фармацевтическая композиция с регулируемым выделением на основе одной или нескольких фармацевтически приемлемых солей гамма-гидроксимасляной кислоты и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с регулируемым выделением, пригодная для приема оральным путем, содержащая в качестве активного вещества, по крайней мере, одну соль гамма-гидроксимасляной кислоты, имеющую фармацевтически допустимый катион, отличающаяся тем, что она состоит из: а) ядра в виде гранул или таблеток, содержащих активное вещество, диспергированное в целлюлозной матрице, состоящей из смеси этилцеллюлозы и целлюлозного соединения, выбранного из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, и, необязательно, б) пленочного покрытия, состоящего из сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислоты в комбинации с низшими спиртами или со спиртами такого же типа, но замещенными четвертичными алкиламмониевыми группами, или из пленочной защиты ядра от внешних агентов.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения алкоголизма, наркомании в отношении веществ типа опиума, героиновой наркомании, пищевой и никотиновой наркомании и для лечения депрессивных состояний и состояний патологического страха.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соли гамма-гидроксимасляной кислоты выбирают из натриевых, литиевых, калиевых, магниевых и кальциевых солей.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная целлюлозная матрица, содержащаяся в ядре (а), содержится в количестве от 2,5 до 75 вес.% в расчете на вес активного вещества и весовое отношение этилцеллюлозы к указанному целлюлозному соединению составляет от 5 до 50%.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие (б) присутствует в количестве от 2,5 до 20 вес.% от общего веса ядра.

6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую вязкость от 2,000 до 1,000,000 сП, при этом, по крайней мере, 50% гранулометрического состава состоит из частиц с размером от 20 до 200 мкм.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет гранулометрический состав из частиц с размером от 50 до 150 мкм и вязкость 100,000 сП.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что этилцеллюлоза имеет вязкость от 5 до 200 сП.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что этилцеллюлоза имеет среднюю вязкость 22 сП.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ядро (а) содержит другие наполнители, выбранные из агентов, предотвращающих слипание, агентов, способных корректировать степень смазывания, агентов, сообщающих влагостойкость, или их смеси.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что тальк используют как агент, предотвращающий склеивание, стеарат магния - как смазывающий агент, а коллоидную двуокись кремния - как агент, сообщающий влагостойкость.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что сополимеры, образующие пленочное покрытие (б), имеют в цепи следующие повторяющиеся единицы:



и



где R₁ представляет собой H или метил;

R₂ является метилом или этилом;

R₃ является метилом;

R₄ является .

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что содержание мономерных единиц хлорида этилтриметиламмоний метакрилата составляет от 2 до 15 вес.%.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что содержание мономерных единиц хлорида этилтриметиламмоний метакрилата составляет от 5 до 10 вес.%.

15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что используют смесь сополимеров, содержащую 5 вес.% указанных мономерных единиц, и сополимеров, содержащих 10 вес.% тех же мономерных единиц, и такие сополимеры берут в весовом отношении в интервале от 0,5 : 10 до 10 : 0,5.

16. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочная защита состоит из полимера, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, полиоксиэтиленгликоля.

17. Способ получения фармацевтической композиции с регулируемым выделением, пригодной для приема оральным путем, содержащей в качестве активного вещества, по крайней мере, одну соль гамма-гидроксимасляной кислоты с фармацевтически допустимым катионом, состоящей из: а) ядра в виде гранул или таблеток, включающих активное вещество, диспергированное в целлюлозной матрице, состоящей из смеси этилцеллюлозы и целлюлозного соединения, выбранного из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, и, необязательно, б) пленочного покрытия, состоящего из сополимеров сложных эфиров акриловой или метакриловой кислоты с низшими спиртами или спиртами такого же типа, но замещенными четвертичным алкиламмонием, или пленочного покрытия для защиты ядра от внешних агентов, включающий следующие стадии:

i) сухое смешение активного вещества с целлюлозным соединением, выбранным из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и, необязательно, с частью этилцеллюлозы, а оставшуюся часть этилцеллюлозы добавляют в виде раствора, суспензии или дисперсии в спиртовом растворителе, смесь подвергают гранулированию во влажных условиях, затем полученные гранулы высушивают и, таким образом, получают фармацевтическую композицию с регулируемым выделением в виде гранул, в которых ядро (а) содержит основное активное вещество, диспергированное в целлюлозной матрице;

ii) гранулят, полученный на стадии (i), необязательно смешивают с наполнителями, выбранными из агентов, предотвращающих склеивание, смазывающих агентов и агентов, сообщающих влагостойкость, или с их смесью, подвергают сжатию с тем, чтобы получить соответствующие таблетки; или

iii) гранулят, полученный на стадии (i), или таблетки со стадии (ii) подвергают покрытию пленкой напылением дисперсии, содержащей от 2 до 10 вес.% сополимеров сложных эфиров акриловой или метакриловой кислоты с низшими спиртами и с низшими спиртами, замещенными четвертичными алкиламмониевыми группами, в смеси одного или нескольких спиртовых растворителей и/или одного или нескольких кетонных растворителей; или

iii) гранулят, полученный, как описано на стадии (i) или таблетки, полученные, как описано на стадии (ii), подвергают пленочной защите.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что спиртовой растворитель, используемый на стадии i), представляет собой этанол, а растворитель, используемый для дисперсии на стадии iii), представляет собой смесь изопропанола и ацетона в объемном отношении 1 : 1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с регулируемым выделением, предназначенным для приема оральным способом, содержащим в качестве активного компонента по крайней мере одну соль гамма-гидроксимасляной кислоты, с фармацевтическим приемлемым катионом, при этом указанные композиции являются, в частности, подходящими для лечения алкоголизма, наркомании, связанной с веществами типа опиума, героиновой наркомании, пищевой и никотиновой наркомании, депрессивных состояний и состояний патологического страха.

В промышленно развитых странах алкоголь обладает особенностью единственного фармакологического агента, характеризующегося социально признанной аутоинтоксикацией (опьянением) и, не считая сигаретной наркомании, алкоголизм является наиболее серьезной социальной проблемой во всех индустриально развитых странах. В пересчете на несчастные случаи, потерю трудоспособности, криминальные происшествия, смерть и заболевания социальная оценка этой проблемы не поддается расчету, т.к. невозможно оценить стоимость разрушенных семей, загубленных жизней, потерь для общества и человеческих страданий.

Наркомания, связанная с этиловым алкоголем, начинается тогда, когда потребление алкоголя индивидуумом превышает границы, признанные культурой, нарушает его здоровье или вмешивается в его социальные отношения; алкогольная наркомания происходит на любом уровне: на низшем уровне, алкоголь является желательным или необходимым как для пищи, так и как средство социального общения. На среднем уровне алкогольная наркомания проявляется тогда, когда индивидуум ощущает необходимость выпивки для того, чтобы работать или участвовать в общественной жизни, и старается повысить прием алкоголя для достижения этих целей. Мы наблюдаем значительную алкогольную наркоманию, когда индивидуум пьет алкоголь больше, чем позволяют обычные социальные и культурные нормы, пьет в случаях, в которых он обычно не пьет, и он потребляет алкоголь даже из токсичных жидкостей, которые обычно не используются в качестве напитков.

Постоянно пьющие алкоголь индивидуумы нуждаются в легком, но постоянно повышающемся уровне, необходимом для поддержания уровня алкоголя в крови.

Кроме того, имеет место физиологическая и психологическая адаптация, и алкоголик менее подвержен отравлению и подвергается меньшему влиянию в "испытательных экспериментах" при определенной концентрации алкоголя в крови по сравнению с такими же испытаниями, проводимыми на пациентах, не подвергнутых алкогольной наркомании.

Физиологическая наркомания к алкоголю и синдрому воздержания происходят тогда, когда потребление снижается ниже критического уровня. Ущерб, наносимый индивидууму алкогольной наркоманией, может быть количественно значительно более высоким, чем соответствующий ущерб, вызываемый другим типом наркомании.

Алкоголь изменяет утомленные способности и психомоторную координацию, вызывая снижение рабочих характеристик. Снижение умственных способностей приводит к возникновению различного вида ошибок в работе и ухудшению общественных отношений; регулирование поведенческого сознания ухудшается с проявлением последующего эксгибиционизма и агрессивности, кроме того, алкогольная наркомания предрасполагает и вызывает серьезные физические расстройства, также важных, из-за пренебрежения гигиеническими условиями или из-за несоответствующей диеты с недостатком в белках и минеральных солях.

Наиболее серьезным осложнением алкоголизма является цирроз.

Наиболее распространенным лекарственным препаратом, используемым при лечении хронического алкоголизма, является Дисульфирам (Антабус); это лечение основано на том факте, что субъект, который подвергается воздействию Дисульфирама, испытывает неприятные, выявляемые клинически симптомы при приеме алкоголя.

Дисульфирам, сам по себе, хотя и не является полностью безвредным, едва ли является токсичным при приеме только терапевтических доз. Тем не менее то же самое основное активное вещество глубоко меняет обмен алкоголя, в результате того, что когда алкоголь дается животному или индивидууму, который предварительно подвергался лечению дисульфираном - концентрация ацетальдегида в крови повышается в пять - десять раз по сравнению с животным или индвидуумом, который один единственный раз принял ту же самую дозу алкоголя. Это действие сопровождается признаками или симптомами, известными как "ацетальдегидный синдром" или "Дисульфирановая алкогольная реакция", и оно в настоящее время в основном связано с тем, что большая часть таких симптомов наблюдается после приема внутрь алкоголя плюс Дисульфирам, и это является результатом повышения концентрации ацетальдегида в организме, причем эти симптомы наблюдаются также после внутривенной инъекции ацетальдегида.

Пациенты, прошедшие лечение этим веществом, отказываются от алкогольных напитков, чтобы избежать неприятный токсичный, а иногда и фатальный эффект, обусловленный аккумуляцией ацетальдегида (Geodman & Gilman, le Basifarmacologiche della terapia, стр. 408, 1982).

Наконец, Дисульфирам не является абсолютно безвредным и может вызвать угревидную сыпь, аллергические дерматиты, крапивницу, утомляемость, усталость, дрожание, беспокойства, снижение половой потенции, желудочные или кишечные расстройства, и, кроме того, он может быть неспецифичным ферментным ингибитором, меняет активность всех ферментов, имеющих -SH-группу на активном участке, причиняя соответственно значительный вред организму. Тем не менее эти действия являются мягкими по сравнению с реакцией, которую может дать прием внутрь очень небольших количеств алкоголя у человека, принявшего Дисульфирам; в качестве следствия лечения Дисульфирамом наблюдались депрессия, инфаркт миокарда, внезапные и необъяснимые фатальные исходы (F. Lodi, E. Marozzi, Jossicologia Forens e chimica tosscola gica p. 315, 1982).

Очевидно, использование Дисульфирама в качестве терапевтического агента не исключает некоторой опасности и должно быть предпринято только после тщательного медицинского контроля.

Как описано в Патенте США 4983632, соли 4-гидроксимасляной кислоты показывают неожиданные свойства в снижении желания и наркомании по отношению к алкоголю у пациентов-алкоголиков.

Как описано в итальянской патентной заявке, заявителями Европейской патентной заявки N 94104577.5, поданной 23 марта 1994, для лечения депрессивных состояний и состояний патологического страха используется натрий гамма-гидроксибутират.

В Патентной Заявке PCT N WO 93/00083 от 7 января 1993 г. описывается использование того же самого активного основного вещества при лечении наркомании по отношению к веществам, аналогичным опиуму, героиновой наркомании, пищевой и никотиновой наркомании.

Однако натрий гамма-гидроксибутират выявляет неудобство, состоящее в очень быстрой абсорбции при гастроэнтеральном инструментальном обследовании с максимальным пиком при 30 - 45 минутах после приема, и, кроме того, дает время полураспада около 20 - 25 минут.

Кроме того, очень быстрым является время выделения; в действительности, это основное вещество выделяется в течение 4 - 5 часов. Все эти данные могут быть выделены из показателей таблицы 1 и фиг. 1, приводимых здесь ниже.

Исходя из вышесказанного, активный ингредиент должен быть принят несколько раз в день, в частности по крайней мере 4 раза в день, для гарантии подходящего фармакологического действия на пациента, обнаруживая настоятельную необходимость непрерывного и постоянного приема, особенно в первый период лечения.

Ощущается потребность в наличии фармацевтических композиций для орального приема в твердом виде, которые по отношение к используемым до настоящего времени препаратам в виде сиропа показывали бы подходящие изменения в отношении выделения вышеупомянутого основного активного вещества во времени.

Итак, заявитель неожиданно установил фармацевтические композиции, пригодные для приема оральным путем, имеющие регулируемое выделение и содержащие одну или несколько солей гамма-гидроксимасляной кислоты с фармацевтически допустимыми катионами, свободные от упомянутых выше недостатков.

В частности, фармацевтические композиции, имеющие регулируемое выделение, соответствующие представленному изобретению, состоят из:

а) ядра, в виде гранул или таблеток, включающего активное основное вещество, диспергированное в целлюлозной матрице, состоящей из смеси этилцеллюлозы и целлюлозного соединения, выбранного из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы,

и, необязательно, из:

b) пленочного покрытия, состоящего из сополимера эфиров акриловой и метакриловой кислоты в комбинации с низшими спиртами такого же типа, но замещенными четвертичными алкиламмониевыми группами, или с пленочной защитой ядра от внешних факторов.

Композиции данного изобретения являются особенно пригодными для лечения алкоголизма, наркомании по отношению к веществам типам опиума, героиновой наркомании, пищевой и никотиновой наркомании, а также и депрессивного состояния и состояния патологического страха.

Фиг. 1 показывает полулогарифмический график средней концентрации (SD) в плазме после орального приема 12,5 (), 25 () и 50 () мг/кг GHB.

Внутренняя диаграмма показывает отношение между площадью ниже (AUC) кривой и дозой GHB. Пунктирная линия показывает отношение, вычисленное между нижними значениями данных пары AUC-доза на основании линейной кинетики;

Фиг. 2 показывает выделение активного ингредиента композиции Примера 2 (RET-4), не содержащей пленочного покрытия, как функцию времени;

Фиг. 3 показывает выделение активного ингредиента в композиции Примера 2 (RET-4), содержащей соответственно:

3,7% пленочного покрытия

4,9% пленочного покрытия

8,2% пленочного покрытия как функцию времени;

Фиг. 4 показывает газохроматографическое определение дозы в плазме в мкг/мл как функцию времени для следующих композиций:

RET-5, композиция Примера 1;

RET-4, композиция Примера 2;

Фиг. 5 показывает газохроматографическое определение дозы в плазме, в мкг/мл, как функцию времени для:

RET-5

RET-4

Alcover-ый сироп

В представленном ниже описании даются следующие сокращения:

GHB = гамма-гидроксимасляная кислота, NaGHB= натриевая соль гамма-гидроксимасляной кислоты.

Соли гамма-гидроксимасляной кислоты, использованные в композиции и имеющие регулируемое выделение в соответствии с данным изобретением, предпочтительно представляют собой натриевые, литиевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли.

Наиболее предпочтительными фармацевтическими композициями в соответствии с данным изобретением являются такие, в которых ядро (а) содержит диспергированное активное основное вещество в упомянутой выше целлюлозной матрице, полученной нанесением упомянутого выше пленочного покрытия (b).

Целлюлозная матрица, содержащаяся в ядре, состоит из этилцеллюлозы и целлюлозного соединения, такого как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, имеющих различные молекулярные массы и представленных в количестве от 2,5 до 75 вес.% в расчете на вес основного активного вещества, а весовое соотношение между этилцеллюлозой и приведенным выше целлюлозным соединением составляет от 5 до 50%.

Предпочтительно используется гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая высокую молекулярную массу и высокую вязкость, лежащую предпочтительно в интервале от 2.000 до 1.000.000 сП, по крайней мере 50% гранулометрии этого продукта должно состоять из частиц размером от 20 до 200 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм; предпочтительно используется продукт с торговой маркой Methocel K 100 M, имеющий вязкость 100.000 сП.

Предпочтительно используемая этилцеллюлоза имеет вязкость в интервале от 5 до 200 сП, более предпочтительно использование этилцеллюлозы со средней вязкостью 22 сП, производимую BDH.

В композициях, в соответствии с данным изобретением, эти целлюлозные полимеры могут быть растворены в виде сухого продукта, или часть из них может использоваться в виде раствора или дисперсии, предпочтительно в органическом растворителе или в неводном растворителе с тем, чтобы получить связующее действие в процессе получения гранулята.

Ядра фармацевтических композиций, соответствующих данному изобретению, необязательно, могут содержать также и другие наполнители, такие как агенты, уменьшающие липкость, агенты, способные обеспечивать правильную степень смазывания, влагостойкие агенты или их смеси.

В композициях, соответствующих данному изобретению, в качестве агента, уменьшающего липкость, предпочтительно используется тальк, стеарат магния - в качестве смазывающего вещества и коллоидная двуокись кремния - в качестве влагостойкого агента.

Ядро (а) включает активное вещество, диспергированное в целлюлозной матрице, как было указано выше, в виде гранул или таблеток, и оно способно передавать 40 - 50% активного вещества в течение первого часа и освобождать оставшееся количество в течение последующих 6 - 7 часов.

Фармацевтические композиции, согласно данному изобретению, предпочтительно содержат также пленочное покрытие, позволяющее увеличить вышеназванное время выделения солей GHB.

Сополимеры, образующие пленочное покрытие, имеют в полимерной цепи следующие повторяющиеся единицы



где R₁ представляет собой H или метил, R₂ - метил или этил, R₃ является метилом, R₄ представляет собой .

Обычно используются такие сополимеры, в которых содержание мономерных единиц составляет: хлорид этилтриметиламмоний метакрилат от 2 до 15 вес.%, предпочтительно от 5 до 10 вес.%.

Обычно смесь сополимеров содержит 5 вес.% названных мономерных единиц ( EudragitRS ) и 10 вес.% тех же самых мономерных единиц ( EudragitRZ ), и эти сополимеры представлены соответственно в весовых отношениях 0,5 : 10 и 10 : 0,5. Предпочтительным весовым отношением является 1 : 4.

Пленочное покрытие предпочтительно присутствует в количестве от 2,5 до 20 вес.% на общий вес ядра. Увеличением количества (b) увеличивается толщина результирующего пленочного покрытия (b), присутствующего на поверхности гранул или таблеток, соответствующих данному изобретению, и, таким образом, достигается дальнейшее повышение времени выделения солей GHB (смотри фиг.3).

Вместо упомянутого выше пленочного покрытия, имеющего целью дальнейшее замедление выделения активного вещества, могут быть использованы другие пленочные покрытия, обладающие значительными защитными функциями ядра от внешних агентов. Такие пленки состоят из полимеров, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиоксиэтиленгликоль.

Данное изобретение относится, кроме того, к способу получения упомянутых выше фармацевтических композиций с регулируемым выделением.

Он, в частности, включает следующие этапы:

i) активное основное вещество смешивается в сухом виде с целлюлозным продуктом, таким как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и, необязательно, с частью этилцеллюлозы, а оставшаяся часть этилцеллюлозы добавляется в виде раствора, суспензии или дисперсии в спиртовом растворителе, предпочтительно этаноле, смесь подвергается гранулированию во влажных условиях, затем полученный гранулят сушится, образуя, таким образом, фармацевтические композиции с регулированным выделением в виде гранул, в которых ядро (а) содержит активное вещество, диспергированное в целлюлозной матрице;

ii) гранулят, полученный на этапе (i), необязательно, смешанный с наполнителями, такими как агенты, предотвращающие склеивание, смазывающие агенты и агенты, вызывающие влагостойкость или их смесями, подвергается прессованию с целью получения соответствующих таблеток, и, таким образом, получается ядро, состоящее из активного вещества, диспергированного в целлюлозной матрице, в виде таблеток;

iii) гранулят, полученный на этапе (i), или таблетки этапа (ii) покрываются пленочным покрытием напылением дисперсии, содержащей от 2 до 10 вес.% сополимеров эфиров акриловой или метакриловой кислоты с низшими спиртами и с замешенными спиртами с четвертичными алкиламмониевыми группами в смеси из одного или нескольких спиртовых растворителей и/или одного или нескольких кетонных растворителей; предпочтительно используются изопропанол и ацетон при объемном отношении 1 : 1, и названная дисперсия, необязательно, содержит один или несколько пластификаторов, как, например, диэтилфталат, дибутилфталат, касторовое масло и полиэтиленгликоль в концентрации от 0,5 до 20 вес. % в расчете на вес сухого полимера; или

iii") на гранулят, полученный, как описано на стадии (i), или на таблетке, полученные, как описано на стадии (ii), наносится защитное пленочное покрытие.

Соответствующие сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты, используемые на этапе iii) способа, соответствующего данному изобретению, представляют собой упомянутые выше эфиры Eudragit RS, RZ или соответствующие смеси.

Полимеры, образованные на этапе iii"), выбирают из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, полиоксиэтиленгликоля.

Гранулят, полученный на стадии (i), должен иметь соответствующие характеристики плотности и быть подходящим для прессования.

В частности, было установлено, что обоснованным является значения показателя Hausner (отношение конечной плотности к плотности после 10 проходов при соответствующем прессовании) в интервале от 1 до 1,5 и значения показателя Carr (отношение разницы двух упомянутых выше плотностей к конечной плотности, выраженное в процентах) в интервале от 5 до 20.

Далее описываются примеры композиций с замедленным выделением, соответствующие данному изобретению, и соответствующий способ получения - для иллюстрации, но не с целью ограничения изобретения.

Пример 1

Таблетка

GHBNa - 1000 мг

Этилцеллюлоза BDH 22 сП - 50 мг

Methocel К100М - 150 мг

Тальк - 60 мг

^ЯСтеарат магния - 18 мг

Общий вес - 1278 мг

Композиция покрытия из Eudragit в 100 см³ смеси растворителей

Eudragit RS 100 - 1,20 г

EudragitRZ 100 - 4,80 г

Диэтилфталат - 0,30 г

Безводный ацетон - 50 мл

Изопропиловый спирт - 50 мл

Получение 20 кг GHB Na и 3,0 кг Methocel К100М смешиваются в подходящем влажном грануляторе.

Спустя 15 минут медленно, приблизительно в течение 10 минут, добавляется 5 л 20%-ой суспензии этилцеллюлозы BDH в этиловом спирте, затем однородная влажная смесь продавливается через сито с отверстиями 16 меш (810 мкм) и полученные гранулы сушатся в течение 2 часов при 60^oC.

Полученный продукт приблизительно в течение 20 минут смешивается с 1,2 кг талька и 360 г стеарата магния.

Полученная смесь может быть использована непосредственно как таковая или может быть спрессована таким образом, чтобы получить конечный продукт в виде таблеток, содержащих 1,0 г GHBNa. Пленочное покрытие получается диспергированием 24,0 г Eudragit RS, 96,0 г Eudragit RZ и 6,0 г диэтилфталата в 2000 мл смеси 1 : 1 ацетон/изопропиловый спирт.

Полученный раствор или суспензия наносится в виде пленки на гранулы или таблетки, полученные предварительно, подходящим нагнетательным напылением таким образом, чтобы получить на каждой грануле или таблетке пленочное покрытие, содержащее от 2,5 до 20 вес.% в расчете на вес ядра.

Пример 2

Таблетка

GHBNa - 1000 мг

Этилцеллюлоза BDH 22 сП - 70 мг

Methocel К100М - 160 мг

Тальк - 25 мг

Стеарат магния - 15 мг

Коллоидная двуокись кремния - 7 мг

Общий вес - 1277 мг

Композиция покрытия из Eudragit в 100 см³ смеси растворителей

Eudragit RS 100 - 1,20 г

Eudragit RZ 100 - 4,80 г

Диэтилфталат - 0,30 г

Безводный ацетон - 50 мл

Изопропиловый спирт - 50 мл

Получение 20 кг GHB Na и 3,2 кг Methocel К100М смешиваются в подходящем влажном грануляторе.

Спустя 15 минут медленно, приблизительно в течение 10 минут, добавляется 7 л 20%-ой суспензии этилцеллюлозы BDH в этиловом спирте, затем однородная влажная смесь продавливается через сито с отверстиями 16 меш (810 мкм) и полученный гранулят сушится при 60^oC в течение 2 часов.

Полученный продукт (около 24,6 кг) смешивается в течение приблизительно 20 минут с 0,5 кг талька, 300 г стеарата магния и 140 г коллоидной двуокиси кремния.

Полученная смесь может быть использована непосредственно как таковая или может быть спрессована в таблетки таким образом, что конечная таблетка содержит 1,0 г GHBNa. Пленочное покрытие получается, как описано в предыдущем Примере.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ

В составе, представленном жидкими водными растворами, таком, который имеется в настоящее время в продаже, GHBNa быстро абсорбируется и в процессе испытаний in vitro для оценки растворимости во времени наблюдается непрерывное выделение активного вещества до 100%.

In vivo GHB Na быстро абсорбируется, и в том случае, когда препарат принимают в виде состава, имеющего немедленное выделение, он дает приведенные выше результаты, представленные на фиг. 1 и в табл. 1.

Для лекарственного средства в виде твердой фармацевтической формы с постепенным выделением во времени картина может быть резко противоположной уже в испытаниях in vitro с определенным замедлением выделения так, что для испытания in vivo перенос может существенно снизить общую дозу и снизить число ежедневных приемов, и, следовательно, ускорить адгезию пациентом лекарства при фармакологической терапии.

Испытания in vivo по оценке действия лекарства проводились на основании испытаний растворения на приборе, описанном в Европейской фармакопее 2^o ed, или UPS ed. ("затворное" испытание). Оценка доз, измереных во времени - спустя 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов -, осуществлялась с помощью 1N - хлористоводородной кислоты при взятии известных количеств из растворенной среды.

Условия проведения

- среда: дистиллированная H₂O 900 мл.

- температура: 37^oC.

- rpm: 110 - титрующий агент INHCl.

Замедляющее действие, являющееся следствием твердого состояния, приведенное в примерах, подтверждается четко.

В таблетках, полученных в соответствии со способом, приведенным в примере 2 без покрытия, уже получен эффект замедления с пролонгированным выделением во времени. Далее приводятся полученные данные (выраженные как процент GHBNa, отнесенный к общему содержанию его в таблетке):

Соответствующая форма растворения приведена на фиг. 2. При сочетании этих составов с пленочным и замедляющим покрытием, основанным на смесях Eudragit , как описано в приведенном выше примере, выделение GHBNa во времени может быть далее заметно увеличено.

Очевидно, что эффект является функцией количества покрытия, нанесенного на основное ядро.

Данные анализа, полученные для 3-х различных композиций, соответствующих 3,7%, 4,5% и 8,2% нанесенной пленочной матрицы, приводятся в табл. 3.

Соответствующая форма выделения приведена на фиг. 3. Было неожиданно установлено, что непосредственное сцепление между таблетками или гранулами, осуществленное, как было описано, и покрытие пленочной матрицей на основе Eudragit может существенно понизить выделение GHBNa in vitro.

Таким образом, мы переходим от 100%-го выделения активного вещества, характерного для препаратов, доступных в настоящее время на рынке медпрепаратов, к препаратам, характеризующимся выделением приблизительно 1/4 активного основного вещества спустя один час и достигающим 90% выделения этого вещества не раньше, чем через 8 часов.

Следовательно, возможно ограничить приемы GHBNa не более чем 2 приемами ежедневно по сравнению с требуемыми в настоящее время 3 - 4 ежедневными приемами при существенных преимуществах с точки зрения адгезии к фармакологической posology и пропорционального снижения побочного эффекта: на самом деле, при таком виде выделения гарантируется снижение побочных эффектов: действительно, для такого вида выделения активного вещества ниже, но гарантируется более пролонгированная концентрация GHBNa в плазме при тех же значениях принятой дозы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Были исследованы два препарата, описанные соответственно в примере 1 и 2, в опытах "in vivo" при приеме их дозой один раз в день таблетками 12-тью здоровыми добровольцами, предварительно разделенными на 2 группы.

Оба препарата характеризовались наличием пленочной матрицы в 8,2 вес.%. Состав, обозначенный как RET-4, соответствует фармацевтической композиции Примера 2, тогда как состав, обозначенный как RET-5, соответствует фармацевтической композиции Примера 1. Гемическое определение GHB осуществлялось на плазме газохроматографическим методом.

Гемические пробы отбираются у добровольцев в следующие периоды времени:

первая проба: через 30 - 45 минут после приема

вторая проба: через 60 - 75 минут после приема

третья проба: через 120 минут после приема

четвертая проба: через 240 минут после приема

пятая проба: через 360 минут после приема

шестая проба: через 480 минут после приема

седьмая проба: через 720 минут после приема

Полученные данные представлены в табл. 4 и 5.

На фиг. 4 приводится графическая диаграмма в мкг/мл в зависимости от минут гемического уровня, полученная на приведенных выше фармацевтических композициях 1 и 2 с регулируемым выделением.

На фиг. 5 графическая диаграмма гемических уровней этих композиций сравнивается с соответствующей диаграммой для сиропа Alcover , содержащего GHB в качестве активного ингредиента в лекарственной форме с нерегулированным выделением.