лекарственный препарат "гистохром" для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца

Классы МПК:A61K31/05  фенолы
A61K9/08 растворы
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН
Приоритеты:
подача заявки:
1998-10-12
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения ишемической болезни сердца и ограничения зоны некроза при инфаркте миокарда. Препарат представляет собой водный раствор ди- и три-натриевых солей эхинохрома в количестве 0,0090-0,0110 г/мл. Гистохром является высокоэффективным кардиотропным препаратом, уменьшает зону некроза на 57% у больных острым инфарктом миокарда, восстанавливает сократительную способность левого желудочка, уменьшает частоту реперфузионных желудочковых аритмий и проявляет антиаритмическое действие, подавляет агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, благоприятно влияет на клиническое течение заболевания, уменьшает частоту осложнений и летальных исходов при остром инфаркте миокарда, хорошо переносится больными. 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2

Формула изобретения

Лекарственный препарат для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца, отличающийся тем, что он представляет собой водный раствор, содержащий смесь ди- и тринатриевых солей эхинохрома в количестве 0,0090-0,0110 г/мл.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к новому лекарственному препарату, и может быть использовано для лечения ишемической болезни сердца и ограничения зоны некроза при инфаркте миокарда.

Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда являются наиболее распространенными заболеваниями человека. Они остаются одними из лидирующих болезней с летальным исходом, что определяет необходимость дальнейшего поиска новых лекарственных средств.

Известно, что инфаркт миокарда связан с перекисным окислением липидов и зачастую сопровождается из-за кислородного недостатка значительными образованиями некротических зон в области сердца.

Описаны средства, проявляющие кардиопротекорное действие, содержащие различные антиоксиданты (RU 2070037, WO 97/38681).

Известен антиоксидантный препарат эмоксипин, защищающий миокарда от реперфузионного повреждения, 26 больным острым инфарктом миокарда (ОИМ) перед тромболитической реперфузией (ТР) вводили внутривенно эмоксипин в дозе 10 мг/кг. В контрольной группе (35 больных) протекторы перед ТР не применяли. Предварительное введение протектора сократило протяженность зоны асинергии миокарда (на 59,5% против 39,2% в контроле), достоверно уменьшило частоту реперфузионных аритмий миокарда (13,9% против 28,1%) и значительно, в сравнении с монотерапией, снизило активацию перекисного оксиления липидов (ПОЛ) по концентрации малонового диальдегида (60% против 309%) (Защита от реперфузионного повреждения при тромболизисе у больных острым инфарктом миокарда. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 8 - 12 апреля 1997 г. Москва, с. 274).

Задачей изобретения явилось создание нового высокоэффективного лекарственного препарата противоишемического и противоинфарктного действия, отвечающего требованиям, предъявляемым к препаратам для инъекций.

В соответствии с изобретением предложен лекарственный препарат для лечения острого инфаркт миокарда и ишемической болезни сердца, представляющий собой водный раствор ди- и три-натриевых солей ахинохрома. Новые соединения получают при взаимодействии эхинохрома с карбонатом натрия. Авторами были подобраны определенные условия, при которых произошло химическое взаимодействие между солью слабой кислоты (карбонат натрия) и органическим соединением (эхинохром) с образованием растворимых в воде натриевых производных эхинохрома, в которых на одну молекулу эхинохрома приходится от 2 до 3 молекул натрия.

Эхинохром - 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон получают из природного источника (плоских морских ежей) или синтетическим путем.

Новый лекарственный препарат назван "гистохромом". Он представляет собой водный раствор для инъекций, содержащий смесь ди- и три-натриевых солей эхинохрома в количестве 0,0090-0,0110 г/мл.

Полученный раствор был стерилизован фильтрацией через мембранные фильтры и разлит по 5 или 10 мл в анаэробных условиях в ампулы из нейтрального стекла. Готовый препарат упакован по 5 или 10 ампул в контурные ячейки из поливинилхлоридной пленки или алюминиевой печатной лакированной фольги. Контурные ячейки упакованы по 10 или 60 штук в коробки из картона и маркированы в соответствии с требованиями. Хранят препарат при комнатной температуре не выше 25oC в защищенном от света месте. Срок хранения 3 года.

Препарат представляет собой непрозрачную, черную с коричневым оттенком жидкость.

Определение содержания эхинохрома, который образуется из гистохрома при подкислении соляной кислотой, проводят методом спектрофотометрии. Сравнивают оптическую плотность раствора препарата в подкисленном спирте с таковой аналогичного раствора ГСО (Государственный стандартный образец) эхинохрома известной концентрации).

Подлинность препарата устанавливают по спектру его раствора в подкисленном спирте, который в области длин волн от 250 нм до 600 нм имеет два максимума поглощения при длинах волн (342лекарственный препарат 2) нм и два минимума поглощения при (295лекарственный препарат 2) нм и (394лекарственный препарат 2) нм.

Присутствие ионов натрия в составе препарата подтверждают положительной реакцией окрашивания окислительного пламени в желтый цвет.

Значения pH препарата в пределах от 7,2 до 8,0.

Препарат в тест-дозе 5 мг/кг массы животного нетоксичен и в терапевтической дозе для человека (100 мг в расчете на эхинохром) - непирогенен.

Препарат стерильный

Клинические испытания препарата "Гистохром" подтвердили его высокую эффективность при лечении ишемии и острого инфаркта миокарда, а именно:

гистохром уменьшает зону некроза на 57% у больных острым инфарктом миокарда,

восстанавливает сократительную способность левого желудочка, уменьшает частоту реперфузионных желудочковых аритмий и проявляет антиаритмическое действие у больных ОИМ,

подавляет агрегацию эритроцитов и тромбоцитов и проявляет при остром инфаркте миокарда дезагрегантное действие,

благоприятно влияет на сократительную функцию миокарда,

благоприятно влияет на клиническое течение заболевания, уменьшает частоту осложнений и летальных исходов при ОИМ и хорошо переносится больными.

Клинические испытания проводили в отделении кардио-реанимации и кардиологическом отделении 13 ГКБ г. Уфы в 1995 - 1996 годах.

В исследование включали больных первым острым крупноочаговым инфарктом миокарда в возрасте от 35 до 65 лет, при условии начала терапии не позднее 6 ч от начала ангинозного приступа. Диагноз ОИМ устанавливали на основании критериев ВОЗ. Общее количество больных, включенных в клинические испытания, составило 75 больных ОИМ (мужчины).

I группа - контрольная - 37 больных (средний возраст 53,9лекарственный препарат 0,6 лет), которым проводили тромболитическую терапию внутривенным болюсным введением 1 - 1,5 млн ЕД целиазы.

II группа - основная - 38 больных (средний возраст 52,7лекарственный препарат 6,5 лет), которым также проводили системную тромболитическую терапию, но за 5 - 10 мин до введения тромболитика этим больным внутривенно болюсно вводили 100 мг гистохрома. Такая же доза гистохрома (100 мг) вводилась этим больным повторно через 1 ч после начала лечения. Таким образом, суммарная доза гистохрома составляла 200 мг.

Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, локализации очага некроза, времени от начала инфаркта до тромболитической терапии.

Влияние гистохрома на величину зоны некроза.

Результаты прекардиального картирования ЭКГ показали, что до лечения масса некроза миокарда у больных ОИМ основной и контрольной группы была примерно одинаковой (33,8лекарственный препарат 5,4 г; 31,5лекарственный препарат 2,4 г; p>0,05). Через 6 часов после введения гистохрома величина зоны некроза у больных ОИМ уменьшилась на 15,7% (33,8лекарственный препарат 5,4 г; 28,8лекарственный препарат 5,9 г; p>0,05), а у пациентов контрольной группы продолжала возрастать и увеличилась на 40% (31,5лекарственный препарат 2,4 г; 44,2лекарственный препарат 3,7 г; P<0,01). Следовательно, через 6 ч после начала антиоксидантной терапии у больных ОИМ выявлено ограничение зоны некроза на 55% по сравнению с контролем (28,5лекарственный препарат 5,9 г; 44,2лекарственный препарат 3,7 г; p<0,05). Через 12 ч от начала лечения масса некроза миокарда у больных основной группы оставалась достоверно меньше на 54% величины ОИМ в контрольной группе (34,1лекарственный препарат 6,7 г; 52,5лекарственный препарат 3,9 г; p<0,05).

Активность креатинфосфокиназы, отражающая величину некроза миокарда, была достоверно ниже у больных ОИМ, получивших гистохром, по сравнению с контролем (1011,7лекарственный препарат 29,4 ЕД/л; 1281,3лекарственный препарат 22,3 ЕД/л; p<0,001). Максимальные значения активности общей креатинфосфокиназы в контрольной группе были зарегистрированы в среднем через 16 ч от начала лечения, а в основной группе пик активности фермента был отсрочен и приходился в среднем на 25 ч. Следовательно, раннее применение гистохрома у больных ОИМ оказывает ингибирующее влияние и ослабляет некротизацию сердечной мышцы.

Количество лейкоцитов в периферической крови в 1-е сутки ОИМ в контрольной группе больных было на 9,5% выше показателей крови основной группы (9,3лекарственный препарат 0,51; 8,5лекарственный препарат 0,75; p>0,05). Через 7 дней величины лейкоцитов уменьшились в обеих группах, однако в контрольной группе их количество было на 15,6% выше параметров основной группы (7,4лекарственный препарат 0,35; 6,4лекарственный препарат 0,32; p<0,05).2,5 мм/ч; 15,1лекарственный препарат 1,79 мм/ч; p>0,05). Через 7 дней после начала терапии СОЭ у всех больных увеличилась, достоверных различий между показателями крови в группах не выявлено (33,3лекарственный препарат 3,61 мм/ч; 32,3лекарственный препарат 2,15 мм/ч; p>0,05).

Влияние гистохрома на реперфузионные нарушениях ритма сердца у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ в первые 2 суток развития ОИМ на фоне тромболитической и антиоксидантной терапии различные нарушения ритма и проводимости выявлены у 95% (35) больных контрольной группы и у 50% (19) пациентов, получивших гистохром. Частая желудочковая экстрасистолия отмечена у 66% (24) больных контрольной группы и у 40% (15) пациентов основной группы. При этом политопная желудочковая экстрасистолия наблюдалась у 50% (19) больных контрольной группы и 30% (11) больных ОИМ, получивших превентивное лечение гистохромом. Пароксизмы желудочковой тахикардии зарегистрированы у 42% (16) больных контрольной и 29% (10) основной групп. Суправентрикулярная экстрасистолия выявлена у 40% (15) больных контрольной группы и 27% (10) пациентов основной группы.

Таким образом, применение гистохрома у больных ОИМ подавляет реперфузионные аритмии и улучшает клиническое течение заболевания. Результаты исследования указывают на наличие у гистохрома антиаритмических свойств, которые могут быть полезными при лечении больных ОИМ.

Влияние гистохрома на показатели внутрисердечной гемодинамики

Определение параметров внутрисердечной гемодинамики у больных ОИМ основной и контрольной групп после введения гистохрома и тромболитиков не выявило существенных различий между этими показателями (табл. 1). Гистохром при внутривенном введении не оказывает существенного кардиодепрессивного действия на миокард у больных ОИМ.

В то же время, через 28 дней от начала лечения у больных основной группы, получивших гистохром, установлено значительное улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики: достоверное уменьшение конечного диастолического объема (КДО) и конечного систолического объема (КСО) и увеличение фракции выброса (ФВ) (табл. 2). В контрольной группе больных ОИМ изменения эхокардиографических параметров были менее значительными.

К моменту выписки из стационара у больных ОИМ основной группы отмечена тенденция к улучшению локальной сократительной способности пораженных участков миокарда (табл. 2). Зоны акинезии перешли в гипокинезию.

Таким образом, использование гистохрома при остром инфаркте миокарда способствует повышению сократительной функции миокарда, более благоприятному течению процессов ремоделирования левого желудочка. Результаты исследования убедительно свидетельствуют о наличии у препарата кардиопротективных свойств.

Влияние гистохрома на клиническое течение острого инфаркта миокарда.

Клиническое течение заболевания у больных основной группы, получавших гистохром, было более благоприятным, чем в контрольной группе, а общее количество осложнений (в пересчете на 1 больного) было меньшим. Кардиогенный шок в 1 - 2 сутки ОИМ возник у 1 (2,6%) больного основной и у 3 (8,1%) пациентов контрольной групп. Отек легких развился у 4 (10,5%) больных основной и 6 (16,2%) пациентов контрольной группы.

Благоприятное влияние гистохрома на клиническое течение ОИМ, опосредованное через уменьшение размеров очага некроза, достаточно четко прослеживается на примере динамики острой и хронической сердечной недостаточности у больных основной группы. Так, если до начала терапии гистохромом признаки сердечной недостаточности были у 20 (526,%) больных основной и у 19 (51,3%) контрольной групп, то на 5-е сутки ОИМ явления сердечной недостаточности сохранились у 10 (26,3%) больных, получавших гистохром, и у 15 (40,5%) лиц контрольной группы. Меньшая частота сердечной недостаточности у больных, пролеченных антиоксидантом, по сравнению с контрольной группой отмечена и на 28 сутки ОИМ (соответственно 13,1 и 21,6%). Кроме того, у больных ОИМ, получивших гистохром, уменьшилась частота формирования аневризмы левого желудочка, подтвержденная с помощью эхокардиографии при выписке больных (7,9 и 18,9% соответственно).

Интегральным показателем эффективности лечения ОИМ является летальность. В период госпитализации умерли 4 больных: 1 (2,6%) пациент основной группы и 3 (8,1%) пациента контрольной группы. Причиной смерти в I группе была острая левожелудочковая недостаточность, во II-й - кардиогенный шок, острая левожелудочковая недостаточность, разрыв миокарда. По данным аутопсии во всех наблюдениях обнаружены окклюзирующие тромбы коронарных артерий, соответствующих локализации ОИМ.

Таким образом, применение гистохрома у больных ОИМ оказывает благоприятное влияние на клиническое течение заболевания и уменьшает частоту осложнений и летальных исходов.

Влияние гистохрома на прогноз у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

Проведено наблюдение 20 больных основной и 20 пациентов контрольной групп через 1 год после перенесенного крупноочагового инфаркта миокарда.

Через 1 год после перенесенного ОИМ в контрольной группе умерло 2 (10%) больных, в основной - 1 (5%) пациент. В течение года наблюдения у больных основной группы не было повторных инфарктов миокарда, в контрольной группе у 2-х больных развился повторный инфаркт миокарда. Стенокардия напряжения IV ФК диагносцирована у 2 (10%) больных, перенесших ОИМ и получивших гистохром, и 4 (20%) пациентов контрольной группы. Стенокардия напряжения III ФК имелась у 3 (15%) больных основной и 7 (35%) пациентов контрольной групп. Стенокардия напряжения I-II ФК зарегистрирована у 75% больных основной и 45% больных контрольной групп. Следовательно, через 1 год после использования гистохрома у подавляющей части больных основной группы, перенесших ОИМ, развилась стенокардия напряжения легкой и средней тяжести. В контрольной группе преобладали больные, страдающие стенокардией напряжения тяжелой степени. Хроническая сердечная недостаточность через 1 год после перенесенного ОИМ развилась у 60% пациентов контрольной и 35% больных основной групп.

Изучение параметров внутрисердечной гемодинамики у больных контрольной и основной групп в динамике заболевания (табл. 2): после выписки из стационара и через 1 год после ОИМ выявило тенденцию к улучшению гемодинамических показателей в контрольной группе. КДО у больных контрольной группы через 1 год уменьшился на 5,7%, КСО - на 14%, а фракция выброса левого желудочка увеличилась на 9%. Наиболее существенные гемодинамические сдвиги выявлены у больных ОИМ основной группы, получивших гистохром: КДО уменьшился на 14%, КСО достоверно снизился на 27% (p<0,05), а фракция выброса достоверно увеличилась на 20% (p<0,01). Следует отметить, что фракция выброса левого желудочка у больных, получивших гистохром была достоверно выше этого параметра в группе контроля (p<0,05). Следовательно, данные клинических исследований подтверждают наличие у гистохрома кардиопротективных свойств, обеспечивающих у перенесших ОИМ больных улучшение сократительной функции миокарда и стабилизацию гемодинамики.

Данные, характеризующие безопасность гистохрома.

Ни в одном случае во время инфузии гистохрома не зарегистрированы кардиальные осложнения, явившиеся основанием для прекращения введения препарата. Больные ОИМ при введении гистохрома не предъявляли ни в одном случае жалоб. Аллергические реакции, непосредственно связанные с введением препарата, не зарегистрированы. У 4-х больных ОИМ при внутривенном введении препарата отмечалась умеренная кратковременная болезненность по ходу вены во время инфузии гистохрома, но признаков флебита не отмечалось.

У 2-х больных ОИМ после введения гистохрома зарегистрировано повышение АД до 165/100 мм рт.ст. У остальных больных динамики АД в течение 1 ч после введения гистохрома не выявлено. В дальнейшем АД изменялось адекватно проводимой терапии.

У больных ОИМ во время инфузии гистохрома отмечено урежение частоты сердечных сокращений, через 1,5 - 2 ч ЧСС возвратилась к исходным данным. У трех больных в первые сутки ОИМ на фоне использования гистохрома отмечена синусовая тахикардия и желудочковая экстрасистолия, купированная приемом бетаблокаторов. В то же время, следует отметить, что ни в одном случае очевидной связи побочных реакций с введением гистохрома не установлено.

Оценка безопасности гистохрома у больных ОИМ позволила установить, что применение гистохрома не оказывало существенного влияния на уровень холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП (p>0,05). Изменения показателей липидов крови у больных ОИМ основной и контрольной групп под влиянием гистохрома и плацебо были достоверно незначительными (p>0,05) (табл. 3).

Активность печеночных ферментов (АЛТ, щелочная фосфатаза), уровень билирубина, общего белка крови у больных ОИМ при использовании гистохрома не изменились.

Показатели мочевины и креатинина после применения гистохрома у больных ОИМ оставались в пределах нормальных колебаний. Содержание глюкозы, электролитный состав крови (уровень калия, натрия) не различались у больных основной и контрольной групп.

Изучение изменений показателей функциональной активности эритроцитов у больных ОИМ под влиянием гистохрома выявило тенденцию к уменьшению времени фильтрации эритроцитов и повышению электрофоретической подвижности эритроцитов в основной группе по сравнению с исходными данными (p>0,05) (табл. 4). В то же время применение гистохрома у больных ОИМ способствовало достоверному снижению параметров индуцированной агрегации эритроцитов, которые отличались на 26% от исходных величин. В контрольной группе больных ОИМ достоверных различий в изменении показателей функциональной активности эритроцитов не обнаружено (p>0,05).

Таким образом, результаты исследования позволяют заключить, что препарат хорошо переносится больными ОИМ, не вызывает серьезных побочных эффектов.

Клинические испытания препарата гистохром также были проведены в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

В исследование были включены 18 больных первичным крупноочаговым ОИМ с реканализацией инфаркт-связанной коронарной артерии через 3,53лекарственный препарат 0,72 ч от начала ангинозного статуса, что подтверждалось ангиографически. Методом случайной выборки пациенты были разделены на 2 группы, сравнимые по половым, возрастным и клиническим характеристикам: контрольная - 8 больных, которым проводилась системная тромболитическая терапия внутривенным болюсным введением 1 - 1,5 млн. ЕД целиазы; основная - 10 больных, которым также проводилась системная тромболитическая терапия целиазой в аналогичных дозах, но за 5 - 10 мин до введения тромболитика этим пациентам внутривенно болюсно вводилось 100 мг гистохрома. Такая же доза препарата (100 мг) вводилась этим же больным повторно через 1 ч от начала тромболитической терапии.

Всем пациентам проводилось холтеровское мониторирование сердечного ритма в отведении mV1. Оценивалось почасовое количество желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол на 100 сердечных комплексов, число эпизодов ускоренного идиовентрикулярного ритма, а также количество и длительность пароксизмов мерцательной аритмии (МА), AV-блокады I-III степени. Отдельно анализировались желудочковые экстрасистолы высоких градаций (ЖЭС IVa и IVb по B. Lown), как прогностически наиболее угрожающие жизни больных ОИМ.

В результате проведенного исследования было установлено, что в контрольной группе ЖЭС IVa и IVb возникали у 100% больных, тогда, как в группе, леченных гистохромом, лишь у 30% больных. Причем количество эпизодов ЖЭС вышеуказанных классов в контрольной группе было достоверно большим (p<0,01). ЖЭС IVa и IVb в обеих группах возникали с момента реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии, однако длительность их существования в реперфузионном периоде существенно различалась: ЖЭС IVb в контрольной группе сохранялась до 6 часа от момента восстановления коронарного кровотока, а в основной группе - только в течение 1 ч. ЖЭС IVa выявлялись в группе тромболитической терапии без протекторов до 10 ч реперфузионного периода, тогда как в группе с использованием гистохрома - лишь до 4 часа. Суправентрикулярные экстрасистолы и желудочковые экстрасистолы низших градаций встречались у 100% пациентов обеих групп, начиная с момента реваскуляризации миокарда, однако на протяжении 19 ч реперфузионного периода, их количество в основной группе было достоверно меньшим, нежели в контроле (p<0,01) причем наиболее существенным (p<0,001) это различие было с 3 по 10 часы (табл. 5).

Весьма интересной была динамика ускоренного идиовентрикулярного ритма, который является достаточно надежным маркером коронарной реперфузии. В группе контроля эпизоды ускоренного идиовентрикулярного ритма выявлялись сразу же после достижения реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии и сохранялись затем в течение 5 ч. У пациентов, леченных гистохромом, появление эпизодов ускоренного идиовентрикулярного ритма было отсроченным с 12 по 18 часы реперфузионного периода. Обе группы были сравнимы по наличию нарушений проводимости и возникновению пароксизмов мерцательной аритмии.

Таким образом, установлено, что применение гистохрома у больных ОИМ с тромболитической реканализацией инфаркт-связанной коронарной артерии, приводило не только к достоверному уменьшению количества желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, но и к значительному сокращению времени их существования в реперфузионном периоде, особенно, наиболее опасных ЖЭС IVa и IVb. Встречаемость последних у пациентов основной группы, также была существенно (на 70%) ниже. Отсроченное появление эпизодов ускоренного идиовентрикулярного ритма у больных, леченных гистохромом, вероятно, связано с замедленным формированием очага ишемического некроза. Тот факт, что AV-блокады различных степеней встречались в одинаковой степени у пациентов как основной, так и контрольной групп, говорит об отсутствии существенного влияния гистохрома на проводимость, расширяя показания к его клиническому применению.

Клиническая апробация препарата "Гистохром" у больных острым инфарктом миокарда выявила его высокую клиническую эффективность. Гистохром благоприятно влияет на клиническое течение заболевания, уменьшает частоту осложнений и летальных исходов при ОИМ. Гистохром хорошо переносится больными ОИМ. Не было отмечено каких-либо серьезных побочных реакций. Не обнаружено какого-либо токсического действия препарата на организм больных.

Следовательно, учитывая хорошую переносимость препарата, безопасность его использования, гистохром может быть успешно применен для лечения больных ОИМ.

Результаты клинических испытаний препарата позволяют рекомендовать использование гистохрома в дозе 200 мг в сутки на фоне тромболитической терапии у больных ОИМ для ограничения зоны некроза подавления реперфузионных аритмий и повышения сократительной функции миокарда. Применение гистохрома при ОИМ позволит снизить частоту осложнений и увеличить выживаемость больных.

Постановлением Бюро Фармакологического государственного комитета МЗ РФ рекомендовано разрешить медицинское применение у взрослых в качестве антиишемического средства и промышленный выпуск препарата "Гистохром" в лекарственной форме 1% раствор для инъекций по 5 мл, 10 мл (выписка из протокола N 3 Фармкомитета от 20 марта 1997 г.).

Класс A61K31/05  фенолы

способ эндотелиопротекции апи-фитокомпозицией -  патент 2524799 (10.08.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии -  патент 2523565 (20.07.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы ресвератролом -  патент 2518965 (10.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
способ увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения ресвератролом -  патент 2511061 (10.04.2014)
способ анестезии при операциях по поводу опухолей головы и шеи у детей -  патент 2504409 (20.01.2014)
жевательная твердая композиция и способ подавления развития streptococcus mutans -  патент 2504368 (20.01.2014)
2,6-диизоборнилфенолы -  патент 2502719 (27.12.2013)

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)
Наверх