способ оптической очистки энантиомерно обогащенных производных бензимидазола

Формула изобретения

1. Способ оптической очистки энантиомерно обогащенных препаратов одного из соединений формул Iа, Iб, Iв, Iг и Iд











отличающийся тем, что из энантиомерно обогащенного препарата соединения любой из формул Iа - Iд в пользу либо (+)-, либо (-)-энантиомера селективно осаждают рацемат вышеуказанного соединения путем добавления одного органического растворителя или смеси таких растворителей, причем осажденный рацемат отфильтровывают с последующим удалением растворителя, с получением единичного энантиомера соответствующего соединения формулы Iа - Iд повышенной оптической чистоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают (-)-энантиомер соединения формулы Iа с повышенной оптической чисткой.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают (+)-энантиомер соединения формулы Iа с повышенной оптической чистотой.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель удаляют выпариванием.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что энантиомерно обогащенный препарат обрабатывают одним органическим растворителем.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что энантиомерно обогащенный препарат обрабатывают смесью органических растворителей.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что энантиомерно обогащенный препарат обрабатывают смесью воды и одного или более чем одного органического растворителя.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что смесь воды и одного или более чем одного органического растворителя содержит 50% воды.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что органическим растворителем является ацетон, ацетонитрил или толуол.

10. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазол.

11. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазол.

12. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой (-)-2-[[[3-метил-4-(-2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазол.

13. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой (+)-2-[[[3-метил-4-(-2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазол.

14. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что полученный продут представляет собой (-)-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил] -метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол.

15. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой (+)-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазол.

16. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой (-)-2-[2-(N-изобутил-N-метиламино)бензилсульфинил]-бензимидазол.

17. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой (+)-2-[2-(N-изобутил-N-метиламино)бензилсульфинил]-бензимидазол.

18. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой один из единичных энантиомеров более липофильного диастереомера 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-сульфинил]-1Н-бензимидазола.

19. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что полученный продукт представляет собой один из единичных энантиомеров менее липофильного диастереомера 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b] пиридин-9-ил)-сульфинил]-1Н-бензимидазола.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу оптической очистки энантиомерно обогащенных препаратов некоторых производных 2-(пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазола, а также другого структурно родственного сульфоксида.

Уровень техники

Существует большое количество патентов и патентных заявок, в которых описаны различные замещенные 2-(пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазолы и структурно родственные сульфоксиды. Этот класс соединений обладает свойствами, которые позволяют использовать эти соединения в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты. Например, описаны (EP 5129) соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазол, имеющее тривиальное название омепразол и его терапевтически приемлемые соли. Омепразол и его соли щелочных металлов являются эффективными ингибиторами секреции желудочной кислоты, и они полезны как противоязвенные агенты. Другими эффективными ингибиторами секреции желудочной кислоты являются также соединения: 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил] -1H-бензимидазол, имеющий тривиальное название лансопразол (EP-A1-174726); 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, имеющий тривиальное название парипразол (EP 268956); 2-[[2-(N-изобутил-N-метиламино)бензил] сульфинил] -1H-бензимидазол, имеющий тривиальное название леминопразол (GB 2163747) и 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридин-9-ил)сульфинил]-1H-бензимидазол (EP 434999).

Все эти соединения: омепразол, лансопразол, парипразол и леминопразол, имеют стереогенный центр на атоме серы, и поэтому существуют в виде двух стереоизомеров (энантиомеров). Соединение 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридин-9-ил)сульфинил]-1H-бензимидазол имеет два стереогенных центра, один центр на метиновом углеродный атоме, соседнем с атомом серы, и один на атоме серы. Таким образом, это соединение существует в виде четырех стереоизомеров (двух пар энантиомеров). Хотя 2-(пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазольный класс хиральных сульфоксидов, включая омепразол, описывали в научной литературе с конца семидесятых годов, все еще не было сообщений об эффективном способе асимметрического синтеза единичных энантиомеров. В последние годы из-за улучшенных фармакокинетических и биологических свойств единичные энантиомеры фармакологически активных соединений вызвали повышенный интерес. Поэтому необходим способ, который можно было бы использовать для получения единичных энантиомеров омепразола и других оптически чистых аналогов омепразола в крупных масштабах. Обычно, асимметрические способы получения хиральных сульфоксидов приводят к получению оптически активных сульфоксидов скорее в энантиомерно обогащенных формах, чем в чистых единичных энантиомерных формах, если эти способы не являются ферментативными трансформациями или методами разделения. Поэтому также необходим способ, который можно было бы использовать в крупных масштабах для повышения оптической чистоты энантиомерно обогащенных препаратов оптически активного омепразола и других оптически активных аналогов омепразола.

Из уровня техники известны (DE 4035455 и WO 94/27988) способы разделения различных замещенных 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазолов. Эти способы включают в себя реакционные стадии, где диастереомерную смесь синтезируют из рацематов соответствующих замещенных 2-(пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазолов. Диастереомеры затем разделяют, а выделенный диастереомер окончательно превращают в оптически чистый сульфоксид на стадии гидролиза. Эти способы разделения, включающие в себя диастереомерные промежуточные, страдают, по меньшей мере, тремя основными недостатками, а именно:

1) прежде чем можно будет получить единичные энантиомеры, замещенный 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазол, как рацемическое промежуточное, должен быть вдобавок подвергнут обработке в паре реакционных стадий;

2) способы разделения включают в себя сложные стадии разделения;

3) имеет место большое количество отходов очищенного материала, когда нежелательный стереоизомер в форме противоположного диастереомера выбрасывают.

Далее, из уровня техники известен (Euro. J.Biochem. 166 (1987) 453-459), например, энантиоселективный синтез производного 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазола, а именно: единичных энантиомеров сульфоксидного агента (5,7-дигидро-2-[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)метил] -сульфинил] - 5,5,7,7-тетраметилиндено-[5,6-d] -имидазол-6-(1H)-она). Этот способ основан на энантиоселективном окислении соответствующего прохирального сульфида до вышеуказанного сульфоксида. Авторы утверждают, что неочищенный продукт сульфоксида, показывающий энантиомерный избыток (e. e.) около 30%, можно очистить до оптически чистого сульфоксида [(e.e.)>95%] при помощи нескольких стадий кристаллизации. Однако выходы и число стадий кристаллизации не сообщают. Этот предложенный способ кристаллизации не подходит для класса веществ соединений формулы Iа-Iд настоящей заявки.

Краткое описание изобретения

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить новый способ повышения оптической чистоты (энантиомерного избытка, e.e.) энантиомерно обогащенных препаратов омепразола, лансопразола, парипразола, леминопразола и 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H- циклогепта[b] пиридин-9-ил)сульфинил] -1H-бензимидазола. Неожиданно, но рацематы этих соединений с высокой степенью селективности выпадают в осадок из растворителя с получением единичных энантиомеров с повышенной оптической чистотой.

Способ по изобретению определяют в п. 1 и далее в пп. 2-9 раскрывают предпочтительные варианты осуществления изобретения. Предпочтительные соединения, полученные новым способом, определяют в пп. 10-19.

Подробное описание изобретения

Способ настоящего изобретения отличается стадиями обработки энантиомерно обогащенного препарата оптически активного омепразола формулы Iа



или оптически активного лансопразола формулы Iб



или оптически активного парипразола формулы Iв



или оптически активного леминопразола формулы Iг



или оптически активного 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридин-9-ил)сульфинил]-1H-бензимидазола формулы Iд



растворителем, из которого рацемат селективно выпадает в осадок. Осажденное производное бензимидазола в виде рацемата, или в виде рацемата вместе с небольшим количеством желаемого энантиомера отфильтровывают, а единичный энантиомер производного бензимидазола либо в виде его (-)-энантиомера, либо в виде его (+)-энантиомера, с резко повышенной оптической чистотой получают путем удаления растворителя из фильтрата. Растворитель предпочтительно удаляют выпариванием. Замещенным 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1H-бензимидазолом, который предназначен для обработки, предпочтительно является омепразол.

Осаждение проводят в протонном или не протонном растворителе. Растворитель способствует кристаллизации и необходим для разделения. Выбор растворителя, из которого рацемат выпадает в осадок, не является существенно важным для процесса. Растворителем предпочтительно является органический растворитель. Подходящим органическим растворителем может быть кетон, такой как ацетон или 2-бутанон, или сложный эфир, такой как этилацетат, или спирт, такой как этанол, или нитрил, такой как ацетонитрил, или углеводород, такой как толуол. Растворителем также может быть простой эфир, амид или любой другой органический растворитель, из которого рацемат соединений формулы Iа-Iд можно селективно осадить. Растворителем может также быть смесь различных органических растворителей или смесь воды и органического растворителя. Растворитель предпочтительно выбирают из ацетона, толуола или ацетонитрила.

Температура не важна для способа по изобретению. Однако, если температура слишком высока, то растворимость увеличивается, селективность уменьшается и соединение разлагается. Следовательно, предпочтительной является комнатная температура, но подходящими являются также температуры ниже комнатной.

Таким образом, предпочтительная особенность способа по изобретению состоит в том, что рацематы соединений формулы Iа-Iд неожиданно очень селективно кристаллизуются из органического растворителя. Резкое повышение энантиомерного избытка (-)-энантиомера или (+)-энантиомера соединений по изобретению получают в маточной жидкости (фильтрате), даже просто после одной кристаллизации рацемата. Следовательно, способ становится высокоэффективным. В результате единичные энантиомеры можно получать с очень высоким энантиомерным избытком даже из оптически не чистых препаратов. Это означает, что высокая энантиоселективность не является существенно важной для асимметрического синтеза вышеуказанных оптически активных соединений, например асимметрического окисления соответствующего прохирального сульфида. Таким образом, более широкий круг способов синтеза можно рассматривать при выборе наиболее подходящих способов асимметрического синтеза для получения соединений формулы Iа-Iд. Например, химический выход, стоимость реагентов, время реакции и степень опасности работы с реагентами могут, таким образом, быть такими же важными факторами, как энантиоселективность, при выборе способа синтеза.

Более подробно изобретение иллюстрируют следующие примеры 1-16. Примеры 7-9 иллюстрируют изобретение вместе с асимметрическим синтезом.

Примеры

Значение энантиомерного избытка в каждом приведенном ниже примере показывает относительное количество каждого энантиомера. Значение определяют как разность между относительными процентами для двух энантиомеров. Так, например, когда процент (-)-энантиомера сульфоксида составляет 97,5%, а процент (+)-энантиомера составляет 2,5%, тогда энантиомерный избыток (-)-энантиомера составляет 95%.

Энантиомерный состав каждого сульфоксида определяют хиральной HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) на либо Chiralpak AD колонке, либо Chiral AGP колонке при следующих условиях:

Соединение формулы Iа

Колонка - Chiralpak AD 50х4,6 мм;

Элюент - изо-гексан (100 мл), этанол (100 мл) и уксусная кислота (10 мкл);

Расход - 0,5 мл/мин;

Впрыскиваемый объем - 50 мкл;

Длина волны - 302 нм;

Время удерживания для (-)-энантиомера - 4,0 мин;

Время удерживания для (+)-энантиомера - 5,8 мин.

Соединение формулы Iб

Колонка - Chiral AGP 100х4,0 мм;

Элюент - Буферный раствор фосфата натрия (pH 7,0), I=0,025 (500 мл) и ацетонитрил (70 мл);

Расход - 0,5 мл/мин;

Впрыскиваемый объем - 20 мкл;

Длина волны - 210 нм;

Время удерживания для (+)-энантиомера - 6,2 мин;

Время удерживания для (-)-энантиомера - 7,2 мин.

Соединение формулы Iв

Колонка - Chiral AGP 100х4,0 мм;

Элюент - Буферный раствор фосфата натрия (pH 7,0), I=0,025 (430 мл) и ацетонитрил (70 мл);

Расход - 0,5 мл/мин;

Впрыскиваемый объем - 20 мкл;

Длина волны - 210 нм;

Время удерживания для (+)-энантиомера - 4,1 мин;

Время удерживания для (-)-энантиомера - 6,8 мин.

Соединение формулы Iг

Колонка - Chiralpak AD 50х4,6 мм;

Элюент - изо-гексан (200 мл), этанол (10 мл);

Расход - 0,5 мл/мин;

Впрыскиваемый объем - 50 мкл;

Длина волны - 285 нм;

Время удерживания для (-)-энантиомера - 9,0 мин;

Время удерживания для (+)-энантиомера - 9,8 мин.

Соединение формулы Iд

Колонка - Chiralpak AD 50х4,6 мм;

Элюент - изо-гексан (150 мл), 2-пропанол (50 мл);

Расход - 0,4 мл/мин;

Впрыскиваемый объем - 50 мкл;

Длина волны - 285 нм;

Время удерживания для (-)-энантиомера диастереомера A - 6,9 мин;

Время удерживания для (+)-энантиомера диастереомера A - 8,1 мин;

Время удерживания для (+)-энантиомера диастереомера B - 8,8 мин;

Время удерживания для (-)-энантиомера диастереомера B - 11,0 мин.

Первый диастереомер соединения (Iд), элюированный на прямой фазе (ахиральный силикагель, см. ниже) назван диастереомером A, а второй - диастереомером B.

Пример 1. Повышение оптической чистоты с 60% e.e. до 98,4% e.e. для (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] - 1H-бензимидазола, (-)-(Iа)

2,35 г Смеси энантиомеров 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазола (60% e.e. (-)-энантиомера) в виде желтого сиропа растворяют в 20 мл ацетонитрила. Почти сразу же в виде твердого вещества появляется рацемат, а после выдержки в течение 30 мин в холодильнике это белое твердое вещество отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают с образованием 1,2 г (-)-энантиомера омепразола в виде желтого сиропа с оптической чистотой 98,4% e.e.

Пример 2. Повышение оптической чистоты с 20% e.e. до 91,4% e.e. для (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3.5-диметил-2- пиридинил)-метил] сульфинил]-1H-бензимидазола, (-)-(Iа)

2,35 г Смеси энантиомеров 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазола (20% e.e. (-)-энантиомера) в виде желтого сиропа растворяют в 20 мл 2-бутанона. Почти сразу же в виде твердого вещества появляется рацемат, а после выдержки в холодильнике в течение одного часа это белое твердое вещество отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают с образованием 0,48 г (-)-энантиомера омепразола в виде желтого сиропа с оптической чистотой 91,4% e.e.

Пример 3. Повышение оптической чистоты от 50% э.и. до 97.3% э.и. для (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1H-бензимидазола, (-)-(Iа)

2,35 г Смеси энантиомеров 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазола (50% e.e. (-)-энантиомера) в виде желтого сиропа растворяют в 20 мл ацетона. Почти сразу же в виде твердого вещества появляется рацемат, а после выдержки в течение одного часа в холодильнике это белое твердое вещество отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают с образованием 1,0 г (-)-энантиомера омепразола в виде желтого сиропа с оптической чистотой 97,3% e.e.

Пример 4. Повышение оптической чистоты с 80% e.e. до 95.4% e.e. для (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] - 1H-бензимидазола, (+)-(Iа)

2,35 г Смеси энантиомеров 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазола (80% e.e. (+)-энантиомера) в виде желтого сиропа растворяют в 20 мл этилацетата. Почти сразу же в виде твердого вещества появляется рацемат, а после выдержки в течение одного часа в холодильнике это белое твердое вещество отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают с образованием 1,7 г (+)-энантиомера омепразола в виде желтого сиропа с оптической чистотой 95,4% e.e.

Пример 5. Повышение оптической чистоты с 40% e.e. до 88,7% e.e. для (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1H-бензимидазола, (+)-(Iа)

2,35 г Смеси энантиомеров 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазола (40% e.e. (+)-энантиомера) в виде желтого сиропа растворяют в 20 мл этанола. Почти сразу же в виде твердого вещества появляется рацемат, а после выдержки в течение одного часа в холодильнике это белое твердое вещество отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают с образованием 1,0 г (+)-энантиомера омепразола в виде желтого сиропа с оптической чистотой 88,7% e.e.

Пример 6. Повышение оптической чистоты с 30% e.e. до 97,0% e.e. для (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1H-бензимидазола, (+)-(Iа)

2,35 г Смеси энантиомеров 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазола (30% e.e. (+)-энантиомера) в виде желтого сиропа растворяют в 20 мл толуола. Почти сразу же в виде твердого вещества появляется рацемат, а после выдержки в течение одного часа в холодильнике это белое твердое вещество отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают с образованием 0,62 г (+)-энантиомера омепразола в виде желтого сиропа с оптической чистотой 97,0% e.e.

Пример 7. Асимметрический синтез с последующей оптической очисткой (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1H-бензимидазола, (+)-(Iа)

Смесь 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]тио]-1H-бензимидазола (0,47 г, 1,46 ммоль), (3"S, 2R)-(-)-N-(фенилсульфонил)-(3,3-дихлоркамфорил)оксазиридина (0,55 г, 1,46 ммоль), триэтиламина (0,07 мл, 0,5 ммоль) и четыреххлористого углерода (20 мл) перемешивают в течение 96 часов при температуре окружающей среды. После удаления растворителя остаток растворяют в метиленхлориде (25 мл). Смесь экстрагируют двумя порциями водных растворов гидроксида натрия (0,1 М, 15 мл). Объединенные водные растворы нейтрализуют водным раствором хлорида аммония в присутствии метиленхлорида. Фазы разделяют, и водный раствор экстрагируют двумя порциями метиленхлорида. Объединенные органические растворы сушат над сульфатом натрия, а затем удаляют растворитель. Остаток (200 мг, 40% e.e.) растворяют в 2-бутаноне (3 мл), и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают с образованием 0,11 г (22%) указанного в заглавии соединения с оптической чистотой 94% e.e.

Пример 8. Асимметрический синтез с последующей оптической очисткой (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазола, (-)-(Iа)

1,6 кг (5,0 моль) 5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)-метил] -тио]-1H-бензимидазола растворяют в 5,0 л этилацетата. К раствору добавляют 31 мл (1,7 моль) воды. При комнатной температуре к смеси добавляют 856 мл (5,0 моль) (-)-диэтил D-тартрата, 744 мл (2,5 моль) изопропоксида титана (IV) и 435 мл (2,5 моль) диизопропилэтиламина. Затем при 30^oC добавляют 830 мл (4,5 моль) гидроперекиси кумола. После перемешивания в течение одного часа при 30^oC реакцию заканчивают. Хиральные и ахиральные хроматографические анализы показывают, что смесь состоит из 71,4% сульфоксида с энантиомерным избытком (e. e. ) 72,9%. Смесь охлаждают до 10^oC, и после прибавления 1,7 л изооктана продукт три раза экстрагируют 12%-ным водным раствором аммиака общего объема 10 л. Объединенные водные фазы нейтрализуют 1,5 л концентрированной уксусной кислоты в присутствии этилацетата (3 л). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 л). Растворитель объединенных органических растворов удаляют, и в конце выпаривания добавляют ацетонитрил (1,5 л), чтобы способствовать удалению растворителя. Добавляют ацетон (2,5 л), чтобы осадить рацемат омепразола, который отфильтровывают (254 г). HPLC-анализы (ахиральные и хиральные колонки) фильтрата показывают, что этот раствор содержит 88% сульфоксида с оптической чистотой 96,3% e.e., и, таким образом, оптическую чистоту повышают с 72,9% e.e. до 96,3% e.e. только единственным осаждением рацемического омепразола. Далее, анализ состава фильтрата (HPLC) показывает, что выход составляет 0,8 кг (46%). (-)-Энантиомер 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил] -1H-бензимидазола не выделяют в нейтральной форме, а обрабатывают дальше до соответствующей соли натрия.

Пример 9. Асимметрический синтез с последующей оптической очисткой (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1H-бензимидазола, (+)-(Iа)

1,6 кг (5,0 моль) 5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]тио]-1H-бензимидазола растворяют в 7,5 л этилацетата. К раствору добавляют 31 мл (1,7 моль) воды. При комнатной температуре к смеси добавляют 856 мл (5,0 моль) (+)-диэтил L-тартрата, 744 мл (2,5 моль) изопропоксида титана (IV) и 436 мл (2,5 моль) диизопропилэтиламина. Затем при 30^oC добавляют 830 мл (4,5 моль) гидроперекиси кумола. После перемешивания в течение одного часа при 30^oC реакцию заканчивают. Хиральные и ахиральные хроматографические анализы показывают, что смесь содержит 75% сульфоксида с энантиомерным избытком (e.e.) 80%. Смесь охлаждают до 10^oC, и после прибавления 1,5 л изооктана и 0,5 л этилацетата продукт три раза экстрагируют 12%-ным водным раствором аммиака общего объема 14 л. Объединенные водные фазы нейтрализуют 1,5 л концентрированной уксусной кислоты в присутствии этилацетата (4 л). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 л). Растворитель объединенных органических растворов удаляют. Добавляют ацетон (3,0 л), чтобы осадить рацемат омепразола, который затем отфильтровывают. HPLC-анализы (ахиральные и хиральные колонки) фильтрата показывают, что этот раствор содержит 90% сульфоксида с оптической чистотой 95% e.e., и, таким образом, оптическую чистоту увеличивают с 80% e.e. до 95% e.e. только единственным осаждением рацемата омепразола. Далее, анализ состава фильтрата (HPLC) показывает, что выход составляет 1,0 кг (58%). (+)-Энантиомер 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазола не выделяют в нейтральной форме, а обрабатывают дальше до соответствующей соли натрия.

Исходный материал в форме энантиомерно обогащенных препаратов какого-либо из соединений формул Iб, Iв, Iг или Iд, предназначенных для оптической очистки, получают, как описано в примерах 8 и 9.

Пример 10. Увеличение оптической чистоты двух стереоизомеров 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b] пиридин-9-ил)сульфинил] -1H-бензимидазола, (Iд)

В следующем примере первый диастереомер указанного в заглавии соединения, элюированный на прямой фазе (силикагель), назван диастереомером A, а второй - диастереомером B. Стереоизомерный состав указанного в заглавии соединения в неочищенной смеси в виде сиропа (0,25 г) следующий: соотношение диастереомеров A:B составляет 4:3, оптическая чистота (-)-энантиомера диастереомера A составляет 76% e.e., и оптическая чистота (+)-энантиомера диастереомера B составляет 68% e.e.

Разделение диастереомеров: хроматография (метанол-метиленхлорид от 0 до 5%) приводит к разделению двух диастереомеров. Так, (-)-энантиомер диастереомера A получают в виде сиропа (0,145 г) с оптической чистотой 77% e.e. Также получают в виде сиропа (0,085 г) с оптической чистотой 68% e.e. (+)- энантиомер диастереомера B, однако, диастереомер B загрязнен приблизительно 10% диастереомера A.

Оптическая очистка: оптическую чистоту (-)-энантиомера диастереомера A повышают путем добавления приблизительно 2 мл ацетонитрила к энантиомерно обогащенному препарату диастереомера A (0,145 г). После перемешивания в течение ночи образовавшийся осадок (почти рацемический диастереомер A) отфильтровывают, и растворитель фильтрата удаляют пленочным испарением. Таким образом получают 85 мг (-)-энантиомера диастереомера A в виде сиропа с оптической чистотой 88% e.e. Аналогично повышают оптическую чистоту (+)-энантиомера диастереомера B. Так, в результате добавления ацетонитрила (2 мл) к энантиомерно обогащенному препарату диастереомера B (0,085 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи выпадает осадок, который затем отфильтровывают. Из фильтрата получают 0,050 г (+)-энантиомера диастереомера B с оптической чистотой 95% e.e.

Пример 11. Повышение оптической чистоты (-)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, (-)-(Iб)

1,2 г Неочищенной смеси указанного в заглавии соединения с 55%-ным энантиомерным избытком (e. e.) обрабатывают ацетонитрилом (несколько мл) и получают осадок, который удаляют фильтрованием. Выпаривание фильтрата приводит к образованию масла с повышенной оптической чистотой. Повторение этой процедуры дважды дает 0,63 г желаемого соединения в виде масла с оптической чистотой 99,5% e.e.

Пример 12. Повышение оптической чистоты (+)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, (+)-(Iб)

0,85 г Неочищенной смеси указанного в заглавии соединения с 46%-ным энантиомерным избытком (e. e.) обрабатывают ацетонитрилом (несколько мл) и получают осадок, который удаляют фильтрованием. Выпаривание фильтрата приводит к образованию масла с повышенной оптической чистотой. Повторение этой процедуры дважды дает 0,31 г желаемого соединения в виде масла с оптической чистотой 99,6% e.e.

Пример 13. Повышение оптической чистоты (-)-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, (-)-(Iв)

1,62 г Неочищенной смеси указанного в заглавии соединения с 90%-ным энантиомерным избытком (e. e.) обрабатывают ацетонитрилом (несколько мл) и получают осадок, который может быть удален фильтрованием. Концентрирование фильтрата дает 1,36 г указанного в заглавии соединения в виде масла с оптической чистотой 91,5% e.e.

Пример 14. Повышение оптической чистоты (+)-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, (+)-(Iв)

1,63 г Неочищенной смеси указанного в заглавии соединения с 91%-ным энантиомерным избытком (e. e.) обрабатывают ацетонитрилом (несколько мл) и получают осадок, который может быть удален фильтрованием. Концентрирование фильтрата дает 1,1 г указанного в заглавии соединения в виде масла с оптической чистотой 96,0% e.e.

Пример 15. Повышение оптической чистоты (-)-2-[2-(N-изобутил-N-метиламино)-бензилсульфинил]бензимидазола, (-)-(Iг)

Для того, чтобы повысить оптическую чистоту, 1,6 г неочищенной смеси указанного в заглавии соединения с 92%-ным энантиомерным избытком (e.e.) обрабатывают небольшим количеством ацетонитрила. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием. Растворитель фильтрата удаляют пленочным испарением и получают 1,2 г желаемого соединения в виде масла. Согласно хиральной HPLC оптическая чистота материала составляет 96% e.e.

Пример 16. Повышение оптической чистоты (+)-2-[2-[N-изобутил-N-метиламино)-бензилсульфинил]бензимидазола, (+)-(Iг)

3,0 г Неочищенной смеси указанного в заглавии соединения (91% e.e.), загрязненного (-)-диэтил D-тартратом, растворяют в 40 мл смеси этилацетата и гексана (10% EtOAc). Образовавшийся осадок (140 мг) удаляют фильтрованием. Растворитель фильтрата удаляют пленочным испарением, и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc/гексан 15:85). Получают 0,95 г указанного в заглавии соединения с оптической чистотой 96% e.e. согласно хиральной HPLC.