фармацевтическая композиция, обладающая энтеральным действием

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая энтеральным действием, включающая ядро, содержащее бисакодил и фармацевтически приемлемые целевые добавки, и оболочку на основе ацетилфталилцеллюлозы, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит крахмал, лактозу, сахар, тальк, соль стеариновой кислоты, метилцеллюлозу и, необязательно, твин 80 при следующем соотношении ингредиентов в ядре, мас.%:

Бисакодил - 1,0 - 10,0

Крахмал - 4,0 - 12,0

Лактоза - 60,0 - 75,0

Сахар - 10,0 - 23,5

Тальк - 0,1 - 3,0

Соль стеариновой кислоты - 0,1 - 1,0

Метилцеллюлоза - 0,2 - 2,0

Твин 80 - 0 - 1,0

и оболочка дополнительно содержит вазелиновое масло, двуокись титана и краситель.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что оболочка содержит ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:

Ацетилфталилцеллюлоза - 53,0 - 73,0

Вазелиновое масло - 20,0 - 35,0

Двуокись титана - 3,6 - 13,5

Краситель - 0,1 - 1,0

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в оболочке в качестве красителя тропеолин О.

4. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что солью стеариновой кислоты является стеарат кальция.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и пригодно для лечения запоров различной этиологии, регулирования стула при геморрое, проктите, анальных трещинах, а также очистки кишечника в случае предоперационной подготовки и подготовки к инструментальному или рентгенологическому исследованиям.

Одним из основных лекарственных препаратов, относящихся к группе энтеральных средств, является бисакодил [бис-(4-ацетоксифенил)- (пиридил-2)-метан, торговые названия - дульколаке, лаксакодил, лаксбене и другие] [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 12-е, М., 1993, с.426]. Бисакодил гидролизуется в кишечнике до дезацетильного производного, которое стимулирует нервные окончания в слизистой оболочке толстой кишки. В результате повышается секреция слизи, ускоряется и усиливается перистальтика, вызывая тем самым слабительный эффект.

Особенности механизма терапевтического действия бисакодила определяют приоритет создания фармацевтических композиций, целенаправленно высвобождающих активное вещество в месте воздействия, т. е. в кишечнике. Это достигается тем, что оральная лекарственная форма, как правило, устойчива к действию кислого желудочного сока и распадается только в щелочной среде кишечника.

Фармацевтическая композиция энтерального действия на основе бисакодила описана в заявке PCT N 94/18973, 1994 г. Она содержит, мас.%:

Ядро

Бисакодил микронизированный - 4,8

Лактоза - 0,5

Микрокристаллическая целлюлоза - 46,3

Декстрины - 24,0

Крахмал - 14,4

Кросповидон - 4,8

Кроскармелоза - 4,8

Стеарат магния - 0,4

Всего - 100,0

Оболочка

Eudragit S-100 - 62,1

Дибутилфталат - 12,1

Тальк - 16,4

Оксид железа - 9,3

Всего - 100,0

Однако в вышеприведенной композиции бисакодил используется в микронизированной форме, что значительно усложняет технологический процесс и требует применения специального оборудования для микронизации действующего ингредиента.

В патенте РФ N 2116785, 1993 г. предложена кишечнорастворимая оболочка для лекарственных форм, состоящая из пленкообразующего вещества, циклодекстрина и/или его производного и других вспомогательных веществ. Пленкообразующей основой оболочки могут быть полиакрилаты или полиметакрилаты, их сополимеры и различные этилцеллюлозы, а вспомогательными веществами - диэтилфталат, триэтилцитрат или другие соединения. Так, описан следующий состав оболочки для покрытия таблеток, мас.%:

Этилакрилат - 26,1

Метилметакрилат - 56,4

Триметиламиноэтилметакрилата хлорид - 4,3

Циклодекстрин - 7,9

Триэтилцитрат - 5,3

Лекарственная форма, покрытая этой оболочкой, пригодна для доставки в кишечник разнообразных действующих веществ, в том числе бисакодила. Однако примеры композиций с бисакодилом отсутствуют.

В патенте США N 5651983, 1997 г. отмечена предпочтительность применения ацетилфталилцеллюлозы как пленкообразующей основы кишечнорастворимой оболочки и приведен следующий пример композиции, содержащей в качестве активного вещества бисакодил и имеющей оболочку, мас.%:

Ядро

Субстрат из сахарозы - 92,6

Активное вещество - 5,6

Methocel E15LV (оксипропилметилцеллюлоза) - 1,8

Защитное покрытие ядра:

Methocel E15LV (оксипропилметилцеллюлоза)

Внешняя оболочка

Ацетилфталилцеллюлоза - 79,5

Дибутилфталат - 20,5

Использование ядра с указанным составом в новой композиции нежелательно, так как предполагает нанесение промежуточного (барьерного) слоя между ним и кишечнорастворимым покрытием. Кроме того, отсутствие в данном составе оболочки твердофазных компонентов отрицательно сказывается на ее качестве, а конкретного примера, показывающего совместное применение ацетилфталилцеллюлозы и твердофазных компонентов, не приведено. В этом патенте имеется пример композиции с кишечнорастворимой оболочкой следующего состава, мас.%:

Ядро - 54,5

Защитное покрытие ядра:

Оксипропилметилцеллюлоза - 2,6

Оболочка - 42,9

Eudragit L (полиметакрилаты) - 61,8

Дибутилфталат - 12,3

Тальк - 16,0

Красный оксид железа - 9,9

Всего оболочка - 100,0

Однако общее содержание талька в лекарственной форме (свыше 7%) значительно превышает предел, разрешенный ГФ XI (не более 3%).

Задача данного изобретения заключается в разработке композиции энтерального действия на основе бисакодила, которая соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении, быстро высвобождает действующее вещество в слабощелочной среде кишечника, может быть получена простым и технологичным способом и одновременно устойчива при прохождении верхней части желудочно-кишечного тракта.

Поставленная цель достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция включает ядро, содержащее в качестве активного начала бисакодил и в качестве целевых добавок - лактозу (молочный сахар), крахмал, сахар, тальк, соль стеариновой кислоты, метилцеллюлозу и, необязательно, твин 80, и оболочку, которая состоит из ацетилфталилцеллюлозы, вазелинового масла, двуокиси титана и красителя.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:

Бисакодил - 1,0-10,0

Крахмал - 5,0-15,0

Лактоза - 60,0-75,0

Сахар - 10,0-23,5

Тальк - 0,1-3,0

Соль стеариновой кислоты - 0,1-1,0

Метилцеллюлоза - 0,2-2,0

Твин 80 - 0-1,0

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции.

Совместное применение в композиции лактозы, крахмала и сахара в указанных пропорциях обеспечивает необходимые показатели распадаемости для ядра таблетки (10-12 мин в 1,5%-ном растворе NaHCO₃). Кроме того, включение в композицию крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание используемых любрикантов - талька и соли стеариновой кислоты до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI (3% и 1% соответственно), при сохранении текучих свойств гранулята. Применение в качестве связующего метилцеллюлозы позволяет добиться прочности ядра, достаточной для последующего нанесения оболочки (прочность на излом - 12 кг, на истирание - 99,7%). Введение в состав гранулирующей жидкости твина 80 улучшает смачивание смеси порошков в процессе увлажнения и уменьшает продолжительность этой операции.

Новая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. Наличие оболочки придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, предотвращает преждевременное выделение бисакодила в желудочно-кишечном тракте. Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:

Ацетилфталилцеллюлоза - 53,0-73,0

Вазелиновое масло - 20,0-35,0

Двуокись титана - 3,5-13,5

Краситель - 0,1-1,0

В качестве основы оболочки наиболее приемлемой оказалась ацетилфталилцеллюлоза, и в качестве наполнителей - вазелиновое масло и двуокись титана. Совместное использование этих ингредиентов в приведенных соотношениях позволяет получить оболочку резистентную в кислой среде желудка и одновременно имеющую необходимую прочность и защищающую ядро от внешней атмосферы. Помимо этого, применение указанной оболочки наряду с ядром заявленного состава приводит к быстрому распаду лекарственной формы в слабощелочной среде (19-21 мин в 1,5%-ном растворе NaHCO₃, по ГФ XI - не более 1 час). Это обеспечивает быстрое и целенаправленное высвобождение действующего вещества в кишечнике, сводя к минимуму возможность побочных эффектов. Введение в состав оболочки красителя значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного приятного цвета. Нижний предел содержания красителя определяется наличием или отсутствием красящего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью. В качестве красителя может быть применен тропеолин O.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Предварительно готовят водный раствор метилцеллюлозы с твином 80 или без него и увлажняют им смесь просеянных порошков бисакрдила, крахмала, лактозы и сахара. Пасту гранулируют, сушат и измельчают. Гранулят опудривают тальком и стеаратом кальция или магния, смесь прессуют и на полученные ядра наносят пленкообразующий состав.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь просеянных порошков бисакодила (7,94 г), лактозы (139,9 г), сухого картофельного крахмала (16,2 г) и сахарной пудры (34,4 г) увлажняют раствором 0,82 г водорастворимой метилцеллюлозы МЦ100 и 0,82 г твина 80 в 15,7 г воды, перемешивают до равномерного распределения влаги, протирают через грануляционное сито с диаметром отверстий 3,0 мм и сушат. Сухие гранулы размалывают, опудривают смесью из 4,0 г талька и 2,0 г стеарата кальция и прессуют в таблетки-ядра со средней массой 0,130 г. Затем готовят пленкообразующий состав, содержащий 14,76 г ацетилфталилцеллюлозы, 5,95 г вазелинового масла, 1,76 г двуокиси титана и 58 мг тропеолина O в смеси ацетон - этиловый спирт - вода (32:6:1) и наносят его на таблетки до средней массы 0,1443 г. Получают 216,45 г таблеток желтого цвета, удовлетворяющих требованиям на фармацевтическое средство.

Примеры 2 - 4 получают аналогично. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты представлены в таблице.