средство для профилактики и лечения клещевого энцефалита "йодантипирин"

Формула изобретения

1. Средство для профилактики и лечения клещевого энцефалита, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, а в качестве фармацевтических добавок - крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат в следующих соотношениях, мас.%:

1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 62,2-62,3

Крахмал картофельный - 19,0-19,2

Глюкоза кристаллическая гидратная - 18,0-18,1

Магния стеарат - Остальное

2. Способ профилактики клещевого энцефалита, отличающийся тем, что вводят средство, содержащее 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат в следующих соотношениях, мас.%:

1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 62,2-62,3

Крахмал картофельный - 19,0-19,2

Глюкоза кристаллическая гидратная - 18,0-18,1

Магния стеарат - Остальное

внутрь инфицированным вирусом клещевого энцефалита лицам в первые 2 дня после присасывания вируссодержащего клеща по 3 таблетки 3 раза в день, в третий и четвертый дни - по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие 5 дней - по 1 таблетки 3 раза в день, в случаях возможного присасывания вируссодержащего клеща указанное средство вводят по 2 таблетки 1 раз в день в течение всего периода пребывания в местах, связанных с возможным присасыванием клеща, или по 2 таблетки 3 раза в день в течение двух дней перед посещением мест, связанных с возможным присасыванием клеща.

3. Способ лечения клещевого энцефалита, отличающийся тем, что вводят средство, содержащее 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат в следующих соотношениях, мас.%:

1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 62,2-62,3

Крахмал картофельный - 19,0-19,2

Глюкоза кристаллическая гидратная - 18,0-18,1

Магния стеарат - Остальное

внутрь по 3 таблетки 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 2 таблетки 3 раза в день в течение следующих двух дней, а затем по 1 таблетке 3 раза в день следующих пяти дней.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической фармакологии, и может быть использовано для профилактики и лечения клещевого энцефалита (КЭ).

Известно средство для лечения и профилактики КЭ, индуцированного в эксперименте (1).

Однако данное средство не нашло применения в клинической фармакологии.

Также известен специфический человеческий иммуноглобулин против КЭ для профилактики и лечения этого заболевания, используемый в практическом здравоохранении (2).

Однако описанный в качестве прототипа препарат имеет недостаточную эффективность и ограниченное производство.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения и профилактики КЭ, достаточная доступность препарата.

Поставленная цель достигается тем, что для лечения и профилактики КЭ используют заявляемое средство "Йодантипирин", которое в качестве активного начала содержит 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, а в качестве фармацевтических добавок крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат в следующих соотношениях, мас.%:

1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 62,2 - 62,3

Крахмал картофельный - 19,0 - 19,2

Глюкоза кристаллическая гидратная - 18,0 - 18,1

Магния стеарат - Остальное

Отличие предлагаемого изобретения от известного заключается в том, что в качестве активного начала оно содержит 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, а в качестве фармацевтических добавок крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат в следующих соотношениях, мас.%:

1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 62,2 - 62,3

Крахмал картофельный - 19,0 - 19,2

Глюкоза кристаллическая гидратная - 18,0 - 18,1

Магния стеарат - Остальное

Обоснование количественного содержания компонентов в таблетке

Снижение содержания 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 менее 62,2% приводит к ослаблению специфического противоэнцефалитного действия, а его увеличение более 62,3% нецелесообразно, т.к. не влияет на фармакологическую активность. Снижение содержания крахмала картофельного менее 19,0%, глюкозы кристаллической гидратной менее 18,0%, магния стеарата менее 0,4% приводит к недостаточной прочности таблеток. Увеличение содержания крахмала картофельного более 19,2%, глюкозы кристаллической гидратной более 18,1%, магния стеарата более 0,8% ухудшает растворимость и всасываемость 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 (активное начало), что не соответствует требованиям ГФХI.

Сравнение заявляемого средства с известным показывает, что впервые обнаружено активное начало и композиция дополнительных ингредиентов, которые при заявляемом соотношения позволяют получить новый, неизвестный ранее положительный эффект, а именно средство, обладающее более высокой эффективностью и достаточной доступностью. С учетом изложенного следует считать заявляемое решение соответствующим критерию "существенные отличия".

Препарат разрешен к медицинскому применению в качестве лечебно-профилактического средства приказом Минздравмедпрома РФ N 316 от 13.08.96 г. Регистрационный номер 96/316/2 - субстанция, 96/316/5 - таблетки по 0.1 г.

"Йодантипирин" обладает противовоспалительными, антивирусными, иммуностимулирующими и интерфероногенными свойствами. Он является активным индуктором бета-интерферона "позднего типа". Высокая активность препарата проявляется в отношении вируса КЭ. Препарат малотоксичен. Не обладает мутагенным, эмбриотоксическим, иммунотоксическим и аллергогенным действием.

Для экстренной профилактики КЭ используют человеческий иммуноглобулин против вируса КЭ, который вводят внутримышечно по 1-3 мл после присасывания клеща (2).

Однако недостатком данного способа профилактики препаратом, выбранным в качестве прототипа и объекта сравнения, является недостаточное защитное действие, а также медленное исчезновение антигена вируса КЭ из организма инфицированного.

Целью изобретения является повышение профилактического защитного действия и ускорение исчезновения антигена вируса КЭ из организма инфицированного.

Поставленная цель достигается тем, что вводят "Йодантипирин" внутрь инфицированным вирусом КЭ в первые 2 дня после присасывания вируссодержащего клеща по 3 таблетки 3 раза в день, в третий и четвертый дни - по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие 5 дней - по 1 таблетке 3 раза в день; в случаях пребывания в местах, связанных с возможным присасыванием клещей вводят внутрь по 2 таблетки 1 раз в день в течение всего периода пребывания или по 2 таблетки 3 раза в день в течение двух дней перед посещением мест, связанных с возможным присасыванием клещей.

Новизна способа заключается в том, что вводят "Йодантипирин" внутрь инфицированным вирусом КЭ в первые 2 дня после присасывания вируссодержащего клеща по 3 таблетки 3 раза в день, в третий и четвертый дни - по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие 5 дней - по 1 таблетке 3 раза в день; в случаях пребывания в местах, связанных с возможным присасыванием клещей, вводят внутрь по 2 таблетки 1 раз в день в течение всего периода пребывания или по 2 таблетки 3 раза в день в течение двух дней перед посещение мест, связанных с возможным присасыванием клещей.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. "Йодантипирин" принимают внутрь инфицированные вирусом КЭ в первые 2 дня по 3 таблетки 3 раза в день, в третий и четвертый дни - по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие 5 дней - по 1 таблетке 3 раза в день. В случаях пребывания в местах, связанных с возможным присасыванием клещей принимают "Йодантипирин" внутрь по 2 таблетки 1 раз в день в течение всего периода пребывания в местах, связанных с возможным присасыванием клещей.

Пример 2. "Йодантипирин" принимают внутрь по 2 таблетки 3 раза в день в течение двух дней перед посещением мест, связанных с возможным присасыванием клещей.

Сравнение заявляемого способа с известным показало, что впервые разработана схема профилактики КЭ, дающая неизвестный ранее положительный эффект, а именно повышение профилактического защитного действия и ускорение исчезновения антигена вируса КЭ из организма инфицированного. С учетом изложенного следует считать заявляемое решение соответствующим критерию "существенные отличия".

Предлагаемый способ профилактики является оптимальным, т.к. отработан сначала на животных в эксперименте, а затем на людях. Отступление от заявляемой схемы профилактики ухудшает ее результат.

Преимуществом данного способа по сравнению с известным является повышение защитного действия и ускорение исчезновения антигена вируса КЭ из организма инфицированного. Описанные преимущества подтверждаются следующими эпидемиологическими данными: наблюдения проведены на 460 лицах, подвергшихся заражению вирусом КЭ и получавших с профилактической целью "Йодантипирин", и 11195 лицах, получавших с профилактической целью специфический человеческий иммуноглобулин (контрольная группа). Установление защитного действия сравниваемых препаратов проведено по принципу "да" или "нет", т.е. развилось или нет заболевание после применения данных препаратов с профилактической целью (таблица 1).

Как видно из таблицы 1, заболевание среди пациентов, принимавших "Йодантипирин", возникло только в 2 случаях, что составило 0,43%, в то время как в группе сравнения - 1,79%.

Следовательно, из полученных результатов можно сделать заключение о том, что применение с профилактической целью "Йодантипирина" почти в 4 раза (P <0,01) обладает лучшим защитным действием, по сравнению со специфическим человеческим иммуноглобулином.

Эффективность сравниваемых препаратов по тесту длительности сохранения антигена вируса КЭ в крови пациентов после профилактического применения "Йодантипирина" и специфического человеческого иммуноглобулина направленного действия оценивалась у 73 пациентов, получавших "Йодантипирин" и у 56 пациентов, получавших специфический человеческий иммуноглобулин.

Определение антигена вируса КЭ проводилось через 1, 2 и 5 - 7 месяцев после проведения профилактики соответствующими препаратами. Результаты исследования приводятся в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, антиген вируса КЭ после профилактического введения "Йодантипирина" сохранялся на протяжении первого месяца в 50,7% случаев, а после профилактического введения специфического человеческого иммуноглобулина - в 82,1% случаев. По истечении двух месяцев антиген вируса КЭ в крови сохранялся примерно в одинаковом проценте случаев и составил 4,1% после профилактического применения "Йодантипирина" и 3,6% после введения специфического человеческого иммуноглобулина. Исследования, проведенные через 5 - 7 месяцев показали, что у лиц, получавших как "Йодантипирин" так и специфический человеческий иммуноглобулин показатели сохранения вируса в крови также примерно одинаковы и составляют 1,4% и 1,8% соответственно. Интересно отметить, что при наличии в крови антигена вируса КЭ клинического развития заболевания в этих группах сравнения не произошло, по крайней мере в сроки наблюдения.

Следовательно, сравнительное изучение профилактического действия обоих препаратов показало, что исчезновение антигена вируса КЭ из крови инфицированных при применении "Йодантипирина" происходит в течение первого месяца после присасывания клеща почти в 50% случаев, в то время как при введении специфического человеческого иммуноглобулина только в 17,9% случаев.

Таким образом, проведенное исследование по профилактике развития КЭ препаратом "Йодантипирин" (основная группа) и специфическим человеческим иммуноглобулином против вируса КЭ (группа сравнения) показало:

1. "Йодантипирин" обладает более значительным защитным действием по сравнению со специфическим человеческим иммуноглобулином против вируса КЭ (P<0,01).

Для лечения КЭ используют специфический человеческий иммуноглобулин, который вводят внутримышечно при курсовой дозе 3 - 18 мл в зависимости от тяжести заболевания (2).

Однако недостатком данного способа лечения препаратом, выбранным в качестве объекта сравнения, является недостаточное лечебное действие, отсутствие иммуностимулирующего и интерфероногенного эффекта.

Целью изобретения является повышение лечебного эффекта за счет иммуностимулирующих и интерфероногенных свойств "Йодантипирина".

Поставленная цель достигается тем, что вводят "Йодантипирин" внутрь по 3 таблетки 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 2 таблетки 3 раза в день в течение следующих двух дней, а затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение следующих пяти дней.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что вводят "Йодантипирин" внутрь по 3 таблетки 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 2 таблетки 3 раза в день в течение следующих двух дней, а затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение следующих пяти дней.

Сравнение заявляемого способа с известным показало, что впервые разработана схема лечения КЭ, дающая неизвестный ранее положительный эффект, а именно повышение лечебного эффекта за счет иммуностимулирующих и интерфероногенных свойств "Йодантипирина". С учетом изложенного следует считать заявляемое решение соответствующим критерию "существенные отличия".

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующим примером

Пример 1. "Йодантипирин" больной принимает внутрь по 3 таблетки 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 2 таблетки 3 раза в день в течение следующих двух дней, а затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение следующих пяти дней. Курс лечения составляет 9 дней.

Предлагаемый способ лечения оптимален, т.к. отработан на экспериментальных животных, а затем на больных КЭ. Отступление от заявляемой схемы лечения ухудшает ее результаты.

Преимуществом данного способа по сравнению с известным является повышение лечебного эффекта за счет иммуностимулирующих и интерфероногенных свойств "Йодантипирина".

Описанные преимущества подтверждаются следующими клиническими данными. "Йодантипирин" по вышеуказанному примеру 1 принимали 60 больных КЭ (основная группа) со следующими формами: лихорадочная - 50 человек, менингеальная - 7 человек, очаговая - 3 человека.

Кроме того, у 60 пациентов (контрольная группа) проведено лечение специфическим человеческим иммуноглобулином против вируса КЭ. У 46 больных этой группы заболевание протекало в виде лихорадочной формы, у 9 - в виде менингеальной, у 5 - в виде очаговой. Распределение больных по клиническим формам представлено в таблице 3.

Все больные получали патогенетическую и симптоматическую терапию. Возраст больных был от 16 до 60 лет. Во время нахождения больных в стационаре регистрировались продолжительность лихорадочного периода, общемозговых симптомов (головная боль, головокружение, тошнота, рвота), миалгий, менингеальных и патологических симптомов, мозжечковых нарушений.

У пациентов с лихорадочной формой КЭ, получавших "Йодантипирин", продолжительность таких симптомов, как головная боль, тошнота, головокружение, слабость, гипергидроз, боль в глазных яблоках, светобоязнь, нистагм, патологические симптомы, оказались достоверно меньше, чем у больных из контрольной группы (таблица 4). У больных с менингеальной формой нейроинфекции, получавших "Йодантипирин", головная боль и слабость беспокоили в течение более короткого времени (P<0,05), чем больных, получавших специфический человеческий иммуноглобулин. Разница в длительности других симптомов у больных обеих групп была недостоверной (таблица 5).

Затруднительно судить об эффекте "Йодантипирина" при лечении больных очаговыми формами КЭ, т.к. количество наблюдений для этого мало (3 человека). Тем не менее, у одного пациента с энцефалополиомиелитической формой заболевания с вялым парезом левой руки на фоне терапии данным препаратом наблюдали исчезновение дизартрии, дисфонии, патологических рефлексов; появление силы в пораженной конечности. У двух больных с энцефалитической формой также была отмечена положительная динамика в неврологическом статусе.

"Йодантипирин" хорошо переносился больными, побочные эффекты были непродолжительными и встречались от 0,1% до 14% в виде головной боли, мышечных и суставных болей, сухости во рту, сыпи на коже.

Постинфекционный астенический синдром наблюдался при обследовании перенесших КЭ, независимо от формы заболевания: у 30% больных, леченных "Йодантипирином", и у 46% пациентов, получавших специфический человеческий иммуноглобулин. При этом у осмотренных людей симптомов очагового поражения нервной системы не выявлено.

Больным лихорадочной формой КЭ проводили иммунологические исследования, включающие в себя тесты 1 и 2 уровней оценки иммунного статуса, а также определяли активность естественных и антителозависимых киллеров в крови. Наблюдавшийся до назначения терапии дефицит T-лимфоцитов, теофиллин-резистентных T-лимфоцитов, теофиллин-чувствительных T-лимфоцитов, больших гранулярных лимфоцитов, B-лимфоцитов исчезал при назначении "Йодантипирина" (таблица 6).

Индекс естественной и антителозависимой цитотоксичности у больных этой группы увеличивался в 2 раза по сравнению с исходными цифрами (рис. 1, 2).

В связи с проводимыми испытаниями терапевтической эффективности "Йодантипирина" при КЭ представляет также интерес изучение в этом плане особенностей формирования гуморального иммунитета у больных, леченных этим препаратом. Изучали показатели специфической иммунологической реактивности: в сыворотке крови определяли концентрацию вирусспецифических антител класса IgM и IgG в реакции иммуноферментного анализа. Исследования проводили непосредственно до и после терапии, а также через 1 месяц после выписки из стационара. Динамика средних геометрических титров антител у больных, леченных различными препаратами ("Йодантипирином" и специфическим человеческим иммуноглобулином) изображена графически на рисунке 3. В группе больных, получавших "Йодантипирин", на 15-20 день болезни отмечен интенсивный синтез антител класса gM (увеличение средней геометрического титра в 4 раза) с последующим их снижением. Одновременно у больных этой группы в период ранней реконвалесценции повышается уровень IgG, через 1 месяц данный показатель достигает 3,5-кратного увеличения исходного уровня. Динамика титров антител класса IgG у больных, леченных специфическим человеческим иммуноглобулином, характеризовалась относительной стабильностью: через 2 недели после назначения препарата нарастания титра антител не обнаруживалось и лишь спустя 1 месяц титры достигли высоких показателей.

Полученные результаты свидетельствуют, что "Йодантипирин" не оказывает тормозящего влияния на процессы формирования гуморального иммунитета при КЭ.

Таким образом, представляемый способ лечения КЭ препаратом "Йодантипирин" более эффективен для лечения больных преимущественно лихорадочной формой КЭ, по сравнению со специфическим человеческим иммуноглобулином. На фоне его применения происходит более быстрое исчезновение мозговых и общеинфекционных симптомов. Существенных различий в терапевтическом эффекте при использовании "Йодантипирина" и специфического человеческого иммуноглобулина при менингеальных (формах нейроинфекции не наблюдается. Показано иммуностимулирующее действие "Йодантипирина" у больных лихорадочной формой клещевого энцефалита: нормализуются показатели клеточного и гуморального звена иммунитета, происходит активация естественных и антителозависимых киллеров.

Источники информации:

1. Патент РФ N 2025126, A 61 K 31/41.

2. Вирусные и бактерийные препараты. - Томск: 1989, C. 134 - 138.