировали газовой хроматографией, реакционную смесь разбавляли при 235 - 240^oC 100 мл о-нитротолуола, и катализатор отфильтровали с отсосом.

Растворитель и избыточный о-нитротолуол отгоняли под давлением между 90 и 30 мбар. Температура вверху была между 150^oC и 170^oC, а температура внизу была от 150^oC до 219^oC. Иминостильбен затем выпаривали под давлением от 30^o до 15 мбар и выделения в виде твердой массы. При этом температура вверху была 180 - 219^oC, температура внизу - от 216^oC до 240^oC.

Твердое вещество, полученное таким образом, измельчали в диспергаторе, суспендировали в 100 мл толуола и перемешивали в течение 15 минут. Затем продукт фильтровали с отсосом, промывали 20 мл толуола и 50 мл петролейного эфира и осушали при 60^oC в вакууме.

В таблице 1 даны выходы, которые были получены без регенерирования маточной жидкости, и также растворители по примерам и содержания примесей. Величины определяли посредством газовой хроматографии.