композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол
Классы МПК: | A61K31/35 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки |
Автор(ы): | Еген Янс (BE), Гуидо Францискус Сманс (BE), Поль Мари Виктор Гилис (BE) |
Патентообладатель(и): | Жансен Фармасетика Н.В. (BE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1995-02-10 публикация патента:
20.09.1999 |
Изобретение может быть использовано в медицине и фармации для создания лекарственных средств, содержащих небиволол. Фармацевтическая композиция содержат носитель и активный ингредиент - небиволол или его фармацевтически приемлемую соль. При этом активный ингредиент содержится в микронизированной твердой форме. Заявлена микронизированная форма небиволола гидрохлорида, имеющая удельную поверхность не менее 23
103 см2/мг. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме таблетки. Таблетка растворяется на 75% через 45 мин. Изобретение позволяет получить лекарственные средства, содержащие небиволол, обладающие повышенной биодоступностью и скоростью растворения активного вещества в желудочной жидкости. При этом растворение микронизированного небиволола и его солей было хуже, чем в обычной кристаллической форме. Однако при получении фармкомпозиций, содержащих вспомогательные вещества, растворимость активного ингредиента отвечает предъявляемым требованиям. Ранее оральному применению небиволола и его солей препятствовало его плохое растворение. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента небиволол для фармацевтически приемлемую его соль, отличающаяся тем, что активный ингредиент находится в микронизированной твердой форме. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтическая композиция представляет собой твердую фармацевтическую композицию. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой активный ингредиент представляет микронизированную форму небиволол гидрохлорида. 4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой микронизированная форма небиволол гидрохлорида имеет удельную поверхность не менее 23![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
Небиволол гидрохлорид - 2,38
Лактоза - 61,66
Рисовый крахмал - 20,00
Натрий кроскармелоза - 6,00
Коллоидальный безводный кремнезем - 0,26
Стеарат магния - 0,50
Hypromellose 2910 спз - 2,00
Полисорбат 80 - 0,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 7,00
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, таблетка из которой имеет растворение 75% через 45 мин. 10. Микронизированная форма небиволола гидрохлорида, имеющая удельную поверхность не менее 23
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
Описание изобретения к патенту
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента микронизированную форму твердого небиволола или его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения. Небиволол - общее название (![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137013/697.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137473/2137473t.gif)
Небиволол представляет смесь равных количеств 2 энантиомеров, имеющих соответственно SRRR- и RSSS -конфигурацию. SRRR-конфигурацию называют SR3-небивололом (d-небиволол) и RSSS-конфигурацию называют RS3-небивололом (l-небиволол). SR3-небиволол является сильнодействующим и селективным
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/946.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/946.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/946.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
небиволол гидрохлорид - от 1% до 4%
наполнители - от 60% до 90%
дезинтегратор - от 3% до 10%
связующие средства - от 0,5% до 5%
смачивающие средства - от 0,1% до 1,0%
Композиции, представляющие больший интерес, включают, вес.% от общего веса композиции:
небиволол гидрохлорид - от 1% до 4%
наполнители - от 75% до 85%
дезинтеграторы - от 4% до 8%
связующие средства - от 1% до 3%
смазки - от 0,4% до 0,9%
смачивающие средства - от 0,1% до 0,8%
Предпочтительные композиции включают, вес.% от общего веса композиции:
небиволол гидрохлорид - от 2% до 3%
лактоза - от 55% до 65%
рисовый крахмал - от 15% до 25%
натрий кроскармелоза - от 5% до 7%
гидроксипропилметилцеллюлоза - от 1% до 3%
полисорбат - от 0,1% до 0,5%
стеарат магния - от 0,4% до 0,6%
Для получения предлагаемых композиций тонкоизмельченный гидрохлорид небиволола смешивают с подходящими наполнителями (формообразующими) и гранулируют. Предпочтительно небиволол гидрохлорид гранулируют с наполнителем или наполнителями перед смешением с другими наполнителями (формообразующими). Наиболее предпочтительными из используемых наполнителей являются лактоза и рисовый крахмал. Соотношение (вес/вес) смачивающее средство/небиволол гидрохлорид является важным фактором. Для достижения хорошего растворения, активный ингредиент должен быть достаточно увлажнен. С другой стороны, когда количество смачивающего средства в композиции слишком велико, получающиеся таблетки не имеют соответствующей прочности, и, следовательно, указанные таблетки являются непригодными для промышленного производства. Отношение (вес/вес) смачивающее средство/небиволол гидрохлорид можно варьировать от около 0,025 до 0,5. Предпочтительно указанное отношение может находиться в диапазоне от около 0,025 до около 0,3. Более предпочтительно, чтобы указанное соотношение находилось в диапазоне от около 0,04 до около 0,25. Наиболее предпочтительно, чтобы указанное соотношение колебалось в пределах от около 0,06 до 0,1. Предлагаемые таблетки могут иметь форму правильных круглых цилиндров или могут иметь форму стержня, поверхность концов которых может быть плоской или выпуклой, и края которых могут быть сглажены. Указанные таблетки могут иметь линии или метки для раскалывания и могут нести на себе символ или другие маркировки. Другой аспект данного изобретения обеспечивает способ лечения пациента, страдающего состояниями, ассоциируемыми с коронарными заболеваниями и гипертензией, который включает оральное применение фармацевтической композиции, включающей твердую лекарственную форму, содержащую тонкоизмельченный небиволол гидрохлорид. Следует иметь в виду, что точная терапевтическая доза активного ингредиента должна зависеть от возраста и состояния пациента, и природы состояния, подлежащего лечению, и что она должна контролироваться лечащим врачом. Однако, в общем, эффективные дозы для лечения состояний, связанных с коронарными нарушениями и гипертензией, должны находиться в диапазоне от около 0,1 до около 50 мг, наиболее предпочтительно от около 1 до около 10 мг, например, около 5 мг активного ингредиента на единичную дозу, которую можно вводить в виде однократной дозы или разделенных доз, например, от 1 до 4 раз в день. Экспериментальная часть
Пример 1: Получение небиволол гидрохлорида
(
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137013/697.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137013/697.gif)
Небиволол гидрохлорид в количестве 11 кг подвергают тонкому измельчению, используя воздушную мельницу с классификацией по размерам (Air Classitying Mill) с измельчающим диском, снабженным камнями. Оптимальная скорость обработки - 13500 оборотов в минуту. Когда частицы становятся достаточно маленькими, они уносятся воздушным потоком и попадают в сито, где они собираются, образуя тонкоизмельченное соединение 1. Примеры 3 и 4 см. в конце описания. Получение раствора связующего
92 г гидроксипропил метилцеллюлозы 2910 15 сПз и 9,2 г полисорбата 80 растворяют в 1840 г деминерализованной воды при перемешивании с помощью магнитной мешалки при температуре 90oC. Получение гранулята
109 г небиволол гидрохлорида, 138 г натрий кроскармелозы, 2835 г лактозы и 920 г маисового крахмала смешивают в грануляторе в псевдоожиженном слое при рабочем давлении 5-6 бар. Температура воздуха на входе составляет 60oC. Процесс смешения продолжают до тех пор, пока температура воздуха на выходе не достигнет температуры 30oC. Затем, раствор связующего распыляют в порошкообразную смесь. После распыления, гранулят сушат при температуре входящего воздуха, составляющей 75oC. Получение смеси для прессования
Высушенный гранулят, 322 г микрокристаллической целлюлозы, 138 г натрий кроскармелозы, 13 г коллоидального безводного кремнезема и стеарата магния просеивают через сито с каркасом из нержавеющей стали (меш: 0,95 мм) и смешивают в планетарном порошковом смесителе до тех пор, пока не получат гомогенную смесь. Получение таблеток
Из вышеуказанной смеси для прессования получают таблетки по 230 мг, используя ротационную таблеточную машину. Пример 5: Тест на растворение
Получение стандартного раствора
Приблизительно 54,5 мг небиволол гидрохлорида взвешивают точно в 50 мл мерной колбе. Указанное количество небиволол гидрохлорида растворяют в метаноле и разбавляют до объема (50 мл) метанолом. Получение ссылочного раствора
Стандартный раствор в количестве 5 мл (смотри выше) пипеткой вводят в мерную 500-мл колбу. Добавляют плацебо-таблетку, а также 300 мл 0,1 N хлористоводородной кислоты. Этот раствор нагревают до 37oC и механически встряхивают в течение 30 минут. Затем раствор разбавляют до объема 500 мл 0,1 N хлористоводородной кислотой. Затем раствор фильтруют через 15 мкм фильтр. Получение раствора образца
Таблетку, содержащую тонкоизмельченный небиволол гидрохлорид (полученный, как описано в примере 4), помещают в сосуд для растворения Paddle аппарата, описанного в European Pharmacopoeia, со скоростью вращения, установленной при приблизительно 50
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137014/177.gif)
После 45 минут перемешивания в сосуде для растворения, 6-мл пробу отбирают из сосуда для растворения и фильтруют через 15 мкм фильтр. Определяют поглощение пробы, используя спектрофотометр (после второй фильтрации через 0,2 мкм фильтр), при максимуме вблизи 280 нм, в 10 мм-ячейке против "контрольного раствора", представляющего собой 0,1 N хлористоводородную кислоту. Расчет
As корр. = 54,5As/Ws
где As равно измеренное поглощение, ссылочного раствора,
Ws равно взвешенное количество, в мг, небиволол гидрохлорида
% растворенного = A45/As корр.
![композиции, содержащие тонкоизмельченный небиволол, патент № 2137473](/images/patents/334/2137023/183.gif)
где A45 равно измеренное поглощение 45-минутной пробы. Таблетки, полученные в примере 4, демонстрировали растворение 75%, т.е., 75% растворялось через 45 минут. Пример 6 см. в конце описания. Степень растворения таблеток определяли, используя методику, аналогичную описанной в примере 5. Таблетки помещали в сосуд для растворения Paddle аппарата при скорости вращения, установленной при приблизительно 100 оборотах в минуту, средой для растворения, представляющей искусственный желудочный сок, и при температуре, фиксированной при 37oC. Степень растворения таблетки, содержащей кристаллический небиволол (таблетка 1), составляла менее чем 50% через 45 минут, в то время как степень растворения таблетки, содержащей тонкоизмельченный небиволол (таблетка 2), составляла более чем 75% через 45 минут.
Класс A61K31/35 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома
Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки