амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей синтазу оксида азота активностью, включающая активный ингредиент и по крайней мере один нетоксичный фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I



где Х является метиленом, атомом азота, атомом кислорода или S, где атом азота и метиленовые радикалы могут быть необязательно замещены низшим алкилом;

n принимает значение от 1 до 7;

заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, аминогруппу, карбоксильную группу, галоген-C₁-C₃-алкильную, C₃-C₆-алициклический углеводород, C₄-C₁₀-ароматический углеводород, где все указанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа гидроксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбоалкилоксигруппы, где все названные заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа: аминогруппы, карбоксильной группы, и заместители R¹ и R² вместе могут необязательно образовывать C₃-C₆-алициклический углеводород, C₄-C₁₀-ароматический углеводород или тетрагидротиофен-3,4-диил, и указанное необязательно образуемое кольцо замещено одним заместителем из числа C₁-C₁₀-алкила, который замещен карбоксильной группой;

заместители R³ и R⁴ представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, при условии, что когда n = 1 и заместители R¹ и/или R² находятся в положении 3 или 4, ни заместитель R¹, ни R² не являются арилами;

а также его соли, фармацевтически приемлемые эфиры в эффективном количестве.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по п.1, где Х выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, кислорода и серы, n принимает значения от 1 до 5, заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, галоген-C₁-C₃-алкил, C₄-C₁₀-ароматический углеводород, C₃-C₆-алициклический углеводород, где все указанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа карбоксильной группы, карбоалкоксигруппы, аминогруппы, C₁-C₄-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкила, где все указанные заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа аминогруппы, карбоксильной группы, и заместители R¹ и R² вместе могут необязательно образовывать C₃-C₆-алициклический углеводород, C₄-C₁₀-ароматический углеводород, и заместители R³ и R⁴ независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода и гидроксигруппу.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по п.1, где Х выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, атом кислорода, атом серы, n принимает значения от 1 до 5, заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, C₁-C₆-алкил, аминогруппу, карбоксильную группу, галоген -(C₁-C₃)-алкильную группу, где все указанные радикалы могут быть необязательно замещены заместителями из числа гидроксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, аминогруппы, карбоксильной группы, и заместители R¹ и R² вместе могут образовывать C₃-C₆-алициклический радикал, C₄-C₁₀-ароматический радикал или тетрагидротиофен-3,4-диил.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по п.1, где Х представляет собой метилен, атом азота, атом кислорода или атом серы, где атом азота или метиленовый радикал могут быть необязательно замещены низшим алкилом, n принимает целые значения от 1 до 4, заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, аминогруппу, карбоксильную группу, галоген-(C₁-C₃)-алкильную группу, где каждый из указанных радикалов может быть необязательно замещен заместителями из числа гидроксигруппы, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, аминогруппы, карбоксильной группы, и заместители R¹ и R² вместе могут необязательно образовывать алициклический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, ароматический радикал или тетрагидротиофен-3,4-диил.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по п.1, где Х представляет собой метилен, атом азота, атом кислорода или атом серы, n принимает целые значения от 1 до 4, и заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, аминогруппу, карбоксильную группу, где все указанные радикалы могут быть необязательно замещены заместителями, из числа гидроксигруппы, алкила, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, аминогруппы, карбоксильной группы, и заместители R¹ и R² вместе могут необязательно образовывать алициклический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или тетрагидротиофен-3,4-диил, или ароматическое кольцо.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по п.1, где Х представляет собой метилен, атом азота, атом кислорода или атом серы, n принимает целые значения от 1 до 4; и заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, аминогруппу, карбоксильную группу, где все указанные радикалы могут быть необязательно замещены заместителями, из числа гидроксигруппы, алкила, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, аминогруппы, карбоксильной группы.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение, выбираемое из группы 2-имино-октаметиленимин, 2-имино-гептаметиленимин, 2-имино-3-метилтетраметиленимин, 2-имино-5-метилтетраметиленимин, 2-иминопирролидин, 2-иминопиперидин, 2-иминотетрагидропиримидин, 2-иминоимидазолидин, 2-иминотиазолидин, 2-имино-3-тиапиперидин, 2-имино-3-оксопиперидин, 2-иминооксазолидин, 5-хлорметил-2-иминооксазолидин, 2-имино-биотин, этиловый эфир 2-имино-биотина или 1-метил-2-иминотетрагидропиримидин, 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2[¹H]-хинолинимин, 2-имино-4-метилпиперидин, 2-имино-5-метилпиперидин, 2-имино-6-метилпиперидин, 2-имино-3-метилпиперидин, 2-имино-4,6-диметил-пиперидин, 2-имино-3-гидроксипиперидин, моногидрохлорид гексагидро-3,7-диметил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-4-(трифторметил)-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-6-(трифторметил)-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 7-этил-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 3-этил-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-6,6-диметил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-4,4-диметил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-5-метил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 5-циклогексил-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-5-(1-метилэтил)-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-5-пентил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 5-(1,1-диметилэтил)-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-4R-метил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-6R-метил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 3-циклогексил-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 7-циклогексил-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 3-(1,1-диметилэтил)-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 7-(1,1-диметилэтил)-гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-3-(2-пропенил)-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-7-(2-пропенил)-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-3-пропил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-7-пропил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-3-(1-метилпропил)-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-7-(1-метилпропил)-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-3,6-диметил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид (7S-транс)-гексагидро-7-(1-метил-этил)-4-метил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид (3S-транс)-гексагидро-3-(1-метилэтил)-6-метил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 4R-метилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 5R-метилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 4-этилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 5-этилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 6-этилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 3-этилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 6,6-диметилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 3,3-диметилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-имина, моногидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-имина, моногидрохлорид 4,4-диметилпиперидин-2-имина, моногидрохлорид (транс)-октагидро-1Н-изоиндол-1-имина, смесь моногидрохлорида 2-азабицикло [3.2.1] октан-3-имина и моногидрохлорида 3-азабицикло [3.2.1] октан-2-имина, моногидрохлорид 4-метилпирролидин-2-имина, моногидрохлорид 7-бутилгексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 3-бутилгексакгидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-7-фенил-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 3-(2-этилбутил)гексагидро-1Н-азепина-2-имина, моногидрохлорид 7-(2-этилбутил) гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид гексагидро-7-имино-1Н-азепин-2-этанола, моногидрохлорид гексагидро-7-имино-1Н-азепин-2-уксусной кислоты, моногидрохлорид метилового эфира гексагидро-7-имино-1Н-азепин-2-уксусной кислоты, моногидрохлорид октагидро-3-(2-пропенил)азоцин-2-имина, моногидрохлорид 4-этилпирролидин-2-имина, моногидрохлорид 5-этилметилпирролидин-2-имина, моногидрохлорид 5S-(метоксиметил)-пирролидин-2-имина, моногидрохлорид 5R-(метоксиметил)-пирролидин-2-имина, моногидрохлорид этилового эфира 5-иминопирролидин-2-S-уксусной кислоты, моногидрохлорид метилового эфира 3-[[(5-иминопирролидин-2S-ил)метил]окси]-2S-[[(фенилметокси)-карбонил] амино]пропионовой кислоты, дигидрохлорид метилового эфира 2S-амино-3[[(5-иминопирролидин-2S-ил)метил] окси]-пропионовой кислоты, моногидрохлорид 3-(7-иминоазепин-2-ил)-1,2-пропандиола, дигидрохлорид этилового эфира -амино-5-имино-3-метилпирролидин-2-пентановой кислоты, дигидрохлорид этилового эфира - амино-7-имино--метокси-1Н-азепин-2-пентановой кислоты, моногидрохлорид этилового эфира гексагидро-7-имино--[[(фенилметокси)карбонил] амино]-1Н-азепин-2-пентановой кислоты, дигидрохлорид этилового эфира -амино-гексагидро-7-имино-1Н-азепин-2-пентановой кислоты, моногидрохлорид 7-(циклогексен-1-ил)гексагидро-1Н-азепин-2-имина, моногидрохлорид 7-(2-бутинил)гексагидро-1Н-азепин-2-имина, дигидрохлорид 4-[1-амино-4-(5-имино-3-метилпирролидин-2-ил)бутил]-1,3-диоксолан-2-она, моногидрохлорид 4-метил-5-(2-пропенил)-пирролидин-2-имина, дигидрохлорид 4-[1-амино-4-(гексагидро-7-имино-1Н-азепин-2-ил)бутил-1,3-диоксолан-2-она, дигидрохлорид 2S-амино-3-[[(5-иминопирролидин-2S-ил)метил]окси]-пропионовой кислоты, гидрохлорид 3-этокси-2-имино-6-метилпиперидина, гидрохлорид 5-амино-2-иминопиперидина, гидрохлорид 2-имино-4-пиперидинкарбоновой кислоты, дигидрохлорид 5-амино-2-имино-4-метилпиперидин(цис- и транс-изомеры), гидрохлорид этилового эфира (2"-имино)-2-(3"-пиперидинокси) уксусной кислоты, гидрохлорид 2-имино-5-(трифторметил) пиперидина, дигидрохлорид 5-аминометил-2-имино-4,6-диметилпиперидина, гидрохлорид 2-имино-6-метил-4-(трифторметил)пиперидина, гидрохлорид-2-имино-4-(трифторметил)пиперидина, гидрохлорид 6-бензил-2-иминопиперидина, гидрохлорид 2-(циклогексилметил)-6-иминопиперидина, гидрохлорид 2-циклогексил-6-иминопиперидина и гидрохлорид 4-метил-2-(пропилимино)пиперидина.

8. Применение 2-имино-3-метилтетраметиленимина, 2-имино-5-метилтетраметиленимина, 2-иминопирролидина, 2-иминопиперидина, 2-иминотетрагидропиримидина, 2-имино-имидазолидина, 2-иминотиазолидина, 2-имино-3-тиапиперидина, 2-имино-3-оксопиперидина, 2-иминооксазолидина, 5-хлорметил-2-иминооксазолидина, 2-иминобиотина, этилового эфира 2-иминобиотина и 1-метил-2-иминотетрагидропиримидина для приготовления фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей синтазу оксида азота активностью.

9. Амидинопроизводные общей формулы I



а также их соли, фармацевтически приемлемые эфиры и пролекарства,

где Х - метилен;

n принимает значения от 1 до 7;

заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, аминогруппу, карбоксильную группу, галоген-C₁-C₃-алкильную группу, C₃-C₆-алициклический углеводород, C₄-C₁₀-ароматический углеводород, где указанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа гидроксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбоалкилокси, где все указанные заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа аминогруппы, карбоксильной группы, и заместители R¹ и R² вместе могут необязательно образовывать C₃-C₆-алициклический углеводород или C₄-C₁₀-ароматический углеводород;

заместители R³ и R⁴ представляют собой атом водорода, гидроксигруппу;

при условии, что когда n = 1 и заместители R¹ и/или R² находятся в положении 3 и 4, ни заместитель R¹, ни R² не являются арилами, атомами водорода и галогеналкилами, и когда n = 3, заместитель R¹ не может быть метилом в положении 7, при условии, что а) когда n = 1, заместители R¹ и/или R² находятся в положении 3 или 4, и ни R¹ и ни R² не являются арилами; б) когда n = 1, X - метилен, заместители R¹ и R² не могут быть оба атомами водорода или галогеналкилами; в) когда n = 2, X - метилен, заместители R¹ и R² не могут быть оба атомами водорода; г) когда n = 3, заместитель R¹ не может быть метилом в положении 7.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей синтазу оксида азота активностью, включающая активный ингредиент и по крайней мере один нетоксичный фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы I по п.9 в эффективном количестве.

11. Амидинопроизводные общей формулы I по п.9, обладающие ингибирующей синтазу оксида азота активностью.

12. Амидинопроизводные общей формулы I по п.9 для снижения уровней оксида азота.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение является частичным продолжением патентной заявки США серии N 08/141168, направленной на рассмотрение 21 октября 1993 года.

Настоящее изобретение относится к амидинопроизводным, фармацевтическим композициям, содержащим амидинопроизводные, и их применению в терапии, в частности к их применению в качестве ингибиторов синтазы оксида азота.

В начале 80-ых годов стало известно, что уменьшение сосудистого напряжения, вызываемого ацетилхолином, зависит от присутствия эндотелия, и эту активность приписывают лабильному гуморальному фактору, называемому эндотелий-обусловленным расслабляющим фактором (endotelium - derived relaxing factor - EDRF). Активность оксида азота (NO) в качестве сосудорасширяющего фактора известна уже в течение 100 лет и NO является активным компонентом амилнитрила, глицерилнитрила и других нитровазодилататоров. Недавнее отождествление EDRF с NO совпадает с открытием биохимического пути, по которому NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина с помощью фермента NO-синтазы.

NO представляет собой эндогенный стимулятор растворимой гуанилатциклазы и помимо эндотелий-зависимой релаксации вовлекается в ряд биологических действий, включая цитотоксичность фагоцитарных клеток и передачу от-клетки-к-клетке в центральной нервной системе (см. Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) и Moncada et al., Pharmacology Reviews, 43, 109-142 (1991). В настоящее время полагают, что продуцирование избытка NO может наблюдаться при ряде состояний, особенно состояний, при которых имеет место системная гипотензия, например таких, как токсический шок и лечение некоторыми цитокинами.

Синтез NO из L-аргинина может ингибироваться аналогом L-аргинина, L-N-монометиларгинином (L-NMMA), и было предложено терапевтическое использование L-NMMA для лечения токсического шока и других видов системной гипотензии (WO 91/04024 и GB-A-2230041). В заявках WO 91/04024 и EP-A-0446699, в тех же целях, помимо L-NMMA, было предложено терапевтическое использование некоторых других ингибиторов NO-синтазы.

Недавно стало очевидно, что существует по меньшей мере три типа NO-синтазы:

(I) конститутивный, Ca⁺⁺/калмодулин-зависимый фермент, расположенный в эндотелии, который высвобождает NO в ответ на рецепторное или физическое раздражение;

(II) конститутивный, Ca⁺⁺/калмодулин-зависимый фермент, расположенный в головном мозге, который высвобождает NO в ответ на рецепторное или физическое раздражение;

(III) Ca⁺⁺-зависимый фермент, который индуцируется после возбуждения гладких мышц сосудов, макрофагов, эндотелиальных клеток и ряда других клеток с помощью эндотоксина и цитокинов; однажды выделенная эта индуцируемая NO-синтаза синтезирует NO в течение продолжительного периода.

Высвобождение NO конститутивными ферментами происходит по механизму трасдукции, который лежит в основе ряда физиологических реакций. NO, продуцируемый индуцированным ферментом, представляет собой цитотоксичную молекулу для опухолевых клеток и инвагинированных микроорганизмов. Также очевидно, что отрицательное воздействие продуцирования избытка NO, например патологическое расширение кровеносных сосудов и поражение ткани, может быть в большей степени результатом влияния NO, синтезированного индуцируемой NO-синтазой.

Также растет число факторов, указывающих на то, что NO может вовлекаться в процесс перерождения хрящей, который имеет место при некоторых состояниях, например таких, как артриты, и также известно, что синтез NO увеличивается при ревматоидных артритах. Таким образом, дополнительными состояниями, при которых необходимо ингибирование синтеза NO из L-аргинина, являются аутоиммунные и/или воспалительные состояния, воздействующие на суставы, например артриты.

Состояния, при которых ингибирование синтеза NO из L-аргинина оказывает положительное влияние, включают также системную гипотензию, обусловленную септическим и/или токсическим шоком, вызываемым большим числом агентов; лечение с использованием цитокинов, таких как TNF, IL-1 и IL-2, а также как вспомогательное состояние при кратковременной иммуносупрессии в процессе пересадки органов. Другие состояния, при которых эффективно ингибирование продуцирования NO из L-аргинина, представляют собой аутоиммунные заболевания и/или воспалительные состояния, которые влияют на суставы, например артриты или воспалительные заболевания внутренних органов, сердечно-сосудистая ишемия, диабеты, гипералгезивная (allo - denia) церебральная ишемия (как локализованная ишемия, тромботический удар, так и общая ишемия, вторичная по отношению к остановке сердца) и другие заболевания центральной нервной системы, которые модулируются синтезом NO.

Некоторые ингибиторы синтазы NO, предложенные для терапевтического применения, и в частности L-NMMA, являются неселективными и ингибируют как конститутивную, так и индуцированную синтазу оксида азота. Использование таких неселективных NO-синтаз требует большой осторожности, чтобы исключить возможные серьезные последствия полного ингибирования конститутивной NO-синтазы, включая гипертензию, а также тромбоз и поражение тканей. В частности, в случае терапевтического применения L-NMMA при лечении токсического шока рекомендуется следить за кровяным давлением пациента в процессе всего лечения. Следовательно, хотя неселективные ингибиторы NO-синтазы находят терапевтическое применение при соблюдении соответствующих предосторожностей, селективные ингибиторы NO-синтазы, т. е. те, которые ингибируют индуцированную NO-синтазу в значительно большей степени, чем основную NO-синтазу, должны быть более эффективны и проще при применении.

В заявках WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699 А1 и в патенте США N 5132453 раскрываются соединения, которые ингибируют синтез оксида азота и предпочтительно ингибируют индуцируемую изоформу синтазы оксида азота. Эти открытия приведены в данном описании в качестве справочного материала.

Краткое описание рисунков.

На фиг. 1 представлено воздействие применяемого орально 2-аминопиперидина (мг/кг) на LPS -индуцируемое повышение содержания нитритов в плазме крыс.

Краткое описание изобретения.

В целом настоящее изобретение относится к ингибированию или модуляции синтеза оксида азота в субъекте, который нуждается в таком ингибировании или такой модуляции, путем введения соединения, которое предпочтительно ингибирует или модулирует индуцированную изоформу синтазы оксида азота по сравнению с конститутивной изоформой синтазы оксида азота.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I



а также его соли, фармацевтически приемлемые эфиры и пролекарства,

где X выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, атом кислорода, S, SO и SO₂, где атом азота и низшие алкильные радикалы могут быть необязательно замещены гидрокси-группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, амино-группой и галогеналкилом;

n принимает значения от 0 до приблизительно 7;

заместители R¹ и R², независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси- группу, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низшую алкокси-группу, низшую тиоалкокси-группу, атом галогена, нитро- группу, амино-группу, карбоксильную группу, циано-группу, сульфонильную группу, галогеналкильную, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоалкиларилокси-группы, алициклический углеводород, гетероцикл, ароматический углеводород, -CONR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -COR⁵, -SO₂R⁵, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат и сульфонамид, где все указанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, из числа: гидрокси-группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкокси-группы, атома галогена, нитро-группы, аминогруппы, карбоксильной группы, циано-группы, сульфонильной группы, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоксиалкиларилокси-групп, галогеналкила, -SO₂NR⁵R⁶ и -SO₂R⁵, где все названные заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа: амино-группы, карбоксильной группы, карбоалкокси-группы, карбоарилокси-группы, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-групп; заместители R¹, R² вместе могут необязательно образовывать алициклический углеводород, гетероцикл или ароматический углеводород, и указанное необязательно образуемое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями из числа: низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, которые могут быть необязательно замещены карбоксильной группой, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-группами; заместители R³, R⁴, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси-группу и алкилокси-группу; заместители R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, низший алкил и арил; при условии, что когда n = 1



и заместитель R¹ и/или R² находятся в положении 3 или 4, и ни заместитель R¹, ни R² не являются арилами; в сочетании с по меньшей мере одним нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтительно, когда n принимает значения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, более предпочтительно, когда n принимает значения 1-5, и еще более предпочтительно, когда n = 1-4, и наиболее предпочтительно, когда n = 1-3.

Соединения и композиции, определенные выше, находят применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота. Эти соединения также преимущественно ингибируют индуцированную форму, а не конститутивную форму синтазы NO.

Подробное описание изобретения.

Предпочтительным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы:



где X выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, кислорода и серы;

n принимает значения целые от 0 до 5;

заместители R¹ и R², независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси-группу, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галогеналкил, ароматический углеводород и алициклический углеводород, где все вышеуказанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, из числа: карбоксильной группы, карбоалкокси-группы, амино-группы, низшей алкокси-группы, низшей тиоалкокси-группы и низшего алкила, где указанные заместители могут быть необязательно замещены одной или несколькими заместителями из числа: амино-группы, карбоксильной и карбоалкокси-групп; и заместители R¹, R² вместе могут необязательно образовывать алициклический углеводород или ароматический углеводород; а заместители R³, R⁴ независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода и гидрокси-группу;

Другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы:



а также его соли, фармацевтически приемлемые эфиры и пролекарства,

где X выбирается из группы, включающей метилен, атом азота, атом кислорода, атом серы, SO или -SO₂;

n принимает значения от 0 до приблизительно 7;

заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, гидрокси-группу, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низшую алкокси-группу, низшую тиоалкокси-группу, атом галогена, нитро-группу, амино-группу, карбоксильную группу, циано-группу, сульфонильную группу, галогеналкильную, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоалкиларилокси-группы, алициклический углеводород, гетероцикл, ароматический углеводород, -CONR⁵R⁶, -COR⁵, -SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат и сульфонамид, где все вышеуказанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, из числа: гидрокси-группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшей алкокси-группы, атома галогена, нитро-группы, амино-группы, карбоксильной группы, циано-группы, сульфонильной группы, карбоалкокси-, карбоарилокси, карбоксиалкиларилокси-групп, галогеналкила, -SO₂NR⁵R⁶ и -SO₂R⁵, где все вышеназванные заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из числа: амино-группы, карбоксильной группы, карбоалкокси-группы, карбоарилокси-группы, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-групп; и заместители R¹, R² вместе могут необязательно образовывать алициклический углеводород, гетероцикл или ароматический углеводород, и вышеуказанное необязательно образуемое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями из числа низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, которые могут быть необязательно замещены карбоксильной группой, карбоалкокси-, карбоарилокси-, карбоксиалкиларилокси- и низшей алкокси-группой; заместители R³, R⁴ представляют собой атом водорода, гидрокси-группу и алкилокси-группу; заместители R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбираются из группы, включающей атом водорода, низший алкил и арил; при условии, что когда n = 1



и заместитель R¹ и/или R² находятся в положении 3 или 4, и ни заместитель R¹, ни заместитель R² не являются арилами; при дополнительном условии, что, когда заместитель X представляет собой метилен, атом азота, кислорода или серы, то заместители R¹ и R² не могут одновременно быть атомами водорода или галогеналкилами, и когда n = 3, заместитель R¹ не может быть метилом в положении 7.

Настоящее изобретение включает соединения, перечисленные выше, в форме солей, в частности в форме кислотно-аддитивных солей. Приемлемыми солями являются соли, которые образуются как с органическими, так и неорганическими кислотами. Такие кислотно-аддитивные соли обычно являются фармацевтически приемлемыми, хотя фармацевтически неприемлемые соли могут быть использованы в процессе получения и очистки рассматриваемых соединений. Следовательно, предпочтительными солями являются соли, образованные с соляной, бромистоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфо-, бензолсульфо- и изэтионовой кислотами. Соли соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соответствующего соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой.

Хотя соединение формулы (I) может быть использовано в виде отдельного соединения, предпочтительно производить его в виде фармацевтической композиции. В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (ли) должны быть "приемлемыми" с точки зрения их совместимости с другими ингредиентами рецептуры и безвредными для реципиента.

Рецептуры представляют собой рецептуры, которые предназначены для орального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ректального и местного (в том числе кожного, внутриротового, подъязычного и внутриглазного) введения, хотя наиболее предпочтительный способ может, например, зависеть от состояния и заболевания реципиента. Рецептуры могут быть представлены в виде единичной дозирующей формы и могут быть приготовлены любым из известных в фармацевтике способов. Все способы включают стадию смешения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата ("активного ингредиента") с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае рецептуры готовят путем тщательного и гомогенного смешения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими, с последующим, если это необходимо, приданием продукту желаемой формы.

Таблетки могут быть получены путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены при прессовании активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок, или в виде гранул, при необязательном смешении со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом с использованием соответствующих машин. Формованные таблетки могут быть приготовлены при формовании смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем, также с использованием соответствующих машин. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или зарубки и могут быть рецептурированы так, чтобы обеспечивалось медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из такой таблетки.

Рецептуры для парентерального введения представляют собой водные или неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворимые вещества, придающие рецептуре изотоничность с кровью пациента; водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Такие рецептуры могут быть представлены в виде упаковок на один прием или на несколько приемов, например в виде герметичных ампул или пузырьков, и могут храниться в лиофилизированном виде, требующим добавления непосредственно перед введением только стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора или воды для инъекций. Незапланированные растворы или суспензии для инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше.

Рецептуры для ректального введения представляют собой свечи на основе обычных носителей, таких как масло какао или полиэтиленгликоль.

Рецептуры для местного применения через рот, например подщечно или подъязычно, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в корригентной основе, например такой, как сахароза и аравийская камедь или трагакант, или пастилок, содержащих активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.

Предпочтительными рецептурами со стандартной дозой являются рецептуры, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, которая будет приведена ниже, или ее подходящую часть.

Следует понимать, что помимо ингредиентов, перечисленных выше, рецептуры настоящего изобретения могут включать другие агенты, обычные в данной области с учетом типа рассматриваемой рецептуры, например к агентам, которые могут быть использованы при оральном введении, относятся агенты, изменяющие вкус и запах лекарственного препарата.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться орально или путем инъекций в дозах от 0,1 до 500 мг/кг в день. Для взрослого человека доза обычно составляет от 5 мг до 2 г в день. Таблетки и другие формы, поделенные на дискретные единичные дозы, обычно могут содержать количество соединения настоящего изобретения, которое эффективно в такой дозе или кратное этой дозе (например, таблетки, содержащие 5-500 мг, обычно 10-100 мг).

Количество активного ингредиента, которое может смешиваться с материалом носителя для получения стандартной дозирующей формы, будет меняться в зависимости от реципиента и конкретного способа введения.

Следует понимать, что конкретный уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, веса, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости выделения, лекарственного сочетания и серьезности конкретного заболевания.

Используемое в данном описании понятие "низший алкил", одно или в сочетании с другими понятиями, относится к ациклическому алкильному радикалу, который содержит от 1 до приблизительно 10, предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и др.

Понятие "низший алкенил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, поскольку он содержит, по меньшей мере, одну двойную связь. Такие радикалы содержат приблизительно от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно приблизительно от 2 до 8 атомов углерода, и наиболее предпочтительно приблизительно от 2 до 6 атомов углерода. Примерами подходящих алкенильных радикалов являются пропиленил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2-метилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, гексен-1-ил, гептен-1-ил, октен-1-ил и др.

Понятие "низший алкинил" относится к ненасыщенным ациклическим углеводородным радикалам, поскольку они содержат одну или несколько тройных связей. Такие радикалы содержат приблизительно от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно приблизительно от 2 до 8 атомов углерода, и наиболее предпочтительно приблизительно от 2 до 6 атомов углерода. Примерами подходящих алкинильных радикалов являются этинил, пропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, 3-метилбутин-1-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин- 3-ил, 3,3-диметил-бутин-1-ил и др.

Понятие "алициклический углеводород" означает алициклические радикалы, содержащие в кольце от 3 до приблизительно 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до приблизительно 6 атомов углерода. Примерами таких алициклических радикалов являются циклопропил, циклопропиленил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-циклогексен-1-иленил, циклогексил и др.

Понятие "ароматический углеводородный радикал" относится к радикалу, содержащему от 4 до приблизительно 16 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 6 до приблизительно 10 атомов углерода. Примерами таких ароматических углеводородных радикалов являются фенил, нафтил и др.

Понятие "ацилокси" относится к заместителю, содержащему от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примерами являются алканоилокси-группа, бензоилокси-группа и аналогичные группы.

Понятие "гетероциклический радикал" относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 4 до приблизительно 10 атомов углерода, предпочтительно приблизительно от 5 до 6 атомов углерода, где от 1 до 3 атомов углерода замещено атомами азота, кислорода или серы. "Гетероциклический радикал" может быть конденсирован с ароматическим углеводородным радикалом. Примерами соответствующих радикалов являются пирролил, пиридинил, пиразолил, триазолил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, тиофенил, фуранил, тетразолил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазонилинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3- оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5- тритианил, бензо-[b] тиофенил, бензимидазолил, хинолинил и др.

Понятие "низшая алкокси-группа", одно или в сочетании, означает остаток алкилового эфира, где понятие "алкил" определено выше, и наиболее предпочтительно содержит от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примерами подходящих остатков алкиловых эфиров являются метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор.-бутокси-, трет.-бутокси-группы и др.

Понятие "низшая тиоалкокси-группа" означает то же самое, что и "алкокси-группа", за исключением того, что вместо атома кислорода находится атом серы.

Понятие "атом галогена" означает атомы фтора, хлора, брома и иода.

Понятие "галогеналкил" означает низший алкил, определенный выше, содержащий 1-5, предпочтительно 1-3 атома галогена, связанных с указанной низшей алкильной цепочкой.

Понятие "пролекарство" означает соединение, которое становится более активным in vivo.

Используемое в данном описании понятие "лечение" пациента, включает также профилактику заболевания.

Все цитируемые выше источники, патенты или заявки США и других стран включены в данное описание в качестве справочного материала.

Схемы I-IV реакций иллюстрируют настоящее изобретение (см. в конце текста).

Пример 1. Гидрохлорид 2-имино-гептаметиленимина



В колбу на 50 мл добавляют 5 г (0.04 моля) 2-оксогептаметиленимина и 15 мл бензола. Смесь при перемешивании кипятят и по каплям добавляют 4,8 г (0.038 моля) диметилсульфата. По окончании добавления реакционную массу кипятят при перемешивании в течение 18 часов. Нагревание прекращают, реакционную смесь разбавляют этилацетатом (EtOAc) и промывают водным раствором карбоната калия (K₂CO₃) (2х100 мл). Органический слой сушат сульфатом магния (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получают 4,2 г иминоэфира в виде желтого масла. В 50 мл безводного этанола растворяют 2,2 г (0.016 моля) иминоэфира и добавляют 0,85 г (0.016 моля) хлористого аммония. Полученную смесь перемешивают при температуре 25^oC в течение 3 дней. Растворитель упаривают в вакууме, получают 1,7 г (48%) гидрохлорида 2-имино- гептаметиленимина в виде белого твердого вещества. Т.пл. 166 - 175^oC. Масс-спектр: MH⁺=127.

Элементный анализ. Вычислено, %: C 50.30; H 9.35; N 16.76; C₇H₁₄N₂HCl1/4H₂O. Найдено, %: C 49.95; H 9.22; N 17.12.

Пример 2. Гидрохлорид 2-имино-октаметиленимина



В колбу на 100 мл добавляют 5 г (0.035 моля) 2-оксо- октаметиленимина и 15 мл бензола. Полученную смесь кипятят и при перемешивании по каплям добавляют 4,4 г (0.035 моля) диметилсульфата. По окончании добавления реакционную массу кипятят и перемешивают в течение 18 часов. Нагревание прекращают, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором карбоната калия (2х100 мл). Органический слой сушат MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получают 4,4 г иминоэфира в виде желтого масла. Иминоэфир растворяют в 50 мл безводного этанола и добавляют 1,5 г (0.028 моля) хлористого аммония. Смесь перемешивают при температуре 25^oC в течение 6 дней. Растворитель упаривают в вакууме, получают 2,75 г (45%) гидрохлорида 2-имино-октаметиленимина в виде белого твердого вещества. Т.пл. 108-128^oC.

Масс-спектр: MH⁺=141.

Элементный анализ. Вычислено, %: C 52.77; H 9.74; N 15.35; C₈H₁₆N₂ HCl 1/3H₂O. Найдено, %: C 53.05; H 9.41; N 14.98.

Пример 3. Гидрохлорид 3,4,5,6,7, 8-гекса- гидро-2[1H]-хинолинимина



Смесь 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2[1H] -хинолина (3,0 г, 20 ммолей), 2,4-дисульфида 2,4-бис(4-метокси-фенил)-1,3-дитиа-2,4- дифосфэтана (4,0 г, 10 ммолей) и 100 мл толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Темно- коричневый раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в метиленхлориде (CH₂Cl₂) и наносят на колонку с силикагелем, элюент метиленхлорид. Фракции, обогащенные тиоамидом, идентифицированные масс-спектрометрически, объединяют и упаривают. Остаток (0,38 г, 2.3 ммоля) обрабатывают йодистым метилом (0,36 г, 2.6 ммоля) в ацетоне при 20^oC в течение 4 часов. После упаривания на роторном испарителе остаток промывают несколько раз эфиром (Et₂O). Полученный остаток обрабатывают этанолом, насыщенным аммиаком, при 20^oC в течение 12 часов. После упаривания остаток промывают Et₂O и перекристаллизовывают из смеси EtOH и Et₂O. Продукт выделяют в виде бледно-желтого твердого вещества. Масс-спектр соответствует предлагаемой структуре.

MH⁺=150,1; т.пл. 150-155^oC.

Пример 4.Гидрохлорид 2-имино-3-метил-тетраметиленимина



Названное соединение получают по способу примера 3. 3-Метил-2- пирролидин (5,0 г, 50 ммолей) превращают в тиоамид, который реагирует с йодистым метилом с последующей обработкой этиловым спиртом, насыщенным аммиаком. Продукт выделяют в виде белого аморфного твердого вещества, масс-спектр соответствует предлагаемой структуре.

MH⁺=98,4; т.пл. 73-75^oC.

Пример 5. Гидрохлорид 2-имино-5-метил-тетраметиленимина



Для превращения 5-метил-2-пирролидона в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения гидрохлорида 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2[1Н] хинолинимина. Масс-спектр продукта соответствует предлагаемой структуре.

MH⁺=98,4; т.пл. 83-85^oC.

Пример 6. Ацетат 2-имино-4-метилпиперидина



Смесь 2-амино-4-метилпиридина (1,56 г, 15 ммолей) и 5%го родия на угле (0,51 г, влажный тип Degussa G10) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) встряхивают в течение ночи в аппарате гидрирования Парра при давлении водорода 55 фунт/дюйм² (3,74 атм). Катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют водой до 250 мл и лиофилизируют. Получают светлый желтовато-коричневый порошок, который перекристаллизовывают из теплой смеси этанол/эфир, получают 0,3 г белого твердого вещества, т.пл. 180 - 182^oC, Получают вторую порцию белого твердого вещества (0,85 г), т.пл. 180-182^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.32-3.16 (м, 2H), 2.54-2.46 (м, 1H), 2.10-2.00 (м, 1H), 1.80-1.70 (м, 2H), 1.74 (с, 3H), 1.32-1.25 (м, 1H), 0.87 (д, J=6.6 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ CH₃COOH

Вычислено, %: C 55.79; H 9.36;

Найдено, %: C 55.85; H 9.22.

Пример 7. Ацетат 2-имино-5-метилпиперидина



Для превращения 2-амино-5-метилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов показывают соответствие продукта предлагаемой структуре. Т.пл. 175-178^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.28-3.21 (м, 1H), 2.79-2.70 (м, 1H), 2.49-2.43 (м, 2H), 1.79-1.67 (м, 2H), 1.73 (c, 3H), 1.30-1.23 (м, 1H), 0.82 (д, J=6.6 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ CH₃COOH

Вычислено, %: C 55.79; H 9.36

Найдено, %: C 55.81; H 9.39

Пример 8. Гидрохлорид 2-имино-6-метил-пиперидина



Для превращения 2-амино-6-метилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов продукта показывают его соответствие предлагаемой структуре. Т.пл. 160-162^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.58-3.40 (м, 1H), 2.60-2.35 (м, 2H), 1.95-1.70 (м, 2H), 1.68-1.50 (м, 1H), 1.40-1.35 (м, 1H), 1.05 (д, J=6.6 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ HCl

Вычислено, %: C 48.49; H 8.82; N 18.85;

Найдено, %: C 48.32; H 9.01; N 18.70.

Пример 9. Ацетат 2-имино-3-метилпиперидина



Для превращения 2-амино-6-метилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-3-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов продукта показывает его соответствие предлагаемой структуре. Т.пл. 88-100^oC.

Масс-спектр: MH⁺=113.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.22-3.15 (м, 2H), 2.67-2.55 (м, 1H), 1.80-1.40 (м, 4H), 1.75 (с, 3H), 1.17 (д, J=7.2 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₆H₁₂N₂ CH₃COOH 3/4H₂O;

Вычислено, %: C 51.73, H 9.50, N 15.08;

Найдено, %: C 51.87, H 9.29, N 15.04.

Пример 10. Ацетат 2-имино-4,6-диметил-пиперидина



Для превращения 2-амино-4,6-диметилпиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-3-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов продукта показывают его соответствие предлагаемой структуре. Т.пл. 163-166^oC.

Масс-спектр: MH⁺=127.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.48-3.40 (м, 1H), 2.52-2.40 (м, 1H), 2.07-1.95 (м, 1H), 1.85-1.75 (м, 2H), 1.75 (с, 3H), 1.12 (д, J= 6.3 Гц, 3H), 1.02-0.92 (м, 1H), 0.86 (д, J=6.3 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₇H₁₄N₂ CH₃COOH;

Вычислено, %: C 58.04, H 9.74, N 15.04;

Найдено, %: C 57.86, H 10.09, N 15.01.

Пример 11. Ацетат 2-имино-3-гидроксипиперидина



Для превращения 2-амино-3-гидроксипиридина в названное соединение, которое получают в виде белого твердого вещества, используют способ получения ацетата 2-имино-3-метилпиперидина, пример 6. Данные анализов показывают соответствие продукта предлагаемой структуре. Т.пл. 128-130^oC.

Масс-спектр: MH⁺=115.

Спектр ПМР (D₂O) 4.34-4.28 (м, 1H), 3.20-3.10 (м, 2H), 2.05-1.50 (м, 4H), 1.71 (с, 3H).

Элементный анализ; C₇H₁₀N₂₀ CH₃COOH;

Вычислено, %: C 48.27, H 8.10, N 16.08;

Найдено, %: C 48.04, H 8.48, N 15.96.

Дополнительными соединениями настоящего изобретения являются:

Пример 12. Гидрохлорид 2-иминопирролидина E.J. Moriconi and A.A. Cevaso, J. Org, Chem., 33, 2109-2111 (1968).

Пример 13. Гидрохлорид 2-иминопиперидина Aldrich Chemical Со.

Пример 14. Полугидросульфат 2-имино-тетрагидропиримидина D.J. Brown. and R.F.Evans, J.Chem. Soc., 4039-4045 (1962)



Пример 15. 2-Иминоимидазолидин D. Stefanye and W.C. Howard, J. Amer. Chem. Soc., 77, 761-762 (1955).

Пример 16. Гидрохлорид 2-иминотиазолидина Aldrich Chemical Co.

Пример 17. Гидрохлорид 2-имино-3-тиапиперидина D.L. Klayman and T.S. Woods, J. Org. Chem., 39, 1819-1823 (1974).

Пример 18. Гидрохлорид 2-имино-3-оксо-пиперидина B. Adcock and A. Lawson, J. Chem. Soc., 474-479 (1965)



Пример 19. 2-Иминооксазолидин, Transworld Chemical Inc.

Пример 20. 5-Хлорметил-2-иминооксазолидин, Janssen Chinica.

Пример 21. 2-Иминобиотин, Sigma Chemical Co.

Пример 22. Этиловый эфир 2-иминобиотина



Пример 23. 1-Метил-2-иминотетрагидропиримидин, GER 765547



Пример 24. Оксим 4-этилциклогексанона (промежуточное соединение)



Смешивают 4-этилциклогексанон (Aldrich, 4,9 г, 38,8 ммоля) с NH₂OH HCl (4,0 г, 58.3 ммоля) и ацетатом натрия NaOAc, 5,7 г, 69.8 ммоля) в смеси этанола (EtOH, 35 мл) и воды (25 мл). Полученную смесь кипятят в течение 5 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры перемешивают еще в течение 5 дней, упаривают весь растворитель при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (EtOAc) и водой, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (рассол) (1х75 мл), сушат Na₂SO₄ и в вакууме упаривают растворитель. Получают 5,5 г (100%) названного соединения в виде желтого подвижного масла. Этот продукт имеет время удерживания 9.83 мин (100% чистоты согласно суммарной площади пика) при газовой хроматографии (ГХ) Shimadzu GC-14А с колонкой 0,25 мм х 25 м, метил-, 5% фенилсиликон, ЯМР и ИК-спектры соответствуют предложенной структуре.

Элементный анализ: C₈H₁₅NO H₂O (молекулярная масса 159.23);

Вычислено, %: C 60.35, H 10.76, N 8.80;

Найдено, %; C 60.64, H 9.25, N 8.41.

Пример 25. 5-Этил-гексагидро-1Н-азепин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 24 (5,3 г, 37.7 ммоля) помещают в капельную воронку, содержащую 6 мл 80%-ной H₂SO₄. Полученную после перемешивания смесь в виде мутного раствора добавляют по каплям (в течение 10 минут) к 5 мл 80%-ной H₂SO₄, перемешиваемой с помощью магнитной мешалки и при температуре 120^oC (внешняя масляная баня). Через 5 минут после начала добавления наблюдается выделение тепла и температура реакции повышается до 160^oC, а затем снижается вновь до 120^oC. Через 10 минут колбу вынимают из бани и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют водой (20 мл) и с помощью концентрированного NH₄OH доводят pH смеси до 6. Затем раствор разбавляют 75 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3х75 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (1х50 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и в вакууме полностью отгоняют растворитель. Маслянистый остаток очищают с использованием ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на силикагеле, получают 3,73 г (70%) названного соединения в виде твердого вещества кремового цвета. При ГХ продукт имеет время удерживания 13,17 минут и площадь пика 100% при условиях, идентичных условиям, используемым для продукта примера 24.

Элементный анализ: C₈H₁₅NO 0,05H₂O (молекулярная масса 142,12);

Вычислено, %: C 67.61, H 10.71, N 9.86;

Найдено, %: C 67.47, H 10.67, N 9.90.

Пример 26. 4-Этил-3,4,5, 6-тетрагидро- 7-метокси-2Н-азепин (промежуточное соединение)



К суспензии тетрафторбората триметилоксония (Lancaster, 0,62 г, 4.2 ммоля) в CH₂Cl₂ (15 мл) в атмосфере аргона (Ar) и при перемешивании магнитной мешалкой добавляют соединение примера 25 (0,50 г, 3,5 ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего разбавляют 10 мл CH₂Cl₂ и распределяют между 40 мл насыщенного KHCO₃ и 50 мл EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат Na₂SO₄, фильтруют и в вакууме полностью отгоняют растворитель, получают названное соединение в виде бледно-желтого масла. Полученный продукт подвергают быстрой хроматографии на специальной колонке фирмы Merckh с силикагелем (элюент EtOAc: н-гексан, 1: 1). Названный бледно-желтый жидкий продукт при ГХ имеет время удерживания 8.56 минут (100%). ЯМР и ИК-спектры соответствуют указанному строению.

Пример 27. Моногидрохлорид 5-этил-гексагидро-1Н-азепин-2-имина



Соединение примера 26 (0,28 r, 1.80 ммоля) и 0,11 г (2.0 ммоля) хлорида аммония (NH₄Cl) кипятят в 20 мл метанола (MeOH) в атмосфере азота в течение 3,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее фильтруют, в вакууме отгоняют растворитель и полученный остаток распределяют между 20 мл воды и 25 мл EtOAc. Органическую и водную фазы разделяют и водную фазу промывают еще 25 мл EtOAc, после чего лиофилизируют, выделяют 0,27 г (80%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 140.131 (C₈H₁₆N₂), найдено м/е=140.131.

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.50-3.36 (м, 2H), 2.79-2.60 (м, 2H), 1.99-2.08 (м, 1H), 1.96- 1.87 (м, 1H), 1.56 (м, 1H), 1.36 (м, 2H), 1.27-1.12 (м, 2H), 0.94 (т, J=7.5 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ HCl 0,1H₂O 0,2NH₄Cl (молекулярная масса 189,19).

Вычислено, %: C 50.79, H 9.59, N 16.26, Cl 22.49;

Найдено, %; C 50.71, H 9.48, N 16.30, Cl 22.45.

Пример 28. Оксим 4-фенилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 4-фенилциклогексанон (Aldrich, 10,0 г, 57.4 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (6,0 г, 81.1 ммоля) и раствор ацетата натрия (8,5 г, 103.3 ммоля) в смеси 75 мл EtOH и 50 мл воды. Получают 10,2 г (94%) заявленного соединения в виде белого твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₂H₁₅NO (молекулярная масса 189,26);

Вычислено, %: C 76.16, H 7.99, N 7.40;

Найдено, %: C 75.96, H 7.89, N 7.33.

Пример 29. Гексагидро-5-фенил-1Н- азепин-2-он (промежуточное соединение)



К продукту примера 28 (9,0 г, 47.6 ммоля) в 50 мл ацетона добавляют 1 н. раствор NaOH (52,4 мл, 52,4 ммоля). Полученную смесь охлаждают на ледяной бане и при перемешивании и в атмосфере азота в течение 5 минут добавляют по каплям бензолсульфонилхлорид (8,5 г, 48.0 ммолей). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение недели. Из реакционной смеси отфильтровывают белое твердое вещество и промывают ацетоном, получают 4,2 г названного соединения. Фильтрат концентрируют и распределяют между EtOAc и рассолом. Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и в вакууме полностью отгоняют растворитель. Оставшееся твердое вещество растирают со смесью EtOAc/гексан (1:1) и фильтруют. Получают еще 2,9 г (общий выход 80%) названного лактама.

Элементный анализ: C₁₂H₁₅NO (молекулярная масса 189,26);

Вычислено, %: C 76.16, H 7.99, N 7.40;

Найдено, %: C 75.95, H 8.16, N 7.28.

Пример 30. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 4-фенил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между продуктом примера 26 (2,0 г, 10.5 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (2,0 г, 13.6 ммоля), получают 1,9 г (89%) названного соединения.

Элементный анализ: C₁₃H₁₇NO 0,5H₂O (молекулярная масса 209,23);

Вычислено, %: C 74.63, H 8.51, N 6.69;

Найдено, %: C 74.77, H 8.14, N 6.65.

Пример 31. Моногидрохлорид гексагидро-5-фенил-1Н-азепин-2- имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 30 (1,7 г, 8.6 ммоля) в 20 мл MeOH и хлористым аммонием (0,43 г, 8.0 ммолей), получают 1,7 г (91%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 188,131 (C₁₂H₁₆N₂), найдено м/е=188,133.

Спектр ПМР (CD₃OD) : 7.33-7.26 (м, 2H), 7.25-7.17 (м, 3H), 3.60-3.53 (м, 2H), 2.98-2.87 (м, 2H), 2.78-2.69 (м, 1H), 2.17-2.08 (м, 1H), 2.05- 1.98 (м, 1H), 1.80-1.69 (м, 2H).

Элементный анализ: C₁₂H₁₆N₂ HCl 0,33H₂O (молекулярная масса 230,68)

Вычислено, %: C 62.48, H 7.72, N 12.14, Cl 15.34;

Найдено, %: C 62.41, H 7.54, N 12.13, Cl 15.63.

Пример 32. Оксим 3,5-диметилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 3,5-диметилциклогексанон (ТCl, 22,6 г, 180 ммолей) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (18,7 г, 270 ммолей) и раствор ацетата натрия (26,6 г, 324 ммолей) в смеси 200 мл EtOH и 150 мл воды. Получают 23,1 г (94%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Элементный анализ: C₈H₁₅NO 0,1H₂O (молекулярная масса 143,02);

Вычислено, %: C 67.19, H 10.71, N 9.79;

Найдено, %: C 67.37, H 10.52, N 9.79.

Пример 33. Гексагидро-4,6-диметил-1Н- азепин-2-он (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 32 (10,0 г, 69.9 ммоля) превращают в названное соединение в виде смеси двух диастереомерных пар, используя 22 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 8,4 г (85%) названного соединения в виде бледно-желтого липкого твердого вещества.

Элементный анализ: C₈H₁₅NO (молекулярная масса 141,21);

Вычислено, %: C 68.04, H 10.71, N 9.92;

Найдено, %: C 67.92, H 10.04, N 9.83.

Пример 34. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 3,5-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между продуктом примера 33 (2,0 г, 14.2 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (2,7 г, 18,4 ммоля), получают 1,9 г (73%) названного соединения.

Элементный анализ: C₉H₁₇NO 0,125H₂O (молекулярная масса 157,49);

Вычислено, %: C 68.64, H 11.04, N 8.89;

Найдено, %: C 68.66, H 11.14, N 8.87.

Пример 35. Моногидрохлорид гексагидро-4,6-диметил-1Н-азепин-2- имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 34 (1,75 г, 8,6 ммоля) в 25 мл MeOH и хлористым аммонием (0,48 г, 9,0 ммолей), получают 1,4 г (83%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар):

вычислено м/е=140,131 (C₈H₁₆N₂), найдено м/е=140,130.

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.26-3.18 (м, 1H), 2.42 (м, 1H), 1.91 (м, 1H), 1.85-1.62 (м, 2H), 1.09 (д, 3H, J=6.8 Гц), 0.95 (д, 3H, J=6.8 Гц).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ HCl 0,25H₂O (молекулярная масса 181,195);

Вычислено, %: C 53.03, H 9.74, N 15.46, Cl 19.57;

Найдено, %: C 53.19, H 9.85, N 15.46, Cl 19.26.

Пример 36. Оксим 2,6-диметилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 превращают 2,6-диметилциклогексанон (Aldrich, 20,0 г, 158,5 ммоля) в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (16,5 г, 237,6 ммоля) и ацетат натрия (23,4 г, 285,1 ммоля) в смеси 150 мл EtOH и 100 мл воды. Получают 20,3 г (88%) названного соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ: C₈H₁₅NO 0,25H₂O (молекулярная масса 145,72);

Вычислено, %: C 65.94, H 10.72, N 9.61;

Найдено, %: C 65.74, H 10.45, N 9.67.

Пример 37. Гексагидро-3,7-диметил-1Н- азепин-2-он (промежуточное соединение)

Диастереомерная пара А и диастереомерная пара В



По методике примера 25 превращают продукт примера 36 (8,14 г, 57,6 ммоля) в названную смесь двух диастереомерных пар, используя 15 мл 80%-ной H₂SO₄. Две диастереомерные пары разделяют при хроматографировании на силикагеле с нормальной фазой, элюент 3-10% изопропанол/н-гептан. Получают 3,3 г (41%) названной диастереомерной пары А, которая вымывается с колонки первой, и 1,05 г (13%) диастереомерной пары В, которая вымывается с колонки второй, обе пары выделены в виде белых твердых веществ.

Энантиомерная пара А:

Элементный анализ: C₈H₁₅NO 0,05H₂O (молекулярная масса 142,12)

Вычислено, %: C 67.61, H 10.71, N 9.86;

Найдено, %: C 67.83, H 10.71, N 9.87.

Энантиомерная пара В:

Элементный анализ: C₈H₁₅NO (молекулярная масса 141,214)

Вычислено, %: C 68.04, H 10.71, N 9.92;

Найдено, %: C 68.94, H 10.88, N 9.43.

Пример 38. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 2,6-диметил-2Н-азепин (Промежуточное соединение)

Энантиомерная пара А



По методике примера 26 проводят реакцию между энантиомерной парой А примера 37 (2,0 г, 14,1 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (2,7 г, 18,4 ммоля), получают 1,9 г (86%) названного соединения в виде прозрачной летучей жидкости.

Пример 39. Моногидрохлорид гексагидро-3,7- диметил-1Н-азепин-2-имина

Энантиомерная пара А



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 38 (1,24 г, 8,0 ммолей) в 25 мл MeOH и хлористым аммонием (0,37 г, 6,8 ммоля), получают 1,23 г (91%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар):

вычислено м/е=140,131 (C₈H₁₆N₂), найдено м/е=140 (100%).

Спектр ПМР (CD₃OD) 3.89-3.79 (м, 1H), 3.10-3.00 (м, 1H), 1.98-1.90 (м, 1H), 1.87-1,75 (м, 3H), 1.54-1.32 (м, 2H), 1.32 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1.26 (д, J=7.0 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ HCl 0,125H₂O 0,05NH₄Cl (молекулярная масса 181,62);

Вычислено, %: C 52.91, H 9.68, N 15.81, Cl 20.50;

Найдено, %: C 52.89, H 9.63, N 15.49, Cl 20.76.

Пример 40. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 2,6-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)

Энантиомерная пара В



По методике примера 26 проводят реакцию между энантиомерной парой В примера 37 (510 мг, 3,6 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (694 мг, 4,7 ммоля), получают 489 мг (86%) названного соединения в виде прозрачной летучей жидкости.

Пример 41. Моногидрохлорид гексагидро-3,7- диметил-1Н-азепин-2-имина (промежуточное соединение)

Энантиомерная пара В



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 40 (380 мг, 2,4 ммоля) в смеси 15 мл MeOH и 5 мл CH₂Cl₂ и хлористым аммонием (104 мг, 2,0 ммоля), получают 368 мг (100%) заявленного соединения.

Масс-спектр (электронный удар): вычислено м/е=140,131 (C₈H₁₆N₂) найдено м/е=140,132 (100%).

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.85 (м, 1H), 3.00 (м, 1H), 1.95-1.70 (м, 5H), 1.42 (м, 1H), 1.40 (д, J=7 Гц, 3H), 1.30 (д, J=6 Гц, 3H)

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ HCl 0,1H₂O 0,1NH₄Cl (молекулярная масса 183,84);

Вычислено, %: C 52.27, H 9.65, N 16.00, Cl 21.21;

Найдено, %: C 52.44, H 10.16, N 15.85, Cl 21.23.

Пример 42. Оксим 2-метилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 превращают 3,5-диметилциклогексанон (Aldrich, 11,2 г, 100,0 ммолей) в названное соединение с использованием гидрохлорида гидроксиламина (13,9 г, 200 ммолей) и ацетата натрия (17,2 г, 210 ммолей) в смеси 160 мл EtOH и 160 мл воды. Получают 10,1 г (79%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 43. Смесь гексагидро-3-метил-1H-азепина-2-она с гексагидро-7-метил-1H-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



Изомер А Изомер В

По методике примера 25 продукт примера 42 (5,1 г, 40,0 ммолей) превращают в названную смесь двух изомеров, используя 10 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 3,1 г (62%) заявленных соединений. Смесь хроматографируют на силикагеле (элюент 3-7% изопропанол/н-гептан), получают изомер А (525 мг) и изомер В (735 мг).

Пример 44. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 6-метил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером А примера 43 (511 мг, 4,1 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (227 мг, 5,5 ммоля). После хроматографирования получают 505 мг (87%) названного соединения.

Пример 45. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 2-метил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером В примера 43 (762 мг, 6,0 ммолей) и тетрафторборатом триметилоксония (1,15 г, 7,8 ммоля). После хроматографирования получают 780 мг (92%) названного соединения.

Пример 46. Моногидрохлорид гексагидро-3- метил-1Н-азепин-2-имина (промежуточное соединение)



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 44 (294 мг, 2,1 ммоля) в 14,5 мл MeOH и хлористым аммонием (103 мг, 2,0 ммоля), получают 260 мг (77%) названного соединения.

Масс-спектр (электронный удар): вычислено м/е=126,116 (C₇H₁₄N₂), найдено м/е=126 (100%).

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.51-3.42 (м, 2H), 3.06-3.00 (м, 1H), 1.99-1.93 (м, 1H), 1.82-1.73 (м, 3H), 1.61-1.50 (м, 2H), 1.30 (д, J=7,14 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₇H₁₄N₂ HCl 0,2H₂O 0,1NH₄Cl (молекулярная масса 171,62);

Вычислено, %: C 48.99, H 9.28, N 17.14, Cl 22.72;

Найдено, %: C 48.95, H 9.60, N 17.29, Cl 22.59.

Пример 47. Моногидрохлорид гексагидро-7- метил-1Н-азепин-2-имина (промежуточное соединение)



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 45 (125 мг, 0,89 ммоля) в 9,0 мл MeOH и хлористым аммонием (44,0 мг, 0,83 ммоля), получают 101 мг (63%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 126.116 (C₇H₁₄N₂), найдено м/е=126 (100%).

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.77 (м, 1H), 2.77 (ддд, 1H), 2.62 (м, 1H), 2.03-1.95 (м, 2H), 1.84 (м, 1H), 1.7 (м, 3H), 1.51-1.35 (м, 2H), 1.32 (д, J= 6,84 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₇H₁₄N₂ HCl 0,33H₂O 0,21NH₄Cl (молекулярная масса 179,84);

Вычислено, %: C 46.75, H 9.25, N 17.21, Cl 23.85;

Найдено, %: C 46.53, H 9.45, N 17.29, Cl 24.25.

Пример 48. Оксим 3-(трифторметил)циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 превращают 3-трифторметилциклогексанон (Aldrich., 3,3 г, 20,0 ммолей) в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (2,8 г, 40,0 ммолей) и ацетат натрия (3,4 г, 42,0 ммоля) в смеси 30 мл EtOH и 30 мл воды. Получают 2,9 г (80%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 49. Смесь гексагидро-4-(трифтор- метил)-1Н-азепин-2-она с гексагидро-6-(трифторметил)-1Н- азепин-2-оном (промежуточное соединение)



По методике примера 25 превращают продукт примера 48 (2,3 г, 12,5 ммолей) в названную смесь двух изомеров положения, используя 4 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 795 мг (36%) названных соединений. Смесь, содержащую 80% изомера А, подвергают обращеннофазовой ВЭЖХ (элюент ацетонитрил/вода), выделяют только изомер А (330 мг).

Пример 50. Смесь гексагидро-4-(трифторметил)-1Н- азепин-2-он с гексагидро-6- (трифторметил) -1Н- азепин-2-оном (промежуточное соединение)



При перемешивании по каплям добавляют 3-трифторметил циклогексанон (Aldrich, 1,7 г, 10,0 ммолей) к смеси 12 мл концентрированной H₂SO₄ и 4 мл CH₂Cl₂. К полученной смеси при 0-10^oC в несколько порций в течение 1 часа добавляют азид натрия (0,8 г, 0,12 ммоля). После нагревания до комнатной" температуры и перемешивания в течение ночи реакционную массу выливают в 50 мл ледяной воды и смесь экстрагируют CHCl₃ (50 мл). Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают. Получают названную смесь, содержащую 63% изомера В. Полученный продукт подвергают обращеннофазовой ВЭЖХ (элюент ацетонитрил/вода), выделяют только изомер В (438 мг).

Пример 51. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси-5-(трифторметил) - 2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером А примера 49 (457 мг, 2,5 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (484 мг, 3,3 ммоля). После хроматографирования получают 430 мг (87%) названного соединения.

Пример 52. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси-3-(трифторметил) - 2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 реакцию между изомером В примера50 (350 мг, 1,9 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (371 мг, 2,5 ммоля). После хроматографирования получают 280 мг (76%) названного соединения.

Пример 53. Моногидрохлорид гексагидро-4-(трифторметил)-1Н- азепин-2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 51 (240 мг, 1,2 ммоля) в 7,0 мл MeOH и хлористым аммонием (66,0 мг, 1,2 ммоля), получают 265 мг (94%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 180,087 (C₇H₁₁N₂F₃), найдено м/е=180,087.

Спектр ПМР (CD₃OD) : 1.63 (м, 1H), 1.79 (м, 1H), 1.99 (м, 1H), 2.22 (м, 1H), 2.63 (м, 1H), 2.86 (дт,1H), 2.98 (дд,1H), 3.42- 3.46 (м, 2H).

Элементный анализ: C₇H₁₁N₂F₃ HCl 0,125H₂O 0,2NH₄Cl (молекулярная масса 229,59);

Вычислено, %: C 36.62, H 5.73, N 13.42, Cl 18.53;

Найдено, %: C 36.93, H 5.51, N 13.19, Cl 18.41.

Пример 54. Моногидрохлорид гексагидро-6-(трифторметил)-1Н- азепин-2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 52 (77 мг, 0,39 ммоля) в 3,0 мл MeOH и хлористым аммонием (21,0 мг, 0,39 ммоля), получают 83 мг (94%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 180,087 (C₇H₁₁N₂F₃), найдено м/е=180,087.

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.7 (м, 1H), 3.57-3.66 (м, 1H), 2.85

(ддд, 1H), 2.75 (ддд, 1H), 2.53 (м, 1H), 2.2 (м, 1H), 2.1 (м, 1H), 1.84 (м, 1H), 1.70 (м, 1H).

Элементный анализ: C₇H₁₁N₂F₃ HCl 0,2H₂O + 0,1NH₄Cl (молекулярная масса 225,59)

Вычислено, %: C 37.27, H 5.72, N 13.04, Cl 17.27;

Найдено, %; C 37.21, H 5.47, N 12.72, Cl 16.93.

Пример 55. Оксим 2-этилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-этилциклогексанон (Pfaltz & Bauer, 9,5 г, 75,0 ммолей) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (10,4 г, 150 ммолей) и ацетат натрия (12,6 г, 153,7 ммоля) в смеси EtOH и воды по 120 мл каждого. Получают 9,8 г (93%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 56. Смесь 7-этил-гексагидро-1Н-азепин-2-она с 3-этил- гексагидро-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 55 (4,9 г, 34,3 ммоля) превращают в названную смесь двух изомеров положения, используя 11 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 7,2 г (73%) названных соединений в виде бледно-желтой жидкости. Смесь разделяют с помощью хроматографии, получают 2,1 г изомера А и 1,1 г изомера В.

Пример 57. 2-Этил-3,4,5,6-тетрагидро-7- метокси-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером А примера 56 (938 мг, 6,55 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (1,28 г, 8,6 ммоля), после хроматографирования получают 802 мг (78%) названного соединения.

Пример 58. 6-Этил-3,4,5,6-тетрагидро-7- метокси-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером В примера 56 (700 мг, 5,0 ммолей) и тетрафторборатом триметилоксония (955 мг, 6,4 ммоля), после хроматографирования получают 613 мг (89%) названного соединения.

Пример 59. Моногидрохлорид 7-этил-гексагидро-1Н-азепин-2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 57 (802 мг, 5,2 ммоля) в 15 мл MeOH и хлористым аммонием (225 мг, 4,2 ммоля), получают 627 мг (82%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 140,131 (C₈H₁₆N₂), найдено м/е=140,131.

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.57-3.51 (м, 1H), 2.82-2.75 (м, 1H), 2.65-2.60 (м, 1H), 2.03-1.97 (м, 2H), 1.89-1.83 (м, 1H), 1.72-1.62 (м, 3H), 1.54-1.47 (м, 1H), 1,41-1.32 (м, 1H), 1.05-1.01 (т, J=7.45 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ HCl 0,1H₂O 0,01NH₄Cl (молекулярная масса 179,03)

Вычислено, %: C 53.67, H 9.71, N 15.85, Cl 20.06;

Найдено, %: C 53.62, H 10.13, N 15.86, Cl 20.02.

Пример 60. Моногидрохлорид 3-этил-гексагидро- 1H-азепин-2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 58 (600 мг, 3,0 ммоля) в 20 мл MeOH и хлористым аммонием (165 мг, 3,1 ммоля), получают 512 мг (93%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 140,131 (C₈H₁₆N₂), найдено м/е=140,132.

Спектр ПМР (CD₃OD) : 3.48-3.30 (м, 2H), 2.76-2.74 (м, 1H), 1.90-1.71 (м, 4H), 1.70-1.64 (м, 4H), 1.05-1.02 (м, 3H).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ HCl 0,2H₂O 0,01NH₄Cl (молекулярная масса 180,83)

Вычислено, %: C 53.14, H 9.72, N 15.57, Cl 19.80;

Найдено, %: C 52.98, H 10.46, N 15.60, Cl 20.04.

Пример 61. Оксим 3,3-диметилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 превращают 3,3-диметилциклогексанон (Wiler, 18,9 г, 150,0 ммолей) в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (20,7 г, 300 ммолей) и ацетат натрия (25,2 г, 307,5 ммоля) в смеси 400 мл EtOH и 400 мл воды. Получают 16,2 г (77%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 62. Смесь гексагидро-6,6-диметил-1Н-азепин-2-она с гексагидро-4,4-диметил-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



Продукт примера 61 (7,1 г, 50,0 ммолей) превращают в названную смесь двух изомеров положения по методике примера 25, используя 12,5 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 6,2 г (87%) смеси названных соединений в виде светло-коричневого твердого вещества. Смесь разделяют с помощью хроматографии, получают 1,4 г изомера А и 1,8 г изомера В.

Пример 63. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 3,3-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером А примера 62 (985 мг, 7,0 ммолей) и тетрафторборатом триметилоксония (1,3 г, 9,1 ммоля) по способу примера 26. После хроматографирования получают 525 мг (48%) названного соединения.

Пример 64. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 5,5-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером В примера 62 (437 мг, 3,1 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (573 мг, 3,9 ммоля). После хроматографирования получают 265 мг (55%) названного соединения.

Пример 65. Моногидрохлорид гексагидро-6,6-диметил-1Н-азепин- 2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 63 (490 мг, 3,2 ммоля) в 18 мл MeOH и хлористым аммонием (125 мг, 2,4 ммоля), получают 387 мг (69%) названного соединения.

Масс-спектр (электронный удар): вычислено м/е=140,131 (C₈H₁₆N₂), найдено м/е=140 (100%).

Спектр ПМР (CD₃OD) : 5.80- 5.72 (м, 2H), 5.62-5.58 (м, 2H), 3.2 (с, 2H), 2.68-2.63 (м, 2H), 0.95 (с, 6H).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₄ HCl (молекулярная масса 176,69)

Вычислено, %: C 54.38, H 9.70, N 15.85, Cl 20.06;

Найдено, %: C 54.57, H 9.58, N 15.17, Cl 19.61.

Пример 66. Моногидрохлорид гексагидро-4,4-диметил-1Н-азепин-2- имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 64 (260 мг, 1,7 ммоля) в 10 мл EtOH и хлористым аммонием (88 мг, 1,7 ммоля), получают 185 мг (55%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 140,131 (C₈H₁₆N₂), найдено м/е=140,132.

Спектр ПМР (CD₃OD) 3.42-3.39 (м, 2H), 2.62 (с, 2H), 1.75-1.65 (м, 4H), 1.07 (с, 6H).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ HCl 0,2H₂O 0,32NH₄Cl (молекулярная масса 197,26);

Вычислено, %: C 48.71, H 9.47, N 16.47, Cl 23.72;

Найдено, %: C 48.68, H 9.41, N 16.49, Cl 24.04.

Пример 67. Оксим 4-метилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 4-метилциклогексанон (Aldrich 5,0 г, 44,6 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (4,6 г, 66,9 ммоля) и ацетат натрия (6,2 г, 75,8 ммоля) в смеси 25 мл EtOH и 25 мл воды. Получают 4,8 г (84%) названного соединения в виде бледно-желтого масла.

Пример 68. Гексагидро-5-метил-1Н-азепин-2-он (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 67 (4,0 г, 31,4 ммоля) превращают в названное соединение с использованием 10 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 3,2 г (80%) названного соединения в виде желтого масла.

Пример 69. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 4-метил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Продукт примера 68 (2,5 г, 19,7 ммоля), растворенный в 25 мл бензола, сушат кипячением с насадкой Дина-Старка в течение 30 минут. К полученной смеси добавляют диметилсульфат (1,4 мл, 19,7 ммоля) и нагревают еще в течение 17 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х100 мл) и объединенные органические слои сушат Na₂SO₄, фильтруют и полностью отгоняют растворитель при пониженном давлении, получают смесь двух несмешивающихся масел. Верхнюю, более легкую фазу (1,6 г, 58%) отделяют, идентифицируют как названное соединение.

Пример 70. Моногидрохлорид гексагидро-6- метил-1Н-азепин-2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 69 (750 г, 5,3 ммоля) в 3 мл EtOH и хлористым аммонием (285 мг, 5,3 ммоля), получают 700 мг (77%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения: m/z, M⁺, C₇H₁₅N₂, 127,124.

Спектр ПМР (CD₃OD, 400 МГц) : 3.4-3.45 (м, 2H), 2.7-2.8 (м, 1H), 1.6-1.69 (м, 1H), 1.9-2.0 (м, 1H), 1.75-1.89 (м, 2H), 1.14-1.28 (м, 2H), 1.0 (д, J=4.2 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₇H₁₄N₂ 0,85HCl 0,8H₂O (молекулярная масса 171,59)

Вычислено, %: C 48.99, H 9.66, N 16.32, Cl 17.56;

Найдено, %: C 49.20, H 8.94, N 16.01, Cl 17.24.

Пример 71. Оксим 4-циклогексилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 4-циклогексилциклогексанон (Bader, 5,0 г, 27,7 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (2,9 г, 41,6 ммоля) и ацетат натрия (3,9 г, 47,1 ммоля) в смеси 25 мл EtOH и 25 мл воды. Получают 5,3 г (97%) названного соединения в виде бледно-желтого масла.

Пример 72. 5-Циклогексил-гексагидро-1Н- азепин-2-он (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 71 (4,5 г, 23,0 ммоля) превращают в названное соединение, используя 10 мл 80%-ной H₂SO₄. После хроматографирования получают 2,1 г (47%) названного соединения в виде желтого масла.

Пример 73. 4-Циклогексил-3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси-2Н- азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между продуктом примера 72 и тетрафторборатом триметилоксония, получают названное соединение.

Пример 74. Моногидрохлорид 5-циклогексил-гексагидро-1Н-азепин- 2-имина



По методике примера 27 продукт примера 73 в MeOH обрабатывают хлористым аммонием, получают названное соединение

Пример 75. Оксим 4-(1-метилэтил)циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 4-изопропилциклогексанон (P & В, 3,8 г, 26,9 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (2,8 г, 40,4 ммоля) и ацетат натрия (3,7 г, 45,7 ммоля) в смеси 25 мл EtOH и 25 мл воды. Получают 4,1 г (100%) названного соединения в виде прозрачного масла.

Пример 76. Гексагидро-5-(1-метилэтил)- 1Н-азепин-2-он (промежуточное соединение)



Продукт примера 75 (3,7 г, 24,2 ммоля) превращают в названное соединение по методике примера 25, используя 10 мл 80%-ной H₂SO₄. После хроматографирования получают 2,4 г (63%) названного соединения.

Пример 77. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси-4-(1-метилэтил)-2Н- азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 продукт примера 76 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония, получают названное соединение.

Пример 78. Моногидрохлорид гексагидро-5-(1-метилэтил)-1Н- азепин-2-имина



По методике примера 27 продукт примера 77 в MeOH обрабатывают хлористым аммонием, получают названное соединение.

Пример 79. Оксим 4-пентилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 4-н-пентилциклогексанон (ТCl, 5,2 г, 31,0 ммоль) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (3,2 г, 46,7 ммоля) и ацетат натрия (4,3 г, 52,8 ммоля) в смеси 25 мл EtOH и 25 мл воды. Получают 6,1 г (96%) названного соединения в виде бледно-желтой жидкости.

Пример 80. Гексагидро-5-пентил-1Н-азепин-2-он (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 79 (5,7 г, 31,4 ммоля) превращают в названное соединение, используя 20 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 3,7 г (64%) названного соединения в виде желтого масла.

Пример 81. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 4-пентил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между продуктом примера 80 (1,5 мг, 8,2 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (1,4 г, 9,8 ммоля). После хроматографирования получают 1,1 г (65%) названного соединения.

Пример 82. Моногидрохлорид гексагидро-5- пентил-1Н-азепин-2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 81 (755 мг, 3,8 ммоля) в 7,5 мл EtOH и хлористым аммонием (204 мг, 3,8 ммоля), получают 643 мг (73%) названного соединения.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 182,178 (C₁₁H₂₂N₂), найдено м/е=182,179.

Спектр ПМР (D₂O, 400 МГц) : 3.35-3.53 (м, 2H), 2,6-2,75 (м, 2H), 1.96-2.04 (м, 1H), 1.85-1.95 (м, 1H), 1.6-1.75 (м, 1H), 1.2-1.4 (м,10H), 0.88 (т, J=4 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₁₁H₂₂N₂1,0HCl0,2H₂O0,15NH₄Cl (молекулярная масса 176,69)

Вычислено, %: C 57.31, H 10.56, N 13.06, Cl 17.68;

Найдено, %: C 57.55, H 10.53, N 13.23, Cl 17.69.

Пример 83. 4-(1,1-Диметилэтил)-3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси- 2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 69 проводят реакцию 4-трет.-бутил- капролактама (Bader, 2,5 г, 14,8 ммоля) с диметилсульфатом (1,4 мл, 14,8 ммоля). После хроматографирования получают 2,7 г названного соединения.

Пример 84. Моногидрохлорид 5-(1,1-диметилэтил)-гексагидро-1Н- азепин-2-имина



По методике примера 27 проводят реакцию между продуктом примера 83 (2,5 г, 13,6 ммоля) в 50 мл EtOH и хлористым аммонием (730 мг, 13,6 ммоля), получают 2,2 г (78%) названного соединения.

Спектр ПМР (D₂O, 400 МГц) : 3,5 (ддд, 1H, J=1.87, 6.08, 15.0 Гц), 3.33-3.42 (м, 1H), 2.66-2.71 (м, 2H), 2.13-2.21 (м, 1H), 2.0-2.08 (м, 1H), 1.39 (тт, 1H, J=2.9, 11.9 Гц), 1.15-1.26 (м, 2H), 0.9 (c,9H).

Элементный анализ:C₁₀H₂₀N₂ 0,8HCl 0,125H₂O 0,6NH₄Cl (молекулярная масса 249,80);

Вычислено, %: C 47.65, H 10.28, N 14.45, Cl 19.69;

Найдено, %: C 47.75, H 9.76, N 14.22, Cl 19.97.

Пример 85. Оксим 3R-метилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 R(+)-3-метилциклогексанон (Aldrich 5,0 г, 44,6 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (4,6 г, 66,9 ммоля) и ацетат натрия (6,2 г, 75,8 ммоля) в смеси 25 мл EtOH и 25 мл воды. Получают 5,7 г (100%) названного соединения в виде прозрачного масла.

Пример 86. Смесь гексагидро-4R-метил-1Н-азепин-2-она с гексагидро-6R-метил-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 85 (5,0 г, 39,3 ммоля) превращают в названную смесь двух пространственных изомеров с использованием 10 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 4,3 г заявленных соединений в виде бледно-желтого масла. Полученную смесь разделяют на отдельные изомеры с помощью хроматографии, получают 215 мг изомера А и 318 мг изомера В.

Пример 87. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 5R-метил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 изомер А примера 86 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония, получают названное соединение.

Пример 88. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 3R-метил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 изомер В примера 86 (225 мг, 1,8 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (340 мг, 2,3 ммоля). После хроматографирования получают 900 мг сырого названного соединения.

Пример 89. Моногидрохлорид гексагидро-4R,- метил-1Н-азепин-2-имина



По методике примера 27 продукт примера 87 в Меон обрабатывают хлористым аммонием, получают названное соединение.

Пример 90. Моногидрохлорид гексагидро-6R- метил-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 88 (250 мл, 1,8 ммоля) в 10 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (80 мг, 1,5 ммоля) по методике примера 27, получают 155 мг (44%) названного соединения.

Спектр ПМР (300 МГц, D₂O) : 3.22-3.36 (м, 2H), 2.58-2.72 (м, 2H), 1.89- 1.94 (м, 2H), 1.75-1.79 (м, 1H), 1,59-1.66 (м, 1H), 1.44-1.50 (м, 1H), 0.92 (д, J-4.2 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₇H₁₄N₂ 1,0HCl 0,25H₂O 0,55NH₄Cl (молекулярная масса 196,60)

Вычислено, %: C 42.77, H 9.08, N 18.17, Cl 27.95;

Найдено, %: C 43.07, H 9.04, N 18.42, Cl 28.37.

Пример 91. Оксим 2-циклогексилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-циклогексилциклогексанон (Fluka 10,0 г, 55,5 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (5,8 г, 69,5 ммоля) и ацетат натрия (7,7 г, 82,0 ммоля) в смеси 50 мл EtOH и 50 мл воды. Получают 11,7 г сырого названного соединения в виде бледно-желтого масла.

Пример 92. Смесь 3-циклогексил-гексагидро-1Н-азепин-2-она с 7-циклогексил-гексагидро-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



По методике примера 29 продукт примера 91 (10,0 г, 51,2 ммоля) превращают в названную смесь двух пространственных изомеров с использованием 9,13 г (51,7 ммоля) бензолсульфонилхлорида. Сырую смесь продуктов растирают с Et₂O, получают 4,9 г названного изомера B. Фильтрат концентрируют, получают смесь изомеров, преимущественно содержащую изомер А. Смесь разделяют на изомер А и изомер B с помощью хроматографии.

Пример 93. 6-Циклогексил-3,4,5,6-тетрагидро- 7-метокси-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 изомер А примера 92 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония, получают названное соединение.

Пример 94. 2-Циклогексил-3, 4, 5,6-тетрагидро- 7-метокси-2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 изомер В примера 92 (1,50 г, 3,6 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (1,48 г, 10,0 ммолей), получают 0,76 г (48%) названного соединения в виде прозрачной жидкости.

Пример 95. Моногидрохлорид 3-циклогексил-гексагидро-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 93 в MeOH обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 96. Моногидрохлорид 7-циклогексил-гексагидро-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 94 (730 мг, 3,45 ммоля) в 30 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (177 мг, 3,31 ммоля) по методике примера 27, получают 579 мг (75%) названного соединения.

Спектр ПМР (400 МГц, CD₃OD) : 3.48-3.41 (дд, J=9.3 Гц,1H), 2.8-2.7 (м, 1H), 2.61-2.54 (м, 1H), 2.0-1.0 (м, 17H).

Элементный анализ: C₁₂H₂₂N₂ 1,0HCl 0,6H₂O 0,01NH₄Cl (молекулярная масса 241,59)

Вычислено, %: C 59.66, H 10.10, N 11.60, Cl 14.67;

Найдено, %: C 59.41, H 9.92, N 11.31, Cl 14.83.

Пример 97. Оксим 2-(1,1-диметилэтил)циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-трет-бутилциклогексанон (Aldrich, 5,0 г, 32,4 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (3,4 г, 48,6 ммоля) и ацетат натрия (4,5 г, 55,0 ммолей) в смеси 50 мл EtOH и 50 мл воды. Получают 5,0 г (92%) сырого названного соединения.

Пример 98. Смесь 3-(1,1-Диметилэтил)-гексагидро-1Н-азепин-2- она с 7-(1,1-диметилэтил)-гексагидро-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



Продукт примера 97 (4,7 г, 27,8 ммоля) превращают в названную смесь двух пространственных изомеров по методике примера 25, используя 9 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 3,9 г смеси названных соединений в виде желтого твердого вещества. Смесь разделяют с помощью хроматографии, получают 832 мг изомера А и 2,52 г изомера В.

Пример 99. 6-(1,1-Диметилэтил)-3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси- 2Н-азепин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 проводят реакцию между изомером А примера 98 (664 мг, 3,9 ммоля) и тетрафторборатом триметилоксония (696 мг, 4,7 ммоля). После хроматографирования получают 654 мг (91%) названного соединения.

Пример 100. 2-(1,1-Диметилэтил)-3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси- 2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 98 (352 мг, 2,1 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (370 мг, 2,5 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают названное соединение.

Пример 101. Моногидрохлорид 3-(1,1-диметилэтил) -гексагидро- 1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 99 (551 мг, 2,7 ммоля) в 10 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (145 мг, 2,7 ммоля) по методике примера 27, получают 350 мг названного соединения.

Пример 102. Моногидрохлорид 7-(1,1-диметилэтил)-гексагидро- 1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 100 (174 мг, 1,0 ммоля) в 10 мл EtOH обрабатывают хлористым аммонием (51 мг, 1,0 ммоля) по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 103. Оксим 2-(2-пропенил)циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-аллилциклогексанон (Frinton, 2,0 г, 14,5 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (1,5 г, 21,7 ммоля) и ацетат натрия (2,0 г, 24,6 ммоля) в смеси 25 мл EtOH и 25 мл воды. Получают 2,6 г сырого названного соединения.

Пример 104. Смесь гексагидро-3-(2-пропенил)-1Н-азепин-2-она с гексагидро-7-(2-пропенил)-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



Продукт примера 103 (2,0 г, 13,0 ммолей) в 15 мл ацетона, содержащего 1 н. раствор NaOH (14,3 мл, 52,4 ммоля), обрабатывают бензолсульфонилхлоридом (2,3 г, 13,1 ммоля) по методике примера 29. Сырую реакционную смесь разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 105. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 6-(2-пропенил)-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 104 (130 мг, 0,85 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (163 мг, 1,10 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 91 мг (64%) названного соединения.

Пример 106. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 2-(2-пропенил)-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 104 (250 мг, 1,63 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (312 мг, 2,11 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 194 мг (71%) названного соединения.

Пример 107. Моногидрохлорид гексагидро-3-(2-пропенил)-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 105 (90 мг, 0,54 ммоля) в 10 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (24,5 мг, 0,46 ммоля) по методике примера 27, получают 68 мг (67%) названного соединения.

Спектр ПМР (300 МГц, CD₃OD) : 5.9-5.7 (м, 1H), 5.3-5.1 (м, 2H), 3.6-3.4 (м, 2H), 3.0-2.9 (м, 1H), 2.7-2.5 (м, 1H), 2.45-2.3 (м, 1H), 2.0-1.6 (м, 6H).

Пример 108. Моногидрохлорид 7-(2-пропенил)-гексагидро-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 106 (70 мг, 0,42 ммоля) в 3 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (21,4 мг, 0,4 ммоля) по методике примера 27, получают 60 мг (76%) названного соединения.

Спектр ПМР (400 МГц, D₂O) : 5.9-5.8 (м, 1H), 5.26-5.19 (м, 2H), 3.79-3.70 (м, 1H), 2.8-2.7 (м, 1H), 2.62-2.56 (м, 1H), 2.42-2.39 (м, 2H), 2.04- 1.94 (м, 2H), 1.91-1.84 (м, 1H), 1.7-1.6 (м, 1H), 1.56-1.35 (м, 2H).

Элементный анализ: C₉H₁₆N₂ 1,0HCl 0,75H₂O 0,05NH₄Cl (молекулярная масса 204,88).

Вычислено, %: C 52.76, H 9.20, N 14.01, Cl 18.17;

Найдено, %; C 53.13, H 9.06, N 14.05, Cl 18.32.

Пример 109. Оксим 2-пропилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-н-пропилциклогексанон (Farchan, 19,7 г, 140,5 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (14,6 г, 211,0 ммолей) и ацетат натрия (20,8 г, 252,9 ммоля) в смеси 150 мл EtOH и 100 мл воды. Получают 23,4 г сырого названного соединения

Пример 110. Смесь гексагидро-3-пропил-IH-азепин-2-она с гексагидро-7-пропил-1Н-азепин -2 -оном (промежуточное соединение)



Продукт примера 109 (11,5 г, 74,1 ммоля) превращают в названную смесь двух пространственных изомеров по методике примера 29, используя бензолсульфонилхлорид (13,2 г, 74,5 ммоля). Сырую бледно-желтую твердую смесь продуктов (6,1 г) разделяют на составляющие ее изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 111. 3, 4, 5,6-Тетрагидро-7-метокси-6- пропил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 110 (0,5 г, 3,2 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (0,62 мг, 1,10 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 0,45 г (83%) названного соединения.

Элементный анализ: C₁₀H₁₉NO 0,1H₂O (молекулярная масса 169,27);

Вычислено, %: C 70.21, H 11.31, N 8.19;

Найдено, %: C 70.35, H 11.32, N 7.97.

Пример 112. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 2-пропил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 110 (0,65 г, 4,2 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (0,81 г, 5,4 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 0,60 г (84%) названного соединения.

Элементный анализ: C₁₀H₁₉NO 0,125H₂O (молекулярная масса 171,52)

Вычислено, %: C 70.03, H 11.31, N 8.47;

Найдено,%: C 69.94, H 11.41, N 7.92.

Пример 113. Моногидрохлорид гексагидро-3-пропил-1H-азепин-2- имина



Продукт примера 111 (415 мг, 2,45 ммоля) в 20 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (111 мг, 2,1 ммоля) по методике примера 27, получают 360 мг (76%) названного соединения.

Спектр ПМР (400 МГц, CD₃OD) : 3.48 (м, 2H), 2.90-2.81 (м, 1H), 1.96-1.85 (м, 1H), 1.85-1.55 (м,7H), 1.55-1.32 (м, 2H), 1.00 (т, J=7.3 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₉H₁₈N₂ 1,0HCl 0,15H₂O 0,02NH₄Cl (молекулярная масса 194,43)

Вычислено, %: C 55.60, H 10.02, N 14.55, Cl 18.60;

Найдено, %: C 55.57, H 9.92, N 14.35, Cl 18.62.

Пример 114. Моногидрохлорид гексагидро- пропил-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 112 (560 мг, 3,3 ммоля) в 20 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (150 мг, 2,8 ммоля) по методике примера 27, получают 514 мг (78%) названного соединения.

Спектр ПМР (400 МГц, CD₃OD) : 3.68-3.58 (м, 1H), 2.79 (ддд, J=14.3, 12.2, 1.9 Гц, 1H), 2.61 (дд, J=14.6, 6.6 Гц, 1H), 2.06-1.95 (м, 2H), 1.90-1.81 (м, 1H), 1.75-1.32 (м, 7H), 0.98 (т, J=7.2 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₉H₁₈N₂ 1,0HCl 0,4H₂O 0,05NH₄Cl (молекулярная масса 200.60)

Вычислено, %: C 53.89, H 10.05, N 14.31, Cl 18.56;

Найдено, %: C 53.95, H 10.15, N 13.96, Cl 18.64.

Пример 115. Оксим 2-(1-метилпропил)циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-втор.-бутилгексанон (Lancaster, 9,9 г, 64,2 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (6,7 г, 96,3 ммоля) и ацетат натрия (9,5 г, 115,6 ммоля) в смеси 75 мл EtOH и 50 мл воды. Получают 11,3 г сырого названного соединения.

Пример 116. Смесь гексагидро-3-(1-метил-пропил)-1Н-азепин-2- она с гексагидро-7-(1-метилпропил)-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



Продукт примера 115 превращают в названную смесь двух пространственных изомеров по методике примера 25, используя 80%-ную H₂SO₄. Смесь продуктов разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 117. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси-6-(1-метилпропил) - 2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 116 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 118. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 2-(1-пропенил)-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 116 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 119. Моногидрохлорид гексагидро-3-(1-метилпропил)-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 117 в MeOH обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 120. Моногидрохлорид гексагидро-7-(2-метилбутил)-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 118 в MeOH обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 121. Оксим 3,4-диметилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 3,4-диметилциклогексанон (ТCl, 9,0 г, 71,0 ммоль) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (7,4 г, 107,0 ммолей) и ацетат натрия (9,9 г, 121,0 ммоль) в смеси 50 мл EtOH и 50 мл воды. Получают 2,6 г сырого названного соединения.

Пример 122. Смесь гексагидро-4,5-диметил-1Н-азепина-2-она с гексагидро-5,6-диметил-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



Продукт примера 121 (8,0 г, 56,6 ммоля) превращают в названную смесь двух изомеров положения по методике примера 25, используя 20 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 7,1 г смеси названных соединений в виде янтарной жидкости. Смесь разделяют на изомеры с помощью хроматографии, получают 233 мг изомера А и 87 мг изомера В.

Пример 123. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 4,5-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 122 (205 мг, 1,5 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (279 мг, 1,9 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 100 мг (53%) названного соединения.

Пример 124. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 3,4-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 122 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 125. Моногидрохлорид гексагидро-4,5- диметил-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 123 (100 мг, 0,64 ммоля) в 5 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (29,3 мг, 0,547 ммоля) по методике примера 27, получают 68 мг (66%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Спектр ПМР (300 МГц, D₂O) : 3.25-3.45 (м, 2H), 2.85 (д,1H, J=12 Гц), 2.6 (дд, 1H, J=9, 15 Гц), 2.05-2.08 (м, 1H), 1.9-2.0 (м, 1H), 1.4 -1.61 (м, 2H), 0.94 (д, 3H, J=9 Гц), 0.88 (д, 3H, J= 6 Гц).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ 1,0HCl 0,01H₂O 0,2NH₄Cl (молекулярная масса 187,57).

Вычислено, %: C 51.23, H 9.58, N 16.43, Cl 22.68;

Найдено, %: C 50.85, H 9.51, N 16.22, Cl 22.59.

Пример 126. Моногидрохлорид гексагидро-5,6-диметил-1Н-азепин- 2-имина



Продукт примера 124 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 127. Оксим 2,5-диметилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2,5-диметилциклогексанон (ТCl, 9,0 г, 71,0 ммоль) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (7,4 г, 107,0 ммолей) и ацетат натрия (9,9 г, 121,0 ммоль) в смеси 50 мл EtOH и 50 мл воды. По методике получают 7,1 г (71%) сырого названного соединения.

Пример 128. Смесь гексагидро-3,6-диметил-1Н-азепин-2-она с гексагидро-4,7-диметил-1Н-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 127 (6,8 г, 48,5 ммоля) превращают в названную смесь двух изомеров положения, используя 20 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают смесь указанных соединений. Полученную смесь разделяют на изомеры путем хроматографирования. Получают 1,3 г чистого изомера В, а изомер А в чистом виде практически не выделен. После повторного хроматографирования получают чистый изомер А.

Пример 129. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 3,6-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 128 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 130. 3,4,5,6-Тетрагидро-7-метокси- 2,5-диметил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 128 (1,0 г, 7,1 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (1,3 г, 8,5 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 700 мг соединения.

Пример 131. Моногидрохлорид гексагидро-3,6- диметил-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 129 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 132. Моногидрохлорид гексагидро-4,7- диметил-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 130 (250 мг, 1,6 ммоля) в 2,5 мл EtOH обрабатывают хлористым аммонием (86,0, 1,6 ммоля) по методике примера 27, получают 220 мг (75%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Спектр ПМР (400 МГц, CD₃O) : 3.7-3.8 (м, 1H), 2.7 (дд, 1H, J=10, 12 Гц), 2.4 (д, 1H, J=15 Гц), 1.9-2.0 (м, 1H), 1.7-1.85 (м, 2H), 1.4-1.55 (м, 2H), 1.3 (д, 6H, J=8 Гц), 1.06 (д, 3H, J= 8 Гц).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂ 1,06HCl 0,25H₂O (молекулярная масса 183,38)

Вычислено, %: C 52.40, H 9.65, N 15.28, Cl 20.49;

Найдено, %; C 52.10, H 9.82, N 15.94, Cl 20.77.

Пример 133. Оксим (2R-транс)-2-(метилэтил) 5-диметилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 (-)-ментон (Aldrich, 10,0 г, 64,8 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (6,8 г, 97,3 ммоля) и ацетат натрия (9,0 г, 110,2 ммоля) в смеси 50 мл ЕtОН и 50 мл воды. Получают названное соединение.

Пример 134. (4R-транс)-гексагидро-7-(метилэтил)-4-метил-1Н- азепин-2-он, смесь с (3R-транс)-гексагидро-3-(метилэтил)-6- метил-1H-азепин-2-оном (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 133 (10,0 г, 59,0 ммолей) превращают в названную смесь двух изомеров, используя 20 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают смесь названных соединений. Полученную смесь разделяют на изомеры положения хроматографированием, получают 3,1 г названного изомера А и 1,5 г названного чистого изомера В.

Пример 135. (5R-транс)-3,4,5,6-тетрагидро-7- метокси-2-(1-метилэтил)-5-метил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 134 (1,0 г, 5,9 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (1,1 г, 7,1 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 740 мг (68%) названного соединения.

Пример 136. (6R-транс)-3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси-6- (1-метилэтил)-3-метил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 134 (840 мг, 5,0 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (880 мг, 6,0 ммолей) по методике примера 26. После хроматографирования получают 441 мг (49%) названного соединения.

Пример 137. Моногидрохлорид (7R-транс)-гексагидро-7-(1- метилэтил)-4-метил-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 135 (690 мг, 3,8 ммоля) в 20 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (201 мг, 3,8 ммоля) по методике примера 27, получают 570 мг (73%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр высокого разрешения (электронный удар): вычислено м/е= 168,163 (C₁₀H₂₀N₂), найдено м/е=168,163.

Спектр ПМР (400 МГц, D₂O) : 3.4-3.5 (м, 1H), 2.7 (дд, 1H, J=12, 15 Гц), 2.4 (ушир. д, 1H, J=14 Гц), 1.8-2 (м, 3H), 1.7-1.8 (м, 1H), 1.31-1.45 (м, 2H), 1.05 (д, 3H, J=7.6 Гц), 0.95 (д, 6H, J=8 Гц).

Элементный анализ: C₁₀H₂₀N₂ 1,0HCl 0,33H₂O 0,05NH₄Cl (молекулярная масса 213,36).

Вычислено, %: C 56.29, H 10.33, N 13.46, Cl 17.45;

Найдено, %: C 56.28, H 10.81, N 13.57, Cl 17.58.

Пример 138. Моногидрохлорид (3R-транс)-гексагидро-3-(1- метилэтил)-6-метил-1H-азепин-2-имина



Продукт примера 136 (300 мг, 1,6 ммоля) в 10 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (70 мг, 1,3 ммоля) по методике примера 27, получают 240 мг (86%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

[]_D = +33,6^o (0,53 CH₃OH)

Спектр ПМР (400 МГц, D₂O) 3.6 (ушир.д, 1H, J=14 Гц), 3.2 (дд, 1H, J=4, 16 Гц), 2.35-2.45 (м, 1H), 2.2-2.3 (м, 1H), 1.95 (м, 3H), 1.65-1.75 (м, 1H), 1.42-1.52 (м, 1H), 1.0 (дд, 6H, J= 7 Гц), 0.95 (д, 3H, J=6 Гц).

Элементный анализ: C₁₀H₂₀N₂ 1,0HCl 0,33H₂O 0,05NH₄Cl (молекулярная масса 213,73).

Вычислено, %: C 56.20, H 10.45, N 13.11, Cl 15.76;

Найдено, %: C 56.58, H 10.24, N 12.70, Cl 15.88.

Пример 139. Оксим 3R-метилциклопентанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 (R-(+)-метилциклопентанон (Aldrich. 5,0 г, 50,9 ммоля) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (5,3 г, 76,4 ммоля) и ацетат натрия (7,1 г, 86,5 ммоля) в смеси 25 мл EtOH и 25 мл воды. Получают 4,9 г (86%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 140. Смесь 4R-метилпиперидин-2-она с 5R-метилпиперидин- 2-оном (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 139 (4,5 г, 39,8 ммоля) превращают в названную смесь двух изомеров положения, используя 10 мл 80%-ной H₂SO₄. Получают 4,6 г смеси названных соединений. Смесь разделяют на изомеры положения хроматографирования, получают изомер А и изомер В.

Пример 141. 2,3,4,5-Тетрагидро-6-метокси- 4R-метилпиридин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 140 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 142. 2,3,4,5-Тетрагидро-6-метокси- 3R-метилпиридин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 140 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 143. Моногидрохлорид 4R-метилпиперидин-2-имина



Продукт примера 141 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 144. Моногидрохлорид 5R-метилпиперидин-2-имина



Продукт примера 142 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 145. Оксим 3-этилциклопентанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 3-этилциклопентанон превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина и NaOAc в смеси EtOH и воды.

Пример 146. Смесь 4-этилпиперидин-2-она с 5-этилпиперидин-2- оном (промежуточное соединение)



По методике примера 25 продукт примера 145 превращают в названную смесь соединений, используя 80%-ную H₂SO₄. Полученную смесь разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 147. 4-Этил-2,3,4,5-тетрагидро- 6-метоксипиридин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 146 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 148. 3-Этил-2,3,4, 5-тетрагидро- 6-метоксипиридин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 146 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 149. Моногидрохлорид 4-этилпиперидин-2-имина



Продукт, полученный в примере 147, в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 150. Моногидрохлорид 5-этилпиперидин-2-имина



Продукт, полученный в примере 148, в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 151. Оксим 2-этилциклопентанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-этилциклопентанон (P& B, 9,9 г, 87,5 ммоля) превращают в названное соединение с использованием гидрохлорида гидроксиламина (8,5 г, 122,5 ммоля) и ацетата натрия (12,9 г, 157,5 ммоля) в смеси 90 мл EtOH и 90 мл воды. Получают 12,0 г названного соединения в виде желтого масла.

Пример 152. Смесь 6-этилпиперидин-2-она с 3-этилпиперидин-2- оном (промежуточное соединение)



Продукт примера 151 (2,1 г, 16,4 ммоля) превращают в указанную смесь двух изомеров положения по методике примера 29 с использованием бензолсульфонилхлорида (2,9 г, 16,4 ммоля). Сырой продукт (смесь 2-х изомеров) в виде желтого твердого вещества разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 153. 2-Этил-2,3,4, 5-тетрагидро- 6-метоксипиридин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 152 (280 мг, 2,2 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (425 г, 2,9 ммоля) по методике примера 25. После хроматографирования получают 300 мг (96%) названного соединения в виде кристаллического продукта.

Пример 154. 3-Этил-3,4,5,6-тетрагидро- 2-метоксипиридин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 152 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 155. Моногидрохлорид 6-этилпиперидин-2-имина



Продукт примера 153 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 156. Моногидрохлорид 3-этилпиперидин-2-имина



Продукт примера 154 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 157. Оксим 2,2-диметилциклопентанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2,2-диметилциклопентанон (Aldrich, 9,0 г, 80,0 ммолей) превращают в названное соединение с использованием гидрохлорида гидроксиламина (7,8 г, 112,0 ммолей) и ацетата натрия (11,8 г, 144,0 ммолей) в смеси 90 мл EtOH и 90 мл воды. Получают 13,1 г названного продукта в виде бесцветного масла.

Пример 158. Смесь 6,6-диметилпиперидин-2-она и 3,3- диметилпиперидин-2-она (промежуточное соединение)



Продукт примера 157 (13,3 г, 104,7 ммоля) превращают в названную смесь двух изомеров положения по методике примера 29 с использованием бензолсульфонилхлорида (18,5 г, 104,7 ммоля). Сырую смесь продуктов в виде бледно-розового твердого продукта разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 159. 2,3,4,5-Тетрагидро-6-метокси- 2,2-диметилпиридин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 158 (880 мг, 6,9 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (1,3 г, 9,0 ммолей) по методике примера 26. После хроматографирования получают 502 мг (51%) названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 160. 3,4,5,6-Тетрагидро-2-метокси- 3,3-диметилпиридин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 158 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 161. Моногидрохлорид 6,6-диметилпиперидин-2-имина



Продукт примера 159 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27 с получением названного соединения.

Пример 162. Моногидрохлорид 3,3-диметилпиперидин-2-имина



Продукт примера 160 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 163. 3,4-дигидро-2-метоксихинолин (промежуточное соединение)



По методике примера 26 3,4-дигидрокарбостирол (Apin Chemicals Ltd., 736 мг, 5,0 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (924 мг, 6,2 ммоля). После хроматографирования получают 130 мг (16%) названного соединения.

Пример 164. Моногидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-имина



Продукт примера 163 (98 мг, 0,61 ммоля) в 10 мл метанола и 10 мл метиленхлорида обрабатывают хлористым аммонием (27 мг, 0,52 ммоля) по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 57 мг (47%).

Масс-спектр высокого разрешения; м/е M⁺ 147,086 (C₉H₁₁N₂), вычислено м/е 147,092.

ИК-спектр (KBr):

Спектр ПМР (D₂O) : 7.37-7.30 (м, 2H), 7.25 (м, 1H), 7.10 (м, 1H), 3.00 (м, 2H), 2.93 (м, 2H).

Элементный анализ: C₉H₁₁N₂ 1,0HCl 0,2H₂O 1,0NH₄Cl (молекулярная масса 240,65).

Вычислено, %: C 44.92, H 6.49, N 17.46, Cl 29.46;

Найдено, %: C 44.94, H 6.48, H 17.58, Cl 29.60.

Пример 165. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-1- бензазепин-2-он (промежуточное соединение)



Альфа-тетралон (Aldrich, 36,5 г, 0,25 ммоля) превращают в названное соединение по методике примера 50 с использованием азида натрия (19,5 г, 0,3 ммоля) в смеси 300 мл концентрированной серной кислоты и 100 мл метиленхлорида. После перекристаллизации из этанола получают 12,1 г (30%) названного соединения.

Пример 166. 4,5-Дигидро-2-метокси- 3Н-1-бензазепин (промежуточное соединение)



Соединение примера 165 (3,2 г, 20,0 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (4,4 г, 30,0 ммолей) по методике примера 26. После хроматографирования выход названного продукта составляет 2,5 г (73%).

Пример 167. Моногидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1- бензазепин-2-имина



Продукт примера 166 (1,9 г, 11,1 ммоля) в 15 мл метанола и 10 мл метиленхлорида обрабатывают хлористым аммонием (413 г, 7,8 ммоля) по методике примера 27. Выход названного продукта составляет 1,4 г (88%).

Масс-спектр высокого разрешения: м/е M⁺ 161,103; (C₁₀H₁₃N₂), вычислено м/е 161,108.

Спектр ПМР (D₂O) : 7.44-7.32 (м, 3H), 7.2 (м, 1H), 2.81 (м, 2H), 2.50 (м, 2H), 2.34 (м, 2H).

Элементный анализ: C₁₀H₁₂N₂ 1,0HCl 0,33H₂O (молекулярная масса 202,63)

Вычислено, %: C 59.28, H 6.80, N 14.24, Cl 17.50;

Найдено, %: C 59.30, H 6.68, N 13.90, Cl 17.41.

Пример 168. 4,4-Диметилпиперидин-2-он (промежуточное соединение)



Раствор 3,3-диметилглутарового ангидрида (10 г, 70 ммолей) в гидроксиде аммония (конц. , 30 мл) гидрируют на Pd/Al₂O₃ при давлении 1600 фунтов/кв. дюйм (108,9 атм) при 250^oC в течение 6 часов. Колбу охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают насыщенным рассолом (75 мл), а затем экстрагируют метиленхлоридом (150 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают твердый продукт, который очищают с помощью хроматографии. Выделяют 1,4 г (16%) названного соединения.

ИК-спектр (KBr): 3260, 2949, 1655, 1626, 1502, 1338.

Спектр ПМР (CDCl₃) : 5.98 (уш.с, 1H), 3.38-3,32 (м, 2H), 2.13 (с, 2H), 1.59 (т, J=5 Гц, 2H), 1.05 (м, 6H).

Элементный анализ: C₇H₁₃NO 0,02CHCl₃ (молекулярная масса 127,19)

Вычислено, %: C 65.07, H 10.13, N 10.81;

Найдено, %: C 65.20, H 9.74, N 10.78.

Пример 169. 2,3,4,5-Тетрагидро-4,4-диметил-6-метоксипиридин (промежуточное соединение)



Соединение примера 168 (636 мг, 5 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (890 мг, 6 ммолей) по методике примера 26. После хроматографирования выход названного соединения составляет 550 мг (78%).

Пример 170. Моногидрохлорид 4,4-диметилпиперидин-2-имина



Продукт примера 169 (550 мг, 3,9 ммоля) в 25 мл метанола обрабатывают хлористым аммонием (178 мг, 3,3 ммоля) по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 460 мг (86%).

DSC: 167,65^oC.

Масс-спектр (электронный удар), м/е 126 (100%, M⁺).

ИК-спектр (KBr): 3294, 3148, 3009, 2945, 1687.

Спектр ПМР (DMSO-d₆ D₂O обмен) : 3.33 (т, J=5 Гц, 2H), 2.34 (с, 2H), 1.60 (т, J=5 Гц, 2H), 1.00 (с, 6H).

Элементный анализ: C₇H₁₄N₂ 1,0HCl 0,2H₂O 0,2NH₄Cl (молекулярная масса 176,97)

Вычислено, %: C 47.51, H 9.23, N 17.41, Cl 24.04;

Найдено, %: C 47.13, H 9.05, N 17.76, Cl 24.31.

Пример 171. (транс)-Октагидро-1H- изоиндол-1-он (промежуточное соединение)



Раствор ангидрида транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты (10,0 г, 65 ммолей) в концентрированном гидроксиде аммония (30 мл) гидрируют по методике примера 168. Выход названного соединения составляет 7,4 г (80%). Т.пл. 85-88^oC.

Спектр ПМР (CDCl₃) : 6.47 (уш.с, 1H), 3.42-3.31 (м, 1H), 3.00-2.93 (м, 1H), 2.50-2.35 (м, 1H), 2.07-1.15 (м, 9H).

Пример 172. (транс)-3а, 4,5,6,7,7а-Гексагидро-3-метокси-1Н- изоиндол (промежуточное соединение)



Соединение примера 171 (1,39 г, 10 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (1,78 г, 12 ммолей) по методике примера 26. После хроматографирования выход названного соединения составляет 1,05 г (69%).

Пример 173. Моногидрохлорид (транс)-окта- гидро-2Н-изоиндол-1-имина



Соединение примера 172 (1,04 г, 6,79 ммоля) в 50 мл метанола обрабатывают хлористым аммонием (359 мг, 6,70 ммоля) в 50 мл метанола по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 940 мг (75%).

ИК-спектр (KBr): 3400-2700, 1686 см^-1

Спектр ПМР (DMSO-d₆ D₂O обмен) : 3.52-3.45 (м, 1H), 3.28-3.22 (м, 1H), 3.04-2.98 (м, 1H), 1.90-1.20 (м, 8H).

Элементный анализ: C₈H₁₄N₂ 1,0HCl 0,25H₂O 0,25NH₄Cl (молекулярная масса 192,55)

Вычислено, %: C 49.90, H 8.64, N 16.37, Cl 23.02;

Найдено, %: C 50.00, H 8.27, N 16.28, Cl 23.09.

Пример 174. Оксим бицикло [2.2.1]- гептан-2-она (промежуточное соединение)



Норкамфору (11 г, 100 ммолей) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (13,2 г) и ацетатом натрия (13,1 г) по методике примера 173. Выход названного соединения составляет 11,5 г (96%).

Пример 175. Смесь 2-азабицикло-[3.2.1]-октан-3-она и 3-азабицикло[3.2.1] -октан-2-она (промежуточное соединение)



Продукт примера 174 (10 г, 80 ммолей) превращают в названную смесь изомеров положения по методике примера 25 с использованием 80%-ной серной кислоты. Смесь продуктов очищают хроматографированием, но не разделяют на изомер А и изомер В. Получают 835 мг (8%) прозрачной жидкости.

Пример 176. Смесь 3-метокси-2-азабицикло[3.2.1]октан-3-она и 2-метокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-2-она (промежуточное соединение)



Соединение примера 175 (650 мг, 5 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (890 мг, 6 ммолей) по методике примера 26. После хроматографирования выход названного соединения составляет 550 мг (80%).

Пример 177. Смесь моногидрохлорида 2-азабицикло[3.2.1] октан-3-имина и моногидрохлорида 3-азабицикло[3.2.1]октан-2- имина



Продукт примера 176 (530 мг, 3,9 ммоля) в 25 мл метанола обрабатывают хлористым аммонием (178 мг, 3,3 ммоля) по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 400 мг (76%).

Масс-спектр (электронный удар): м/е 124 (90%), 83 (100%).

Спектр ПМР (DMSO-d₆-D₂O обмен) : 3.44-3.47 (м, 1H), 3.19-3.11 (м, 1H), 2.95-2.89 (м, 1H), 2.57-2.50 (м, 2H), 2.07-1.52 (м, 5H).

Элементный анализ: C₈H₁₄N₂ 1,08HCl 0,75H₂O 0,4NH₄Cl (молекулярная масса 212,500).

Вычислено, %: C 42.36, H 8.22, N 16.94, Cl 26.44;

Найдено, %: C 42.70, H 8.27, N 17.03, Cl 26.65.

Пример 178. 2,2,2-Трихлор-N-(2-пропенил) ацетамид (промежуточное соединение)



К раствору аллиламина (5 г, 88 ммолей) и триэтиламина (9,6 г, 95 ммолей) в метиленхлориде (200 мл) при перемешивании и при -10^oC добавляют трихлорацетилхлорид (16,7 г, 92 ммоля). Полученному раствору дают постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивают 24 часа. Затем реакционную массу экстрагируют насыщенным рассолом (100 мл) и сушат сульфатом натрия. Получают 17 г (96%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 179. 3,3-Дихлор-4-(хлорметил)- пирролидин-2-он (промежуточное соединение)



К раствору соединения примера 178 (15 г, 74 ммоля) в ксилоле (600 мл) в атмосфере азота и при перемешивании добавляют RuCl₂ (PPh₃)₃ (696 мг, 0,74 ммоля) и полученный раствор кипятят в течение 2 часов. Затем растворитель упаривают и полученный остаток хроматографируют и перекристаллизовывают из этилацетата. Выход названного соединения в виде твердого продукта составляет 4,5 г (30%).

Спектр ПМР (CDCl₃) : 7.40 (уш.с, 1H), 4.00 (дд, J=4, 12 Гц, 1H), 3.76 (дд, J= 9, 12 Гц, 1H), 3.70 (дд, J=6, 8 Гц, 1H), 3.28 (дд, J=8, 9 Гц, 1H), 3.12-3.23 (м, 1H).

Пример 180. 4-Метилпирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Смесь соединения примера 179 (3 г, 15 ммолей), гидрида трибутилолова (14,3 мл) и AlBN (25 мг) выдерживают при 140^oC в течение 8 часов. Полученный продукт хроматографируют и выделяют 900 мг (61%) названного соединения в виде твердого вещества.

Пример 181. 3,4-Дигидро-5-метокси- 3-метил-2Н-пиррол (промежуточное соединение)



Продукт примера 180 (500 мг, 5 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (890 мг, 6 ммолей) по методике примера 26. После хроматографирования выход названного соединения, содержащего следовые количества растворителя, составляет 610 мг.

Пример 182. Моногидрохлорид 4-метил- пирролидин-2-имина



Продукт примера 181 (610 мг, 5 ммолей) в 25 мл метанола обрабатывают хлористым аммонием (200 мг, 4 ммоля) по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 500 мг (70%).

Масс-спектр высокого разрешения: м/е M⁺ 98,0844; C₅H₁₀N₂, вычислено 98,0844.

Элементный анализ: C₅H₁₀N₂ HCl 0,25H₂O 0,75NH₄Cl (молекулярная масса 179,23)

Вычислено, %: C 33.50, H 8.15, N 21.49, Cl 34.62;

Найдено, %: C 33.17, H 7.96, N 21.40, Cl 34.69.

Пример 183. Оксим 2-бутилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 превращают 2-н-бутилциклогексанон (Aldrich, 10,4 г, 67,2 ммоля) в названное соединение с использованием гидрохлорида гидроксиламина (7,0 г, 100,7 ммоля) и 9,8 г (120,1 ммоля) ацетата натрия в смеси 75 мл этанола и 50 мл воды. Получают 11,3 г (99%) сырого продукта.

Пример 184. Смесь 3-бутилгексагидро-1H-азепин-2-она и 7- бутилгексагидро-1Н-азепин-2-она (промежуточное соединение)



Продукт примера 184 (11,1 г, 65,6 ммоля) превращают в указанную смесь двух изомеров положения по методике примера 29 с использованием бензолсульфонилхлорида (12,3 г, 70,0 ммолей). Сырой продукт в виде светло-желтого твердого вещества (8,3 г) разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 185. 6-Бутил-З,4,5,6-тетрагидро-7- метокси-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 184 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 186. 2-Бутил-3,4,5,6-тетрагидро-7- метокси-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 184 (0,63 г, 3,7 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (0,71 г, 4,8 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 0,53 г (84%) названного соединения.

Элементный анализ: C₁₁H₂₁NO 0,125H₂O (молекулярная масса 185,55)

Вычислено, %: C 71.21, H 11.54, N 7.55;

Найдено, %: C 71.14, H 11.73, N 7.25.

Пример 187. Моногидрохлорид 3-бутилгексагидро-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 185 обрабатывают в метаноле хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 188. Моногидрохлорид 7-бутилгексагидро-1Н-азепин-2-имина



Продукт примера 186 (500 мг, 2,7 ммоля) в 20 мл метанола обрабатывают хлористым аммонием (124 мг, 2,3 ммоля) по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 425 мг (74%).

Спектр ПМР (400 МГц, CD₃OD) : 3.64-3.55 (м, 1H), 2.79 (ддд, 1H, J= 14.6, 6.7, 1.5 Гц), 2.61 (ддт, 1H, J=14.6, 6.7, 1.5 Гц), 2.06-1.95 (м, 2H), 1.90-1.81 (м, 1H), 1.76-1.55 (м, 3H), 1.55-1.31 (м, 6Н), 0.95 (т, 3H, J=7.1 Гц).

Элементный анализ: C₁₀H₂₀N₂1,0HCl0,33H₂O0,03NH₄Cl (молекулярная масса 212,29).

Вычислено, %: C 56.58, H 10.34, N 13.39, Cl 17.20;

Найдено, %: C 56.49, H 10.47, N 12.99, Cl 17.55.

Пример 189. Оксим 2-фенилциклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-фенилциклогексанон (Aldrich, 10,4 г, 60 ммолей) превращают в названное соединение с использованием гидрохлорида гидроксиламина (7,2 г, 104 ммоля) и ацетата натрия (8,4 г, 102 ммоля) в смеси 75 мл этанола и 75 мл воды. Получают 11,0 г (97%) названного соединения в виде белого твердого продукта.

Пример 190. Гексагидро-7-фенил-1Н- азепин-2-он (промежуточное соединение)



К продукту примера 189 (10,9 г, 57,7 ммоля) в 60 мл ацетона добавляют 1 н. раствор NaOH (64 мл, 64 ммоля). После охлаждения реакционной смеси с помощью ледяной бани при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 минут по каплям добавляют бензолсульфонилхлорид (10,6 г, 60 ммолей). Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной и перемешивают в течение ночи, фильтруют, фильтрат концентрируют и распределяют между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Полученный белый твердый продукт перекристаллизовывают из горячей смеси метилбутилового эфира и ацетона, получают 3,5 г (32%) названного соединения.

Пример 191. 3,4,5, 6-Тетрагидро-7-метокси-2-фенил-2Н-азепин (промежуточное соединение)



Продукт примера 29 (1,75 г, 9,3 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (1,8 г, 12,0 ммолей) по методике примера 26. Получают 1,4 г (72%) названного соединения.

Пример 192. Моногидрохлорид гексагидро-7-фенил-1Н-азепин-2- имина



Продукт примера 191 (1,4 г, 6,9 ммоля) в 75 мл метанола обрабатывают хлористым аммонием (0,31 г, 5,9 ммоля) по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 1,2 г (77%).

Спектр ПМР (CD₃OD) : 7.50-7.30 (м,5H), 2.98 (тт, 1H), 2.74 (дд, 1H), 2.12-1.76 (м, 6H), 1.60 (м, 1H).

Элементный анализ: C₁₂H₁₆N₂ HCl 0,5H₂O 0,03NH₄Cl (молекулярная масса 233,74)

Вычислено, %: C 61.66, H 7.76, N 11.98, Cl 15.17;

Найдено, %: C 61.69, H 8.15, N 11.42, Cl 15.41.

Пример 193. Оксим 2-(2-этилбутил)- циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 превращают 2-(2-этилбутил)цикло гексанон (Aldrich, 10,1 г, 55,5 ммоля) в названное соединение с использованием гидрохлорида гидроксиламина (5,4 г, 77,7 ммоля) и ацетата натрия (8,2 г, 99,9 ммоля) в смеси 90 мл этанола и 90 мл воды. Получают 11,9 г (100%) сырого продукта.

Пример 194. Смесь 3-(2-этилбутил)гексагидро- 1Н-азепин-2-она и 7-(2-этилбутил)гексагидро-1Н-азепин- 2-она (промежуточное соединение)



Продукт примера 193 (7,3 г, 37,1 ммоля) превращают в указанную смесь двух изомеров положения по методике примера 29 с использованием бензолсульфонилхлорида (7,1 г, 40,0 ммолей). Сырой продукт в виде светло-желтого твердого вещества (7,3 г) разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 195. 6-(2-этилбутил)-3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси-2Н- азепин (промежуточное соединение)



Изомер А примера 194 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26, получают названное соединение.

Пример 196. 2-(2-этилбутил)-3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси-2Н- азепин (промежуточное соединение)



Изомер В примера 194 (520 мг, 2,6 ммоля) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (506 мг, 3,4 ммоля) по методике примера 26. После хроматографирования получают 472 мг (85%) названного соединения.

Пример 197. Моногидрохлорид 3-(2-этил- бутил)гексагидро-1H-азепин-2-имина



Продукт примера 195 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27, получают названное соединение.

Пример 198. Моногидрохлорид 7-(2-этил-бутил)гексагидро-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 196 (470 мг, 2,2 ммоля) в 18 мл метанола обрабатывают хлористым аммонием (98 мг, 1,8 ммоля) по методике примера 27. Выход названного соединения составляет 242 мг.

Пример 199. Моногидрохлорид гексагидро-7-имино-1Н-азепин-2- этанола



Моногидрохлорид гексагидро-7- (2-пропенил)-1H-азепин-2-имина (продукт примера 108) (3,0 г, 14,7 ммоля) растворяют в смеси метиленхлорида (100 мл) и метанола (50 мл) и охлаждают до -78^oC. Через полученный раствор барботируют озон до появления голубого окрашивания. Реакционную смесь продувают азотом для удаления избытка озона. Затем реакционную массу нагревают до комнатной температуры и упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в этаноле (100 мл), охлаждают до 0^oC и интенсивно перемешивают с добавлением холодного раствора боргидрида натрия (0,7 г, 18,5 ммоля) в смеси этанол/вода, 1:1. Величину pH реакционной смеси 8-9 (pH-индикаторная бумага) поддерживают одновременным добавлением 2 М водного раствора уксусной кислоты. По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов, реакционную массу подкисляют до pH 2 с помощью разбавленной соляной кислоты и упаривают досуха в вакууме до образования смолообразного остатка. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве этанола, фильтруют, упаривают в вакууме до твердого продукта, который растворяют в воде и наносят на колонку с ионообменной смолой Dowex 50 (H⁺). Колонку промывают деионизированной водой и вымывают названное соединение с помощью 2 н. раствора соляной кислоты. Элюат упаривают в вакууме, полученный твердый продукт растворяют в небольшом количестве воды, фильтруют и лиофилизируют. Получают названное соединение, C₈H₁₆N₂O HCl молекулярная масса 192,69.

Пример 200. Моногидрохлорид гексагидро- 7-имино-1Н-азепин-2-уксусной кислоты



Моногидрохлорид гексагидро-7-(2-пропенил)-1H-азепин-2-имина (продукт примера 108) (3,0 г, 14,7 ммоля) растворяют в метилэтилкетоне (150 мл) и охлаждают до -78^oC. Затем через раствор барботируют озон до появления голубого окрашивания и при -78^oC добавляют 10%-ный раствор перекиси водорода (12 мл). Дают реакционной массе нагреться до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который растирают с диэтиловым эфиром, сушат, растворяют в воде и лиофилизируют. Получают названное соединение. Если необходима очистка, то полученный продукт растворяют в деионизированной воде и пропускают через слой ионообменной смолы Dowex 50(H⁺) Смолу промывают деионизированной водой и продукт быстро элюируют 1 н. раствором гидроксида аммония. Раствор быстро упаривают в вакууме при комнатной температуре и забирают воду. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Получают твердый продукт, C₈H₁₄N₂O₂ HCl, мол.м. 206,67.

Пример 201. Моногидрохлорид метилового эфира гексагидро-7- имино-1Н-азепин-2-уксусной кислоты



К сухому метанолу (150 мл) при перемешивании и при -20^oC осторожно и медленно добавляют тионилхлорид (3,5 г, 30 ммолей). По окончании добавления раствор перемешивают при -20^oC в течение 30 минут. Продукт примера 200 (3,0 г, 14,6 ммоля) растворяют в минимальном количестве сухого метанола и обрабатывают молекулярными ситами 3А. Смесь фильтруют, защищая от влаги, и добавляют холодный раствор HCl в метаноле. Реакционную смесь защищают от влаги и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают в вакууме и получают названное соединение, C₉H₁₆N₂O₂ HCl, мол.м. 220,81.

Пример 202. Оксим 2-(2-пропенил)- циклогептанона (промежуточное соединение)



В сухом ДМФА (1,25 мл/ммоль) смешивают 2-карбоэтокси циклогептанон (1 ммоль), тонко измельченный порошок карбоната калия (2 ммоля), аллилбромид (1,5 ммоля) и тетрабутиламмоний иодид (10 мг/ммоль), и перемешивают в атмосфере азота при температуре 55- 60^oC в течение 16-18 часов. Затем реакционную смесь при комнатной температуре выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат и упаривают в вакууме. Получают 2-аллил-2- карбоэтокси-циклогептанон. Полученный продукт смешивают с хлоридом лития (5 ммолей), водой (1,05 ммоля) и диметилсульфоксидом (5 мл/ммоль) и полученную смесь кипятят приблизительно 4 часа. Смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром и этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат и в вакууме упаривают растворитель. Получают 2-аллилциклогептанон. Затем 2- аллил-циклогептанон превращают в названное соединение по методике примера 24 с использованием гидрохлорида гидроксиламина и ацетата натрия в смеси этанола и воды.

Пример 203. Смесь октагидро-3-(2-пропенил)азоцин-2-она и октагидро-8-(2-пропенил)-азоцин-2-она (промежуточное соединение)



Продукт примера 202 превращают в названную смесь изомеров положения по методике примера 29 с использованием бензолсульфонилхлорида. Сырую смесь разделяют на изомер А и изомер В с помощью хроматографии.

Пример 204. 3,4,5,6,7, 8-Гексагидро-2-метокси-3-(2-пропенил) азоцин



Изомер А примера 203 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 205. 2,3,4,5,6, 7-Гексагидро-8-метокси-2-(2-пропенил) азоцин



Изомер В примера 203 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 206. Моногидрохлорид октагидро-3-(2-пропенил)азоцин- 2-имина



Продукт примера 204 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение.

Пример 207. Моногидрохлорид октагидро-8-(2-пропенил)азоцин- 2-имина



Продукт примера 205 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение

Пример 208. N-(2-бутенил)-2,2,2-трихлорацетамид



Раствор 3-бутен-2-ола (8,7 мл, 100 ммолей) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют к гидриду калия (КН, 600 мг, 15 ммолей) в течение 15 минут. Полученный раствор алкоксида добавляют при перемешивании к раствору трихлорацетонитрила (10,03 мл, 100 ммолей) в эфире (100 мл) при -10^oC. Раствор перемешивают при 0^oC в течение 3 часов, а затем упаривают в вакууме растворитель (температура ниже 25^oC); добавляют пентан (400 мл) и метанол (1 мл) и полученную смесь фильтруют. После упаривания растворителя получают желтое масло (17,4 г). Масло растворяют в ксилоле (450 мл) и кипятят в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают, получают 16,8 г названного соединения в виде белого твердого продукта.

Пример 209. 3,3-Дихлор-4-(1-хлорэтил)- пирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Смесь соединения примера 208 обрабатывают RuCl₂(PPh₃)₃ в кипящем ксилоле по методике примера 179. Получают названное соединение.

Пример 210. 4-Этилпирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 209 обрабатывают гидридом трибутилолова и ALBN по методике примера 180. Получают названное соединение.

Пример 211. 3-Этил-3,4-дигидро-5- метокси-2Н-пиррол (промежуточное соединение)



Продукт примера 180 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 212. Моногидрохлорид 4-этил- пирролидин-2-имина



Продукт примера 211 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение

Пример 213. 2,2,2-Трихлор-N-(2-метиленбутил) ацетамид (промежуточное соединение)



Цис-2-пентен-1-ол обрабатывают гидридом калия и трихлорацетонитрилом, а затем обрабатывают в кипящем ксилоле по методике примера 208. Получают названное соединение.

Пример 214. 3,3-Дихлор-4-(хлорметил)- 5-этилпирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Смесь соединения примера 213 обрабатывают RuCl₂(PPh₃)₃ кипящем ксилоле по методике примера 179. Получают названное соединение.

Пример 215. 5-Этил-4-метилпирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 214 обрабатывают гидридом трибутилолова и ALBN по методике примера 180. Получают названное соединение.

Пример 216. 2-Этил-3,4-дигидро-5-метокси-3-метил-2Н-пиррол (промежуточное соединение)



Соединение примера 215 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 217. Моногидрохлорид 5-этил-4-метилпирролидин-2-имина



Соединение примера 216 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение

Пример 218. 3,4-Дигидро-5-метокси-2S-(метоксиметил)-2Н- пиррол (промежуточное соединение)



S-(-)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинон обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (2,2 эквивалента) по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 219. Моногидрохлорид 5S-(метоксиметил)пирролидин-2- имина



Продукт примера 218 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение.

Пример 220. 3,4-Дигидро-5-метокси-2R-(метоксиметил)-2Н- пиррол (промежуточное соединение)



R-(-)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинон обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (2,2 эквивалента) по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 221. Моногидрохлорид 5R-(метоксиметил)пирролидин-2- имина



Продукт примера 220 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение

Пример 222. Этиловый эфир 3,4-дигидро-5-метокси-2Н-пиррол-2S -карбоновой кислоты



Этиловый эфир (S)-(+)-2-пирролидино-5-карбоновой кислоты обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (2,2 эквивалента) по методике примера 26. Получают названное соединение

Пример 223. Моногидрохлорид этилового эфира 5-иминопирролидин- 2S-карбоновой кислоты



Продукт примера 222 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение.

Пример 224. 5-S-(бромметил)пирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Раствор S-(+)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (2 г, 17,4 ммоля) в метиленхлориде (160 мл) обрабатывают трифенилфосфином (10,5 г, 40 ммолей) и четырехбромистым углеродом (13,35 г, 40 ммолей). Полученный раствор перемешивают в течение 18 часов, а затем упаривают и хроматографируют (элюент этилацетат: гексан, 40:1, силикагель). Получают 1,32 г названного соединения в виде белого твердого продукта.

Пример 225. 3-[[(5-Оксопирролидин-2S-ил)метил]окси]-2S - [[(фенилметокси)карбонил]амино]пропановая кислота



Раствор N- -Cbz-серина в ДМФА обрабатывают 2 эквивалентами NaH при 0^oC, а затем добавляют соединение примера 224. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Раствор подкисляют до pH 3,5 с помощью лимонной кислоты и снова экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают. Получают названное соединение.

Пример 226. Метиловый эфир 3-[[(5-Оксопирролидин-2S- ил)метил]окси]-2S-[[(фенилметокси)карбонил]-амино]пропановой кислоты (промежуточное соединение)



Продукт примера 225 в ДМФА обрабатывают карбонатом цезия, а затем йодистым метилом. Полученную смесь фильтруют и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и упаривают. Получают названное соединение.

Пример 227. Метиловый эфир 3-[[(3,4-дигидро-5-метокси-2Н- пирролидин-2S-ил)метил] окси] -2S-[[(фенилметокси) карбонил] амино] пропановой кислоты (промежуточное соединение)



Продукт примера 226 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 228. Моногидрохлорид метилового эфира 3-[[(5- иминопирролидин-2S-ил)метил]окси]-2S-[[(фенилметокси) карбонил]амино]пропановой кислоты



Продукт примера 227 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение.

Пример 229. Дигидрохлорид метилового эфира 2S-амино[[(5- иминопирролидин-2S-ил)метил]окси]пропановой кислоты



Продукт примера 228 в смеси метанол/соляная кислота обрабатывают водородом на 10%-ном Pd/C, получают названное соединение.

Пример 230. Моногидрохлорид 3-(7-иминоазепин-2-ил)-1,2- пропанидола



К продукту примера 108 в смеси ацетона и тетрагидрофурана добавляют тетраоксид осмия. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор N-оксида морфолина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют бисульфит натрия и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный твердый остаток трижды экстрагируют метанолом и объединенные экстракты упаривают в вакууме. Полученный в результате твердый продукт растворяют в воде и наносят на колонку с ионообменной смолой Dowex 50 (H⁺), которую промывают водой и затем 0,2 н. соляной кислотой. Получают названное соединение.

Пример 231. 6-[(Тетрагидропиран-2-ил)- окси]гекс-2-ен-1-ол (промежуточное соединение)



Названное соединение получают из тетрагидропиранового эфира 1,4-бутандиола по методике, описанной V. S. Martin et al., Tet. Lett. Vol. -31, N5, p.p.763-766, 1990.

Пример 232. 2,2,2-Трихлор-N-[1-этенил-4-[(тетрагидропиран- 2-ил)-окси] бутил]ацетамид (промежуточное соединение)



Продукт примера 231 обрабатывают NaH и трихлорацетонитрилом, а затем обрабатывают кипящим ксилолом по методике примера 208, получают названное соединение.

Пример 233. 3,3-Дихлор-4-(хлорметил)-5-[3-[(тетрагидропиран- 2-ил)-окси] пропил]пирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 232 обрабатывают RuCl₂(PPh₃)₃, в кипящем ксилоле по методике примера 179. Получают названное соединение.

Пример 234. 4-Метил-5-[3-[(тетрагидропиран-2-ил)окси] пропил]пирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 233 обрабатывают гидридом трибутилолова и AlAN по методике примера 180. Получают названное соединение.

Пример 235. 5-(3-Гидроксипропил)-4-метилпирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 234 обрабатывают смесью уксусной кислоты, тетрагидрофурана и воды (4:2:1) и упаривают. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией, получают названное соединение.

Пример 236. 5-(3-бромпропил)-4-метил- пирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 235 обрабатывают трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом по методике примера 224, получают названное соединение.

Пример 237. Этиловый эфир -амино-3-метил-5-оксопирролидин-2- пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Раствор этилового эфира N-(дифенилметилен) глицина (Aldrich, 37 ммолей) в ТГФ (20 мл) добавляют при -78^oC к раствору бис (триметилсилиламида) натрия (35 ммолей, 0,5 М раствор в ТГФ), поддерживая температуру раствора ниже -65^oC. Полученную смесь продолжают перемешивать при -72^oC в течение 30 минут, а затем через катетер быстро добавляют охлажденный раствор (-72^oC продукта примера 236 (24 ммоля) в ТГФ. Сразу же снимают охлаждение и дают смеси нагреться до 0^oC в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют между эфиром и 10%-ным водным раствором бисульфита натрия, сушат и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией. Затем полученное промежуточное соединение обрабатывают 0,1 н. водной соляной кислотой в течение 3 часов, а затем экстрагируют эфиром и лиофилизируют водный раствор. Получают названное соединение.

Пример 238. Этиловый эфир -[[(1,1-диметилэтокси) карбонил]амино]-3-метил-5-оксопирролидин-2-пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Раствор соединения примера 237 обрабатывают ди-трет.- бутилдикарбонатом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина. Реакционную смесь экстрагируют водой, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают названное соединение.

Пример 239. Этиловый эфир -[[(1,1-ди-метилэтокси)карбонил] амино]-3,4-дигидро-5-метокси-3-метилпирролидин-2-пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Продукт примера 238 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 240. Дигидрохлорид этилового эфира -амино-5- имино-3-метилпирролидин-2-пентановой кислоты



Продукт примера 239 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Полученный продукт затем обрабатывают смесью 3 М HCl/этилацетат и получают названное соединение.

Пример 241. Гексагидро-7-[(оксиран-2-ил)метил]-1Н-азепин-2- он (промежуточное соединение)



Изомер В примера 104 (2,99 г, 19,5 ммоля) в 150 мл метиленхлорида кипятят с м-хлорнадбензойной кислотой (МХНБК, 5,05 г, 29,3 ммоля) в течение 3 часов. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляют дополнительное количество МХНБК (1,0 г, 5,8 ммоля) и реакционную массу снова кипятят в течение 6 часов. Растворитель упаривают, полученный остаток растворяют в этилацетате (150 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3х50 мл). Получают сырой продукт, который очищают с использованием быстрой колоночной хроматографии (силикагель, элюент 100%-ный этилацетат), Получают 2,25 г (68%) названного соединения.

Пример 242. Этиловый эфир -[(дифенилметилен)амино] гексагидро-7-оксо-1Н-азепин-2-пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Из изомера В примера 241 (1,0 г, 5,91 ммоля) в ТГФ (30 мл) получают анион при обработке его при -78^oC в атмосфере аргона бис(триметилсилил)амидом лития (5,91 ммоля) в ТГФ. Температуру полученного раствора поднимают до -60^oC, а затем снова понижают до -78^oC и добавляют анион этилового эфира N-(дифенилметилен) глицина (получают реакцией с бис(триметилсилил)амидом лития в ТГФ (5,91 ммоля) при -78^oC). Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония и затем экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Получают сырой продукт и его лактон. После очистки с помощью быстрой колоночной хроматографии выделяют названное соединение.

Пример 243. Этиловый эфир -[(дифенилметилен]амино]-3,4,5,6-тетрагидро- -диметокси-2Н-азепин-2-пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Продукт примера 242 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (2 эквивалента) в метиленхлориде по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 244. Дигидрохлорид этилового эфира -амино-7- имино- -метокси-1Н-азепин-2-пентановой кислоты



Продукт примера 243 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. После лиофилизации из водной соляной кислоты получают названное соединение.

Пример 245. Моногидрохлорид этилового эфира 2-амино-5- (гексагидро-7-оксо-1Н-азепин-2-ил)-3-пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Продукт примера 242 перемешивают с водной соляной кислотой и получают названное соединение.

Пример 246. Моногидрохлорид этилового эфира -аминогексагидро-7-оксо-1Н-азепин-2-пентановой кислоты



Продукт примера 245 восстанавливают путем гидрирования с использованием в качестве катализатора палладий-на-угле. Получают названное соединение.

Пример 247. Этиловый эфир гексагидро-7-оксо- -[[(фенилметокси)-карбонил]амино]-1H-азепин-2-пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Продукт примера 246 обрабатывают бензилхлорформиатом по стандартной методике. Получают названное соединение.

Пример 248. Этиловый эфир 3,4,5,6-тетрагидро-7- метокси- -[[(фенилметокси)-карбонил]амино]-2Н-азепин-2- пентановой кислоты (промежуточное соединение)



Продукт примера 247 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония в метиленхлориде по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 249. Моногидрохлорид этилового эфира гексагидро-7- имино- -[[(фенилметокси)карбонил]амино]-1Н-азепин-2- пентановой кислоты



Продукт примера 248 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение.

Пример 250. Дигидрохлорид этилового эфира -аминогексагидро- 7-имино-1Н-азепин-2-пентановой кислоты



Продукт примера 249 восстанавливают при гидрировании водородом с использованием в качестве катализатора палладий-на-угле. После лиофилизации из водной соляной кислоты получают названное соединение.

Пример 251. Оксим 2-(циклогексен-1-ил)- циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 с использованием гидрохлорида гидроксиламина и ацетата натрия в смеси этанола и воды превращают 2-(1-циклогексенил)циклогексанон в названное соединение.

Пример 252. 7-(Циклогексен-1-ил)-гексагидро-1Н-азепин-2-он (промежуточное соединение)



Продукт примера 251 превращают в названное соединение при перемешивании его с триметилсилилполифосфатом (получен при кипячении смеси пентоксида фосфора и гексаметилдисилоксана в бензоле до образования гомогенного продукта) в бензоле при комнатной температуре в течение ночи с последующим добавлением воды и при соответствующей обработке.

Пример 253. 2-(Циклогексен-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-7- метокси-2Н-азепин



Продукт примера 252 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония в метиленхлориде по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 254. Моногидрохлорид 7-(циклогексен-1-ил)гексагидро- 1H-азепин-2-имин (промежуточное соединение)



Продукт примера 253 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение.

Пример 255. Оксим 2-(2-бутенил)циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 202 при использовании карбоната калия в ДМФА при 60^oC 2-карбоэтоксициклогексанон обрабатывают 1-бром-2- бутином с последующим декарбоэтоксилированием в кипящей смеси ДМСО, хлорида лития и воды и последующим превращением в оксим с использованием смеси гидрохлорида гидроксиламина, ацетата натрия, этанола и воды.

Пример 256. 7-(2-бутинил)гексагидро- 1Н-азепин-2-он (промежуточное соединение)



Продукт примера 255 превращают в названное соединение по методике примера 29 с использованием бензолсульфонилхлорида.

Пример 257. 2-(2-бутинил)-3,4,5,6-тетра-гидро-7-метокси-2Н- азепин (промежуточное соединение)



Продукт примера 256 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 258. Моногидрохлорид 7-(2-бутинил)-гексагидро-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 257 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Получают названное соединение.

Пример 259. 1,1-Диметилэтил-N-[1-этенил-4-(3-метил-5- оксопирролидин-2-ил)бутил]карбамат (промежуточное соединение)



К раствору продукта примера 238 (20 ммолей) в сухом толуоле, охлажденному до -78^oC, при перемешивании по каплям добавляют 1 М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (40 мл, 40 ммолей). Полученный раствор перемешивают еще 20 минут и метанолом останавливают реакцию. После удаления ледяной бани к реакционной смеси добавляют 150 мл насыщенного раствора сегнетовой соли (виннокислый калий-натрий). После перемешивания в течение 1 часа слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат, фильтруют, упаривают. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии, получают альдегид, который напрямую используют на следующей стадии. К суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (2,18 г, 6,1 ммоля) в этиловом эфире при перемешивании по каплям добавляют 0,5 М раствор гексаметилдисилазида калия в толуоле (12,2 мл, 6,1 ммоля). После перемешивания в течение 1,5 часов добавляют раствор описанного выше альдегида (6,1 ммоля) в диэтиловом эфире. Через 16 часов отфильтровывают белый осадок, а фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии и получают названное соединение.

Пример 260. 1,1-(Диметилэтил)-N-[1-(1,2-дигидроксиэтил)-4-(3- метил-5-оксопирролидин-2-ил)бутил]карбамат (промежуточное соединение)



К раствору соединения примера 259 (3,3 ммоля) в 80 мл смеси ацетон:вода (3: 1) при перемешивании добавляют N-оксид N-метилморфолина (0,64 г, 4,8 ммоля) и 2,5%-ный раствор тетраоксида осмия в трет.-бутаноле (3,4 мл, 3,4 ммоля). Через 18 часов к реакционной смеси добавляют 120 мл воды, 8 г целита и 1,6 г Na₂S₃O₄. Затем смесь фильтруют через слой мокрого целита и к фильтрату добавляют 200 мл 1 М раствора KHSO₄. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии. Получают названное соединение.

Пример 261. 1,1-(Диметилэтил)-N-[4-(3-метил-2-оксопирролидин- 2-ил)-1-(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)бутил]карбамат (промежуточное соединение)



Продукт примера 260 в пиридине обрабатывают фосгеном в толуоле в течение 1 часа. Получают названное соединение.

Пример 262. 1,1-(Диметилэтил)-N-[4-(3,4-дигидро-5-метокси-3 -метил-2Н-пиррол-2-ил)-1-(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)бутил] карбамат (промежуточное соединение)



Продукт примера 261 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония в метиленхлориде по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 263. Дигидрохлорид 4-(1-амино-4-(5-имино-3- метилпирролидин-2-ил)бутил]-1,3-диоксолан-2-она



Продукт примера 262 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Затем обрабатывают смесью 3 М HCl/EtAc и получают названное соединение.

Пример 264. 3-Амино-6-(5-иминопирролидин-2-ил)-1,2- гександиол



Продукт примера 263 обрабатывают водным гидроксидом бария при 70^oC и получают названное соединение.

Пример 265. 4-Метил-5-(2-пропенил- пирролидин-2-он (промежуточное соединение)



Продукт примера 235 обрабатывают п-толуолсульфокислотой в кипящем толуоле с использованием насадки Дина-Старка для удаления воды. Растворитель упаривают и получают названное соединение.

Пример 266. 3,4-Дигидро-5-метокси-3-метил-2-(2-пропенил)-2Н- пиррол (промежуточное соединение)



Продукт примера 265 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония в метиленхлориде по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 267. Моногидрохлорид 4-метил-5-(2-пропенил)пирролидин- 2-имина



Продукт примера 266 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27 и получают названное соединение.

Пример 268. 1,1-Диметилэтил-N-[4-(гексагидро-7-оксо-1Н- азепин-2-ил)-1-(2-пропенил)бутил] карбамат промежуточное соединение)



Продукт примера 246 обрабатывают ди-трет.-бутилдикарбонатом по методике примера 238. Полученный продукт, содержащий защитную Вос-группу, обрабатывают диизобутилалюминийгидридом (DIBAL), а затем метилтрифенилфосфонийбромидом по методике примера 260. Получают названное соединение.

Пример 269. 1,1-Диметилэтил-N-[1-(1,2-дигидроксиэтил)-4- (гексагидро-7-оксо-1Н-азепин-2-ил)бутил]карбамат (промежуточное соединение)



К продукту примера 268 в смеси ацетона и тетрагидрофурана добавляют тетраоксид осмия. Затем добавляют водный раствор N-оксида морфолина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют бисульфит натрия и полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают рассолом, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме весь растворитель. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии и получают названное соединение.

Пример 270. 1,1-Диметилэтил-N-[4-(гексагидро-7-оксо-1Н- азепин-2-ил)-1-(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)-бутил]карбамат (промежуточное соединение)



Продукт примера 269 обрабатывают фосгеном по методике примера 261 и получают названное соединение.

Пример 271. 1,1-Диметилэтил-N-[1-(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил) -4-(3,4,5,6-тетрагидро-7-метокси-2Н-азепин-2-ил)бутил] карбамат (промежуточное соединение)



Продукт примера 270 обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония по методике примера 26. Получают названное соединение.

Пример 272. Дигидрохлорид 4-[1-амино-4-(гексагидро-7-имино-1Н- азепин-2-ил)бутил]-1,3-диоксолан-2-она (промежуточное соединение)



Продукт примера 271 в метаноле обрабатывают хлористым аммонием по методике примера 27. Затем обрабатывают смесью 3 М HCl/EtAc и получают названное соединение.

Пример 273. 3-Амино-6-(гексагидро-7-имино-1Н-азепин-2-ил) - 1,2-гександиол



Продукт примера 272 обрабатывают водным гидроксидом бария при 70^oC и получают названное соединение.

Пример 274. Дигидрохлорид 2S-амино-3-[[(5-иминопирролидин-2S -ил)-метил] окси]пропановой кислоты



Продукт примера 229 в 2 н. соляной кислоте кипятят в течение 1 часа. После лиофилизации получают названное соединение.

Пример 275. Оксим гексагидро-7-(2-пропенил)- 1Н-азепин-2-она



В круглодонную колбу на 50 мл в атмосфере аргона добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,14 г, 2,02 ммоля) и метоксид натрия (0,107 г, 1,99 ммоля) в метаноле (15 мл). К полученной смеси добавляют продукт примера 106 (0,29 г, 1,73 ммоля). Реакционную смесь кипятят в течение 12,5 часов, охлаждают до комнатной температуры и в вакууме упаривают растворитель. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии с использованием колонки YMC ODS2 (20х25 мм) и подвижной фазы - 30%-ный раствор ацетонитрила в воде.

Спектр ПМР (400 МГц, D₂O) : 5.9-5.8 (м, 1H), 5.3-5.15 (м, 2H), 3.8-3.7 (м, 1H), 2.75-2.65 (м, 1H), 2.6-2.4 (м, 3H), 2.0-1.85 (м, 3H), 1.75-1.6 (м, 1H), 1.55-1.4 (м, 2H).

Элементный анализ: C₉H₁₆N₂O 1,3HCl 1,1H₂O (молекулярная масса 235,46)

Вычислено, %: C 45.91, H 8.35, N 11.90, Cl 19.57;

Найдено, %: C 45.96, H 8.17, N 11.65, Cl 19.67.

Пример 276. Оксим гексагидро-2-(2-пропенил)-1Н-азепин-2-она



По методике примера 275 из соединения примера 105 получают названное соединение.

Спектр ПМР (300 МГц, D₂O) : 5.9-5.7 (м, 1H), 5.3-5.1 (м, 2H), 3.6-3.5 (м, 2H), 2.85-2.75 (м, 1H), 2.65-2.55 (м, 1H), 2.45-2.35 (м, 1H), 1.9-1.5 (м, 7H).

Элементный анализ: C₉H₁₆N₂O1,05HCl0,5H₂O (молекулярная масса 217,33)

Вычислено, %: C 49.74, H 8.46, N 12.89, Cl 17.13;

Найдено, %: C 49.73, H 8.11, N 12.82, Cl 17.30.

Пример 277. Ацетат 3-гидрокси-2-имино- 6-метилпиперидина



Для превращения 3-гидрокси-6-метил-2-нитропиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что реакцию проводят при температуре 55^oС. Получают продукт в виде темного твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этанол/этилацетат. Получают светло-янтарные кристаллы, т.пл. 158-160^oC.

Масс-спектр: MH⁺ = 129.

Спектр ПМР (D₂O) : 4.40-4.30 (м, 1H), 3.60-3.40 (м, 1H), 2.00- 1.40(м, 4H), 1.72 (с, 3H), 1.10 (д, J=7 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₈H₁₆N₂O₃0,15H₂O.

Вычислено, %: C 50.33, H 8.61, N 14.67;

Найдено, %: C 50.33, H 8.54, N 14.66.

Пример 278. Гидрохлорид 3-этокси-2-имино-6-метилпиперидина



Для превращения 3-этокси-2-нитропиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что реакцию проводят при температуре 44^oC. Продукт получают в виде темного масла и очищают с помощью С-18-обращеннофазовой хроматографии, элюент вода/ацетонитрил. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизируют, повторно растворяют в 1 н. соляной кислоте, получают продукт в виде светло-желтого масла. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 143.

Спектр ПМР (D₂O) 4.35-4.20 (м, 1H), 3.80-3.50 (м, 2H), 3.30- 3.10 (м, 2H), 2.25-2.10 (м, 1H), 2.00-1.5 (м, 3H), 1.07 (д, J=7 Гц, 3H).

Пример 279. Ацетат 2-имино-декагидро-изохинолина



В метаноле (0,5 г) при перемешивании суспендируют 2-иминоизохинолин (1 г), палладиевую чернь (0,5 г) и формиат аммония (1 г). Реакционную массу перемешивают в течение 2 дней (выходные дни) при 40^oC и катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и полученный остаток растирают с сухим эфиром. Получают 3,4-бензо-2-иминопиперидинформиат в виде твердого продукта. Масс-спектр (ES -MS): MH⁺=147.

Для превращения 3,4-бензо-2-иминопиперидина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с этанолом и получают рыжевато-коричневый твердый продукт. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ =153.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.40-3.10 (м, 3H), 2.60-2.40 (м, 1H), 2.20-1.00 (м, 10Н), 1.75 (с, 3H).

Пример 280. Ацетат 2-амино-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина



Для превращения 2-аминоизохинолина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Полученный продукт растирают с этанолом, получают белый твердый продукт. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Спектр ПМР (D₂O) : 7.35 (д, J=6 Гц, 1H), 6.55 (д, J=6 Гц, 1H), 2.60-2.50 (м, 2H), 2.20-2.10 (м, 2H), 1.75 (с, 3H), 1.70-1.50 (м, 4H)

Элементный анализ: C₁₁H₁₆N₂O₂ 0,15H₂O

Вычислено, %: C 63.44, H 7.74, N 13.45

Найдено, %: C 63.22, H 7.89, N 13.47.

Пример 281. Гидрохлорид 5-амино-2-иминопиперидина



В аппарате Парра для гидрирования в течение ночи встряхивают дигидрохлорид 2,5-диаминопиридина (1,2 г) и оксид платины (500 мг) в метаноле (20 мл) и конц. HCl (2 мл) при давлении водорода 55 фунтов/кв.дюйм (3,74 атм). Получают продукт в виде темного твердого вещества, которое очищают с помощью C-18-обращеннофазовой хроматографии, элюент вода/ ацетонитрил. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизируют, снова растворяют в 1 н. соляной кислоте и лиофилизируют. Получают названное соединение в виде желтого твердого вещества. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 114.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.80-3.60 (м, 2H), 3.40-3.25 (м, 1H), 2.75- 2.65 (м, 2H), 2.25-2.15 (м, 1H), 2.15-1.85 (м, 1H).

Элементный анализ: C₅H₁₃Cl₂N₃,

Вычислено, %: C 32.27, H 7.04, N 22.58;

Найдено, %: C 32.43, H 7.00, N 22.48.

Пример 282. Гидрохлорид 2-имино-4-пиперидинкарбоновой кислоты



Для превращения 2-аминопиридин-4-карбоновой кислоты в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино- 4-метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Полученный продукт растворяют в 3 н. соляной кислоте и лиофилизируют. Получают белый твердый продукт, который перекристаллизовывают из этанола и получают белое твердое вещество. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Т.пл. 230 -234^oC.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.40-3.20 (м, 2H), 3.00-2.80 (м, 2H), 2.80-2.70 (м, 2H), 2.20-2.00 (м, 1H), 2.00-1.80 (м, 1H).

Элементный анализ: C₆H₁₁ClN₂O₂.

Вычислено, %: C 40.35, H 6.21, N 15.68;

Найдено, %: C 40.43, H 6.20, N 15.29.

Пример 283. Дигидрохлорид 5-амино-2-имино-4-метилпиперидина (цис- и трансизомеры)





Для превращения 2-амино-5-метил-5-нитропиридина в названное соединение используют методику получения гидрохлорида 5-амино-2- иминопиперидина. Получают продукт в виде белого твердого вещества, который по данным спектра ПМР содержит два изомера. После перекристаллизации из смеси этанол/ вода получают белый твердый продукт, который по данным спектра ПМР содержит один изомер, которому предварительно приписана транс-конфигурация. Маточную жидкость упаривают в вакууме и растворяют в теплом этаноле. После охлаждения выделяют первый продукт, который содержит больше изомера А. Второй выпавший осадок содержит смесь изомеров А и В. Третий осадок представляет собой чистый изомер В, которому приписывают конфигурацию цис-изомера. Данные анализов подтверждают предлагаемое строение полученных соединений.

Спектр ПМР для изомера А (D₂O) : 3.80-3.70 (м, 1H), 3.68-3.58 (м, 1H), 3.50-3.40 (м, 1H), 2.90-2.75 (м, 1H), 2.45-2.35 (м, 2H), 1.00 (д, J=7 Гц, 3H).

Спектр ПМР для изомера В (D₂O) : 3.75-3.65 (м, 1H), 3.45-3.25 (м, 2H), 2.85-2.70 (м, 1H), 2.50-2.35 (м, 1H), 2.20-2.15 (м, 1H), 1.05 (д, J=7 Гц, 3H).

Элементный анализ.

Изомер А: C₅H₁₅Cl₂N₃ (H₂O) Вычислено, %: C 33.04, H 7.86, N 19.26;

Найдено, %: C 33.01, H 7.39, N 19.20.

Изомер B: C₆H₁₅Cl₂N₃ (0,4 H₂O) Вычислено, %: C 34.76, H 7.68, N 20.27;

Найдено, %: C 34.53, H 7.54, N 20.67.

Пример 284. Гидрохлорид этилового эфира (2"-имино)-2-(3" -пиперидинокси)-уксусной кислоты



В безводном ДМФА (75 мл) в течение 15 минут смешивают 3-гидрокси-2-нитропиридин (5 г) и безводный карбонат калия (5 г). Затем добавляют этилбромацетат, полученную реакционную массу перемешивают в течение ночи, выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Этилацетатные экстракты объединяют, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают 2"-нитро-2-(3"-пиридинокси)ацетат в виде светло-желтого твердого продукта (6,6 г).

Для превращения 2"-нитро-2-(3"-пиридинокси)ацетата в названное соединение используют методику получения гидрохлорида 5-амино-2-иминопиперидина. После очистки с помощью 18-С-обращеннофазовой хроматографии и перекристаллизации из смеси этанол/этилацетат получают продукт в виде белого твердого вещества.

Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 201.

Элементный анализ: C₉H₁₇ClN₂O₃ 0,25H₂O

Вычислено, %: C 44.82, H 7.31, N 11.61;

Найдено, %: C 44.92, H 7.62, N 11.75.

Пример 285. Ацетат 2-имино-5-(н.-бутил)- пиперидина



В течение ночи кипятят смесь фузаровой кислоты (2 г), дифенилфосфорилазида (2,4 мл) и триэтиламина (1,6 мл) в трет.- бутаноле (70 мл) Реакционную массу затем упаривают в вакууме и обрабатывают 25%-ным водным HBr (20 мл) 24 часа. После нейтрализации 50%-ным раствором NaOH реакционную массу экстрагируют метиленхлоридом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2-амино-5-(н-бутил) пиридин в виде масла (1,1 г).

Для превращения 2-амино-5-(н-бутил) пиридина в названное соединение используют методику получения 2-имино-4-метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Полученный продукт растирают с эфиром и получают твердый белый продукт. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 155.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.35-3.25 (м, 1H), 2.85-2.75 (м, 1H), 2.60- 2.35 (м, 2H), 1.85-1.55 (м, 2H), 1.75 (с, 3H), 1.35-1.05 (м, 7H), 0.75- 0.65 (м, 3H).

Пример 286. Гидрохлорид 2-имино-5-(трифторметил)пиперидина



Для превращения 2-амино-3-хлор-5-(трифторметил)пиридина в названное соединение используют методику получения 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Полученный продукт растирают с эфиром и выделяют белое твердое вещество. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 167.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.65-3.50 (м, 1H), 3.40-3.20 (м, 1H), 2.85- 2.45 (м, 3H), 2.15-2.00 (м, 1H), 1.80-1.60 (м, 1H).

Элементный анализ: C₆H₁₀Cl₂F₃N₂ (0,1 H₂O).

Вычислено, %: C 35.26, H 5.03, N 13.70;

Найдено, %: C 34.91, H 4.97, N 13.64.

Пример 287. O-[3-(2-иминопиперидинил)]-4-амино-1-бутанол



В безводном ДМФА (75 мл) в течение 15 минут смешивают 3-гидрокси-2-нитропиридин (5 г) и безводный карбонат калия (5 г). Затем добавляют 4-бромбутиронитрил (3,6 мл), полученную реакционную массу перемешивают в течение ночи, выливают в воду со льдом и отфильтровывают 4-[2"-нитро-(3"-пиридинокси)]-бутиронитрил в виде белого твердого продукта.

Для превращения 4-[2"-нитро-(3"-пиридинокси)]бутиронитрила в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино- 4-метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. После очистки с помощью 18-С-обращеннофазовой хроматографии и перекристаллизации из смеси этанол/этилацетат получают продукт в виде белого твердого вещества. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 185.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.75-3.65 (м, 1H), 3.50-3.40 (м, 2H), 3.30-2.85 (м, 6H), 1.80-1.45 (м, 8H).

Элементный анализ: C₉H₂₁ClN₃O.

Вычислено, %: C 41.88, H 8.20, N 16.28;

Найдено, %: C 41.83, H 8.33, N 15.98.

Пример 288. Дигидробромид 4-амино-2-иминопиперидина



Смесь 4-амино-3,5,6-трихлорпиколиновой кислоты (1,0 г), дифенилфосфорилазида (1,0 мл) и триэтиламина (0,6 мл) в трет.- бутаноле (35 мл) кипятят в течение ночи. Реакционную массу упаривают в вакууме, получают твердый остаток, который обрабатывают 25%-ным водным HBr (20 мл) 24 часа. Отфильтровывают дигидробромид 2,4-диамино-3,5,6-трихлорпиридина в виде светло-желтого твердого продукта (1,2 г).

В аппарате гидрирования Парра в течение 48 часов при давлении водорода 55 фунтов/кв. дюйм (3,74 атм) встряхивают дигидробромид 2,4-диамино-3,5,6-трихлорпиридина (1,1 г) и оксид платины (520 мг) в этаноле (50 мл). Реакционную массу фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получают воскообразный твердый продукт, который растирают в смеси эфира и этилацетата. Получают дигидробромид 4-амино-2-иминопиперидина в виде белого твердого продукта. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 114.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.80-3.60 (м, 1H), 3.55-3.25 (м, 1H), 3.08-2.95 (м, 2H), 2.76-2.62 (м, 1H), 2.25-2.13 (м, 1H), 1.95-1.80 (м, 1H).

Пример 289. Дигидрохлорид 5-аминометил-2-имино-4,6- диметилпиперидина



Для превращения 2-амино-5-циано-4,6-диметилпиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино- 4-метилпиридина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Продукт обрабатывают этанолом и получают белое твердое вещество. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 156.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.63-3.40 (м, 2H), 3.20-3.05 (м, 1H), 2.70-2.58 (м, 1H), 2.40-2.20 (м, 1H), 2.05-1.80 (м, 2H), 1.22 (д, J= 7 Гц, 3H), 0.95 (д, J=7 Гц, 3H).

Пример 290. Гидрохлорид 2-имино-6-метил-4-(трифторметил) пиперидина



В стальном реакторе, снабженном механической мешалкой, в течение ночи при температуре 180^oC выдерживают смесь 2-хлор-6-метил-4-(трифторметил) пиридина (5,0 г) и конц. гидроксида аммония (150 мл). Реакционную массу охлаждают и распределяют между метиленхлоридом и водой. Метиленхлоридный слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2-амино-6- метил-4-(трифторметил)пиридин в виде твердого белого вещества.

Для превращения 2-амино-6-метил-4-(трифторметил)пиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино- 4-метилпиперидина. Полученный продукт растирают со смесью этилацетат/этанол и получают белое твердое вещество. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 181.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.60-3.40 (м, 1H), 2.80-2.50 (м, 3H), 2.20-2.05 (м, 1H), 1.42-1.25 (м, 1H), 1.15 J=7 Гц, 3H).

Элементный анализ: C₇H₁₂ClF₃N₂ 0,25H₂O

Вычислено, %: C 38.02, H 5.70, N 12.67;

Найдено, %: C 37.98, H 5.54, N 12.84.

Пример 291. Гидрохлорид 2-имино-4-(трифторметил)пиперидина



Для превращения 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина в 2-амино-4- (трифторметил) пиридин используют методику получения 2-амино-6- метил-4-(трифторметил)пиридина.

Для превращения 2-амино-4-(трифторметил) пиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина. Полученный продукт растирают с этилацетатом и получают белый твердый продукт. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 167.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.45-3.35 (м, 1H), 3.30-3.20 (м, 1H), 2.85-2.55 (м, 3H), 2.10-2.00 (м, 1H), 1.80-1.60 (м, 1H).

Элементный анализ: C₆H₁₀ClF₃N₂.

Вычислено, %: C 35.57, H 4.98, N 13.83;

Найдено, %: C 35.17, H 4.76, N 13.70.

Пример 292. Трифторацетат 2-имино-3-(трифторметил)пиперидина



Для превращения 2-хлор-3-(трифторметил) пиридина в 2-амино-3- (трифторметил) пиридин используют методику получения 2-амино-6- метил-4-(трифторметил) пиридина.

Для превращения 2-амино-3-(трифторметил) пиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина. Полученный продукт кристаллизуют смесью этилацетат/гексан и получают белый твердый продукт. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 167.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.70-3.50 (м, 1H), 3.35-3.20 (м, 2H), 2.10-1.60 (м, 4H).

Элементный анализ: C₈H₁₀F₆N₂O₂.

Вычислено, %: C 34.30, H 3.60, N 10.00,

Найдено, %: C 34.55, H 3.65, N 10.01.

Пример 293. Ацетат 2-имино-6-(трифторметил)пиперидина



Для превращения 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина в 2-амино-6- (трифторметил) пиридин используют методику получения 2-амино-6- метил-4- (трифторметил) пиридина.

Для превращения 2-амино-6-(трифторметил) пиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина. Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата и получают белый твердый продукт. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 167.

Спектр ПМР (D₂O) : 4.20-4.00 (м, 1H), 2.60-2.50 (м, 2H), 2.05-1.50 (м, 4H), 1.80 (c, 3H).

Пример 294. Ацетат 2-имино-4-(н-пропил)- пиперидина



Для превращения 2-амино-4-(н-пропил)пиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Полученный продукт растирают с этилацетатом и получают белое твердое вещество. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 141.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.35-3.05 (м, 2H), 2.60-2.40 (м, 1H), 2.15- 2.00 (м, 1H), 1.80-1.60 (м, 2H), 1.78 (c, 3H), 1.35-1.05 (м, 5Н), 0.75- 0.65 (м, 3H).

Пример 295. Ацетат 2-имино-4-(этил)-пиперидина



Для превращения 2-амино-4-(н-этил)пиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора используют оксид платины. Полученный продукт кристаллизуют из холодного этилацетата и получают белое твердое вещество. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 127.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.40-3.25 (м, 1H), 3.22-3.10 (м, 1H), 2.60- 2.50 (м, 1H), 2.15-2.00 (м, 1H), 1.85-1.75 (м, 1H), 1.78 (с, 3H), 1.70- 1.60 (м, 1H), 1.35-1.15 (м, 3H), 0.75 (т, J=7 Гц, 3H).

Пример 296. Гидрохлорид 2-иминододекаметиленимина



К раствору тетрафторбората триметилоксония (1 г, 0,0067 моля) в 10 мл безводного хлороформа добавляют 2-азациклотри-деканон (1,33 г, 0,0067 моля). Полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 4 часов и в течение 18 часов при 25^oC. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают разбавленным карбонатом калия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 1.3 г розового масла. Полученное масло растворяют в 25 мл метанола и добавляют 0,33 г (0,0067 моля) хлористого аммония и перемешивают при 25^oC в течение 72 часов, затем смесь упаривают и получают 0,6 г белого твердого вещества. Полученное вещество обрабатывают водой, фильтруют и фильтрат лиофилизируют. Получают гидрохлорид 2-иминододекаметиленимина в виде пушистого твердого продукта.

Масс-спектр: М+Н = 197.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.10-1.30 (м, 14H), 1.45-1.65 (м, 4H), 2.35 (м, 2H), 3.2 (м, 2H).

Элементный анализ: C₁₂H₂₅ClN₂ 2/3NH₄Cl.

Вычислено, %: C 53.65, H 10.39, N 13.92,

Найдено, %: C 53.42, H 10.32, N 13.58.

Пример 297. Трифторацетат 2-имино-6-циклопентилпиперидина



К раствору тетрафторбората триметилоксония (1 г, 0,0067 моля) в 20 мл безводного хлороформа добавляют 6-циклопентилвалеролактам (0,5 г, 0,003 моля). Полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 3 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 25^oC, промывают разбавленным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают желтое масло. Полученное масло растворяют в 25 мл метанола и добавляют 0,16 г хлористого аммония и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов, затем смесь упаривают и получают белое полутвердое вещество. После хроматографирования (С-18) выделяют чистую трифторацетатную соль 2-имино-6- циклопентилпиперидина в виде белого твердого продукта.

Масс-спектр: М+Н = 167.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.05-1.20 (м, 2H), 1.35-1.95 (м, 11H), 2.3-2.55 (м, 2H), 3.15-3.25 (м, 1H).

Пример 298. Ацетат (2-этилимино)-4- метилпиперидина



Бромистоводородную кислоту (48%, 39,5 мл) охлаждают до 0^oC и добавляют 2-амино-4-пиколин (Aldrich., 8,6 г, 0.08 моля). Затем медленно по каплям при 0^oC добавляют бром (12 мл, 0,234 моля), а потом также при 0^oC добавляют раствор нитрита натрия (14,0 г) в воде (20 мл). Полученную реакционную массу перемешивают в течение 1-1/2 часа при 0^oC и добавляют 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (60 г), поддерживая при этом температуру смеси не более 20^oC. Реакционную массу перемешивают 1 час и экстрагируют эфиром (2х200 мл). Эфирные слои объединяют и сушат гранулами гидроксида калия в течение 1 часа, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают оранжевое масло (12,4 г). Полученное масло перегоняют на приборе с использованием диффузионного насоса (Kugelrohr-приборе) при 40^oC (0,25 мм), получают 2-бром-4-метилпиридин в виде желтого масла (10,3 г).

В стальном реакторе при температуре 150^oC в течение ночи выдерживают смесь 2-бром-4-метилпиридина (1,5 г, 0,02 моля) и водного этиламина (70%, 100 мл). Реакционную массу охлаждают и упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают с метиленхлоридом, отфильтровывают белый осадок, который выбрасывают. Фильтрат упаривают в вакууме, получают масло (950 мг). Полученное масло перегоняют с использованием диффузионного насоса (kugelrohr-прибора) при 90^oС (0,35 мм), получают 2-(этиламино)-4-метилпиридин в виде белого соединения твердого (670 мг).

Для превращения 2-(этиламино)-4-метилпиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора добавляют оксид платины. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 141.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.40-3.10 (м, 2H), 3.00 (кв. J=6 Гц, 2Н), 2.50-2.40 (м, 1H), 2.10-1.90 (м, 1H), 1.83 (с, 3H), 1.80-1.65 (м, 4H), 1.40-1.20 (м, 1H), 1.02 (т, J=6 Гц, 3H), 0.83 (д, J=6 Гц, 3H).

Пример 299. Гидрохлорид 2-(N, N-диметиламино)-4-метил- 3,4,5,6-тетрагидропиридина (промежуточное соединение)



Для превращения 2-бром-4-метилпиридина в 2-(N,N-диметиламино)- 4-метилпиридин используют методику получения 2-(этиламино)-4-метилпиридина.

Для превращения 2-(N, N-диметиламино)-4-метилпиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино- 4-метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора добавляют оксид платины. Получают продукт в виде прозрачного бесцветного масла, которое растворяют в 3 н. соляной кислоте и лиофилизируют, получают названное соединение в виде воскообразного бесцветного твердого вещества. Даные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 141.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.44-3.32 (м, 1H), 3.23-3.16 (м, 1H), 3.00 (с, 3H), 2.90 (с, 3H), 2.76-2.64 (м, 1H), 2.08-1.94 (м, 1H), 1.88- 1.68 (м, 2H), 1.35-1.18 (м, 1H), 0.52 (д, J=6 Гц, 3H).

Пример 300. Дигидрохлорид 2"-(2-амино-этиламино)-5"- (трифторметил) пиперидина (промежуточное соединение)



Для превращения 2"-(2-аминоэтиламино)-3"-хлор-5"- (трифторметил) пиридина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 210.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.70-3.35 (м, 4H), 3.18 (кв, J=6 Гц, 2H), 2.95-2.60 (м, 3H), 2.20-2.00 (м, 1H), 1.90-1.70 (м, 1H).

Пример 301. Гидрохлорид 6-бензил-2- иминопиперидин



Смесь 2-бензилпиридина (Aldrich, 2,5 г, 0,015 моля), амида натрия (780 мг, 0,02 моля) и N,N-диметиланилина (25 мл) кипятят в течение ночи. Реакционную массу охлаждают и распределяют между эфиром и водой. Эфирный слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло очищают с помощью хроматографии, затем растворяют в 1 н. соляной кислоте, лиофилизируют и растирают с этилацетатом. Получают 2-амино-6- бензилпиридин в виде белого твердого вещества.

Для превращения 2-амино-4-бензилпиридина в названное соединение используют методику получения 2-имино-4-метилпиперидина. Получают масло, которое очищают с помощью С-18-обращеннофазовой хроматографии. Получают белый твердый продукт, который растворяют в 1 н. соляной кислоте, лиофилизируют и перекристаллизовывают из смеси этанол/этилацетат. Получают названное соединение в виде белого твердого вещества. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 189.

Спектр ПМР (D₂O) : 9.85 (с, 1H), 8.95 (с, 1H), 8.62 (с, 1H), 7.40-7.10 (м, 5H), 3.80-3.60 (м, 1H), 3.20-3.00 (м, 1H), 2.90-2.70 (м, 2H), 2.65-2.45 (м, 1H), 2.42-2.25 (м, 2H), 1.92 (м, 2H), 1.75 (м, 1H), 1.50-1.35 (м, 1H).

Пример 302. Гидрохлорид 2-(циклогексилметил)-6- иминопиперидина



Для превращения 2-амино-6-бензилпиперидина в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4- метилпиперидина, за исключением того, что в качестве катализатора добавляют оксид платины. Полученный в виде масла продукт растворяют в 1 н. соляной кислоте и лиофилизируют. Получают белый твердый продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата и получают названное соединение в виде белого кристаллического вещества. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 195.

Спектр ПМР (CDCl₃) : 9.60 (с, 1H), 8.90 (с, 1H), 8.70 (с, 1H), 3.60-3.40 (м, 1H), 2.90-2.70 (м, 1H), 2.70-2.50 (м, 1H), 2.10- 1.80 (м, 2H), 1.80-1.00 (м, 13H), 1.00-0.80 (м, 2H).

Пример 303. Гидрохлорид 2-циклогексил-6-иминопиперидина



Для превращения 2-фенилпиридина (Aldrich) в 2-амино-6- фенилпиридин используют методику получения 2-амино-6-бензилпиридина.

Для превращения 2-амино-6-фенилпиридина в названное соединение используют способ получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина, за исключением того, что реакцию проводят при 55^oC. Получают продукт в виде масла, которое кристаллизуют из смеси этанол/этилацетат. Выделяют названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: MH⁺ = 181.

Спектр ПМР (CDCl₃) : 3.30-3.15 (м, 1H), 2.50-2.30 (м, 2H), 1.85-1.68 (м, 2H), 1.65-1.20 (м, 8H), 1.20-0.80 (м, 5H).

Пример 304. Ацетат 4-метилпиперидин-2-гидразона



Для превращения 2-гидразинопиперидина (Aldrich) в названное соединение используют методику получения ацетата 2-имино-4-метилпиперидина, за исключением того, что реакцию проводят в смеси ледяная уксусная кислота/вода (2: 1) для обеспечения растворимости реагентов, а в качестве катализатора используют оксид платины. Получают продукт в виде бесцветного прозрачного масла, который кристаллизуют этилацетатом и перекристаллизовывают из этанола. Получают названное соединение в виде белых кристаллов. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 114.

Спектр ПМР (CDCl₃) : 3.15-1.10 (м, 2H), 2.60-2.50 (м, 2H), 1.98 (с, 3H), 1.80-1.60 (м, 4H).

Пример 305. Гидрохлорид 4-метил-2-(пропилимино) пиперидина



Для превращения гидрохлорида 4-метил-2-(пропиламино) пиперидина в названное соединение используют метод получения ацетата 2-(этиламино)-4-метилпиперидина. Получают продукт в виде бесцветного прозрачного масла, которое кристаллизуют этилацетатом. Данные анализов подтверждают строение полученного соединения.

Масс-спектр: MH⁺ = 155.

Спектр ПМР (D₂O) : 3.45-3.20 (м, 2H), 3.05 (т, J=6 Гц, 2Н), 2.60-2.45 (м, 1H), 2.20-2.00 (м, ), 1.95-1.70 (м, 2H), 1.60- 1.40 (м, 2H), 1.40-1.25 (м, 1H), 0.90 (д, J =6 Гц, 3H), 0.80 (т, J=6 Гц, 3H).

Пример 306. Иодистоводородная соль 2-иминогексаметиленимина J. Med. Chem 21(10), 1044-1054 (1978)



К раствору тиокапролактама (5 г, 0,039 моля) в 100 мл ацетона добавляют йодистый метан (6,4 г, 0,045 моля). Полученную смесь перемешивают 2 дня при 25^oC. Отфильтровывают 9,5 г иодистоводородной соли тиоиминоэфира в виде белого твердого вещества, т. пл. 177-181^oC. Полученный иминоэфир (3 г) растворяют в 80 мл этанола, насыщенного безводным аммиаком. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC 3 дня, упаривают для уменьшения объема, а затем при растирании с эфиром получают 2,2 г названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 135 - 141^oC.

Масс-спектр, М+Н = 113.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.45-1.55 (м, 2H), 1.55-1.7 (м, 4H), 2.5 (м, 2H), 3.28 (м, 2H).

Элементный анализ: C₆H₁₃N₂I.

Вычислено, %; C 30.02, H 5.46, N 11,67,

Найдено, %: C 29.99, H 5.49, N 11.61.

Пример 307. Иодистоводородная соль 2-(метилимино)гексаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира примера 306 (1 г, 0,0037 моля) добавляют 40 мл этанола, насыщенного безводным метиламином. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 3 дней, упаривают для уменьшения объема, а затем при растирании с эфиром получают 0,9 г названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 169 -171^oC.

Масс-спектр: М+Н = 127.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.45-1.65 (м,6Н), 2.48 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 3.3 (м, 2H).

Элементный анализ: C₇H₁₅N₂I.

Вычислено, %: C 33.09, H 5.95, N 11.02,

Найдено, %: C 33.31, Н 5.94, N 10.97.

Пример 308. Иодистоводородная соль 1-метил-2- иминопентаметиленимина



К раствору N-метилтиовалеролактама (2 г, 0,0155 моля) в 40 мл ацетона добавляют йодистый метан (2,4 г, 0,017 моля).

Полученную смесь перемешивают 3 дня при 25^oC, фильтруют и растирают с эфиром. Получают 4 г иодистоводородной соли тиоиминоэфира в виде белого твердого вещества, т. пл. 153-155^oC. Один грамм полученного иминоэфира растворяют в 50 мл этанола, насыщенного безводным аммиаком. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов, упаривают для уменьшения объема и затем растирают с эфиром. Выделяют 0,8 г названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 157- 158^oC.

Масс-спектр: М+Н = 113.

Спектр ПМР (D₂O) : 1,60-1.70 (м, 2H), 1.70-1.8 (м, 2H), 2,5 (т, 2H), 2.95 (с, 3H), 3.38 (т, 2H).

Элементный анализ: C₆H₁₃N₂I.

Вычислено, %: C 30.02, H 5.46, N 11,67,

Найдено, %: C 30.16, Н 5.49, N 11.63.

Пример 309. Иодистоводородная соль 1-метил-2- иминогексаметиленимина



К раствору N-метилтиокапролактама (2 г, 0,014 ммоля) в 40 мл ацетона добавляют йодистый метан (2,18 г, 0,0154 моля). Полученную смесь перемешивают 3 дня при 25^oC, фильтруют и растирают с эфиром. Получают 3,8 г иодистоводородной соли тиоиминоэфира в виде белого твердого вещества, т.пл. 138-142^oC. Один грамм полученного иминоэфира растворяют в 50 мл этанола, насыщенного безводным аммиаком. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов, упаривают для уменьшения объема и затем растирают с эфиром. Выделяют 0,8 г названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 137-139^oC.

Масс-спектр: М+Н = 127.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.55-1.70 (м,6Н), 2.58 (м, 2H), 3.02 (с, 3H), 3.55 (м, 2H).

Элементный анализ: C₇H₁₅N₂I.

Вычислено, %: C 33.09, H 5.95, N 11.02,

Найдено, %: C 33.12, H 6.01, N 11.07.

Пример 310. Иодистоводородная соль 2-(трифторэтилимино) пентаметиленимина



Смесь P₄S₁₀ (100 г, 0,23 моля) и Na₂CO₃ (24 г, 0,23 моля) в безводном ТГФ (1,5 л) интенсивно перемешивают с помощью механической мешалки в течение 30 минут. К полученной смеси при перемешивании добавляют валеролактам (19 г, 0,19 моля). После перемешивания в течение 3 часов раствор разбавляют 1 л 10%-ного водного раствора Na₃PO₄, 750 мл этилацетата и 750 мл гексана. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния, фильтруют через силикагель и упаривают. Получают полутвердое белое соединение. При растирании в смеси гексан-эфир получают 9,7 г тиовалеролактама в виде белого твердого вещества, т.пл. 85-88^oC. К раствору тиовалеролактама (9 г, 0,078 моля) в 100 мл ацетона добавляют иодметан (11,8 г, 0,083 моля). Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов при 25^oC, фильтруют и растирают с эфиром. Получают 18,5 г иодистоводородной соли тиоиминоэфира в виде белого твердого вещества. К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) в 3 мл этанола добавляют трифторэтаноламин (0,2 г, 0,002 моля). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов, упаривают растворитель, выделяют названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 181.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.65-1.70 (м, 4H), 2.58 (м, 2H), 3.32 (м, 2H), 3.95 (кв, 2H).

Пример 311. Иодистоводородная соль 2-(циклогексилимино) пентаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) примера RKW-E в 3 мл этанола добавляют циклогексиламин (0,08 г, 0,0008 моля). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 181.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.10-1.30 (м, 6H), 1.45-1.9 (м,10H), 2.42 (т, 2H), 3.25 (т, 3H), 3.95 (кв, 2H).

Пример 312. Иодистоводородная соль 2-(диметиламинопропилимино) пентаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) примера RKW-E в 3 мл этанола добавляют N, N-диметиламинопропиламин (0,08 г, 0,0008 моля). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 184.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.60-1.75 (м, 6H), 2.1 (с, 6H), 2.3 (дд, 2H), 2.48 (т, 2H), 3.1 (т, 2H), 3.28 (т, 2H).

Пример 313. Иодистоводородная соль 2-(метилимино) пентаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) примера RKW-Е в 3 мл этанола добавляют 2 мл этанола, насыщенного безводным метиламином. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 113.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.60-1.70 (м, 4H), 2.45 (т, 2H), 2.7 (с, 3H), 3.30 (т, 2H).

Пример 314. Иодистоводородная соль 2-(бензилимино) пентаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) примера RKW-Е в 3 мл этанола добавляют бензиламин (0,08 г, 0,0008 моля). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 19 часов. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н =189.

Пример 315. Иодистоводородная соль 2-(фенетиламинопропилимино) пентаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) примера RKW-E в 3 мл этанола добавляют фенетиламин (0,09 г, 0,0008 моля). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 203.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.6 (м, 4H), 2.4 (м, 2H), 2.8 (т, 2H), 3.1 (м, 2H), 3.4 (т, 2H), 7.18-7.3 (м,5Н).

Пример 316. Иодистоводородная соль 2-(п-метоксифенетилимино) пентаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) примера RKW-E в 3 мл этанола добавляют п-метоксифенетиламин (0,12 г, 0,0008 моля). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 233.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.6 (м, 4H), 2.18 (м, 2H), 2.75 (т, 2H), 3.05 (м, 2H), 3.25 (т, 2H), 3.7 (с, 3H), 6.85 (д, 2H), 7.1 (д, 2H).

Пример 317. Иодистоводородная соль 2-(3-гидроксипропилимино) пентаметиленимина



К раствору тиоиминоэфира (0,2 г, 0,00077 моля) примера RKW-E в 3 мл этанола добавляют 3-гидроксипропиламина (0,06 г, 0,0008 моля). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 157.

Спектр ПМР (D₂O) : 1.6-1.8 (м,6Н), 2.45 (т, 2H), 3.15 (т, 2H), 3.28 (т, 2H), 3.55 (т, 2H).

Пример 318. Гидрохлорид 2-имино-6-гексилпентаметиленимина: гидрохлорид 2-имино-3-гексилпентаметиленамина, 5 : 3



К раствору 2-гексилциклопентанона (10 г, 0,06 моля) в этаноле (80 мл) и воде (60 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (6,3 г, 0,09 моля) и ацетат натрия (9 г, 0,11 моля). Полученную смесь перемешивают при кипячении в течение 4 часов и при 25^oC в течение 18 часов. Реакционную массу упаривают для уменьшения объема, разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором хлористого натрия (3х200 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 10,2 г 2-гексилциклопентаноноксима в виде бесцветного масла. Раствор оксима (8 г, 0,044 моля) в ацетоне (50 мл) при 0^oC обрабатывают 1 н. раствором гидроксида натрия (48,4 мл, 0,0484 моля). К полученной смеси при перемешивании добавляют по каплям бензолсульфонилхлорид (8.1 г, 0.046 моля) и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 8 г желтого масла. После хроматографирования (С-18, элюент: 10% ацетонитрил/вода - 70% ацетонитрил/вода) 2 г полученного масла выделяют 1,5 г смеси 6-гексилвалеролактама и 3-гексилвалеролактама в соотношении 2: 1. К раствору трифторбората триметилоксония (1,5 г, 0,01 моля) в метиленхлориде (35 мл) добавляют указанную смесь валеролактамов (1,5 г, 0,0082 моля) и перемешивают в течение 18 часов при 25^oC. Затем реакционную массу разбавляют этилацетатом, промывают разбавленным раствором карбоната калия, сушат сульфатом магния, фильтруют через слой силикагеля и упаривают. Получают 0,6 г иминоэфира в виде желтого масла. Полученное масло растворяют в 40 мл метанола и добавляют хлористый аммоний (0,18 г, 0,0034 моля). После перемешивания при температуре кипения в течение 4 часов, реакционную массу перемешивают еще 18 часов при 25^oC, затем отгоняют растворитель. Полученный остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный слой лиофилизируют и получают 0,16 г смеси гидрохлорида 2-имино-6-гексилпентаметиленимина и гидрохлорид 2-имино-3-гексилпентаметиленимина в соотношении 5:3 в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 183.

Спектр ПМР (D₂O) : 0.72 (т, 3H), 1.1-1.9 (м, 14Н), 2.3-2.62 (м, 2H), 3.2 (т,3-изомер), 3.38 (п,6-изомер).

Элементный анализ: C₁₁H₂₃ClN₂3NH₄Cl3/4H₂O.

Вычислено, %: С 33.64, Н 9.34, N 17.83,

Найдено, %: С 33.82, H 9.20, N 17.97.

Пример 319. Гидрохлорид 2-имино-6-гептилпентаметиленимина: гидрохлорид 2-имино-3-гептилпентаметиленимина, 3:1



К раствору 2-гептилциклопентанона (10 г, 0,055 моля) в этаноле (75 мл) и воде (50 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (5,8 г, 0,083 моля) и ацетат натрия (8,3 г, 0,1 моля). Полученную смесь перемешивают при кипячении в течение 4 часов и при 25^oC в течение 18 часов. Реакционную массу упаривают для уменьшения объема, разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором хлористого натрия (3х200 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 10 г 2-гептилциклопентаноноксима в виде бесцветного масла. Раствор оксима (8 г, 0,04 моля) в ацетоне (50 мл) при 0^oC обрабатывают 1 н. раствором гидроксида натрия (48,4 мл, 0,0484 моля). К полученной смеси при перемешивании добавляют по каплям бензолсульфонилхлорид (7,4 г, 0,042 моля) и перемешивают при 25^oC в течение 18 часов. Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 8 г желтого масла. После хроматографирования (С-18, элюент 10% ацетонитрил/вода - 70% ацетонитрил/вода) 2 г полученного масла выделяют 1,1 г смеси 6-гептилвалеролактама и 3-гептилвалеролактама. К раствору трифторбората триметилоксония (1 г, 0,007 моля) в метиленхлориде (25 мл) добавляют указанную смесь валеролактамов (1,1 г, 0,0056 моля) и перемешивают в течение 18 часов при 25^oC. Затем реакционную массу разбавляют этилацетатом, промывают разбавленным раствором карбоната калия, сушат сульфатом магния, фильтруют через слой силикагеля и упаривают. Получают 0,6 г иминоэфира в виде желтого масла. Полученное масло растворяют в 40 мл метанола и добавляют хлористый аммоний (0,17 г, 0,0032 моля). После перемешивания при температуре кипения в течение 4 часов, реакционную массу перемешивают еще 18 часов при 25^oC, затем отгоняют растворитель. Полученный остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный слой лиофилизируют и получают 0,31 г смеси гидрохлорида 2-имино-6- гептилпентаметиленимина и гидрохлорида 2-имино-3- гептилпентаметиленимина в соотношении 3:1 в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: М+H = 197.

Спектр ПМР (D₂O) 0.7 (т, 3H), 1.05-1.9 (м, 16Н), 2.3-2.6 (м, 2H), 3.2 (т, 3-изомер), 3.35 (п, 6-изомер).

Элементный анализ: C₁₂H₂₅ClN₂ 0,6NH₄Cl 1/3H₂O.

Вычислено, %: C 53.22, H 10.44, N 13.45,

Найдено, %: C 53.29, H 10.53, N 13.26.

Пример 319-А. Трифторацетат 2-имино-4-метил-6-бутил- пентаметиленимина



Названное соединение получают по методике примера 319 из 3,4 г 2-бутил-4-метилциклопентанона. После очистки с помощью ВЭЖХ (С-18, элюент: 0-40% ацетонитрил/вода, 30 минут) получают 0,2 г названного соединения в виде маслянистого твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 169.

Спектр ПМР (D₂O) : 0.68-0.76 (м, 3H), 0.86 (д, J=6Гц, 6Н), 1.12-1.24 (м, 4H), 1.28-1.76 (м, 4H), 1.92-2.16 (м, 2H), 2.46- 2.58 (м, 1H), 3.40-3.50 (м, 1H).

Пример 319-B. Трифторацетат 2-имино-4-метил- 6-аллил-пентаметиленимина



Названное соединение получают по методике примера 319 из 5.3 г 2-аллил-4-метилциклопентанона. После очистки с помощью ВЭЖХ (С-18, элюент: 0-40% ацетонитрил/вода, 30 минут) получают 1,2 г названного соединения в виде маслообразного твердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 153.

Спектр ПМР (D₂O) : 0.80-0.92 (м, 3H), 1.40-2.88 (м, 7Н), 3.20-3.65 (м, 1H), 4.96-5.16 (м, 2H), 5.60-5.78 (м, 1H).

Пример 320. Метиловый эфир 2-(1-пропил)циклопентанон-2- карбоновой кислоты (промежуточное соединение)



В 100 мл N, N-диметилформамида (ДМФА) в атмосфере азота при 50^oC в течение 16 часов перемешивают метиловый эфир циклопентанон- 2-карбоновой кислоты (Fluka, 14,2 г, 0,1 моля), 1-иодпропан (Aldrich, 17 г, 0,1 моля) и карбонат калия (10 г). Отгоняют ДМФА на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 500 мл этилацетата и воды (смесь 1:1). Слой этилацетата отделяют, промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат MgSO₄. После упаривания получают 14,6 г (78%) сырого продукта.

Масс-спектр: М+Н = 185.

Сырой продукт используют в последующих реакциях без дополнительной очистки.

Пример 321. 2-(1-Пропил)циклопентанон (промежуточное соединение)



Метиловый эфир 2-(1-пропил) циклопентанон-2-карбоновой кислоты (10 г, 0,054 моля), цианид натрия (2,9 г, 0,06 моля) и диметилсульфоксид (100 мл) перемешивают при 160^oC в течение 3 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют 300 мл смеси этиловый эфир/гексаны (1:1). Слой этиловый эфир/гексаны отделяют, дважды промывают насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO₄ и отгоняют растворитель на роторном испарителе. Сырой продукт очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент: смесь гексан: этилацетат, 7:3). Получают 5,5 г (83%) продукта. Масс-спектр: М+Н = 123.

Пример 322. Трифторацетат 2-имино-6-(1-пропил) - пентаметиленимина



2-Имино-6-(1-пропил)-пентаметиленимин получают по методике примера 322 из 2-пропилциклопентанона. После очистки с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (С18, элюент: 0-50% ацетонитрил/вода, 30 минут), получают 0,3 г названного соединения в виде белого полутвердого вещества.

Масс-спектр: М+Н = 255.

Спектр ПМР (D₂O) : 0.70-0.78 (т, 3H), 1.15-1.88 (м, 8H), 2.38-2.50 (м, 2H), 3.3-3.4 (м, 1H).

Пример 323. 2-(1-Бутенил)-2-карбоэтоксициклогексанон (промежуточное соединение)



Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 8,3 г, 200 ммолей) промывают 2 порциями гексана и затем сушат потоком N₂. Полученный продукт суспендируют в диметилформамиде и в атмосфере азота медленно при охлаждении водяной баней с температурой 25^oC добавляют 2-циклогексанонкарбоксилат (34,1 г, 200 ммолей) (наблюдается вспенивание и выделение тепла). По окончании добавления смесь перемешивают при 25^oC в течение приблизительно 1 часа и добавляют реагенты. Перемешиваемую смесь выдерживают при 50^oC в течение 18 часов (в течение ночи). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду, нейтрализуют разбавленной HCl и экстрагируют двумя порциями смеси эфир: гексан (1:1). Объединенные органические слои промывают двумя порциями воды, насыщенным рассолом, сушат MgSO₄, фильтруют и упаривают, получают смесь продуктов. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 5% метил-трет.-бутиловый эфир/90% гексан) получают 28,4 г названного соединения.

Пример 324. 2-(1-Бутенил)циклогексанон (промежуточное соединение)



В атмосфере N₂ смешивают (1-бутенил)-2-карбоэтоксициклогексанон (11,2 г, 50 ммолей), хлорид лития (10,6 г, 250 ммолей), воду (0,99 г, 55 молей) и диметилсульфоксид (250 мл) и кипятят в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 25^oC и выливают в воду, экстрагируют двумя порциями смеси эфир: гексан (1:1). Органические слои объединяют и промывают двумя порциями воды, насыщенным рассолом, сушат MgSO₄.

После фильтрования и упаривания продукт очищают фракционной перегонкой при 1,5 мм рт.ст. (продукт кипит при температуре от 65 до 79^oC при давлении от 1 до 2 мм рт.ст.), получают 5,5г названного кетона.

Пример 325. Оксим 2-(1-бутенил) циклогексанона (промежуточное соединение)



По методике примера 24 2-(1-бутенил)циклогексанон (пример 324, 7,70 г, 51 ммоль) превращают в названное соединение, используя гидрохлорид гидроксиламина (5,3 г, 76 ммолей) и ацетат натрия (7,0 г, 85 ммолей) в смеси 70 мл EtOH и 70 мл воды. Получают 8,48 г названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 326. Гексагидро-7-(1-бутенил)- 1Н-азепин-2-он (промежуточное соединение)



Соединение примера 325 превращают в названное соединение по методике примера 29.

Пример 327. 4,5,6,7-Тетрагидро-2-метокси- 7-(1-бутенил)-3H-азепин (промежуточное соединение)



Продукт примера 326 (1,34 г, 8 ммолей) обрабатывают тетрафторборатом триметилоксония (1,63 г, 11 ммолей) по методике примера 26, получают 1,5 г (100%) названного соединения.

Пример 328. Моногидрохлорид гексагидро-7-(1-бутенил)-1Н- азепин-2-имина



Продукт примера 327 (1,5 г, 8 ммолей) в 85 мл MeOH обрабатывают хлористым аммонием (0,36 г, 6,8 ммоля) по методике примера 27, получают 1,4 г (83%) названного соединения.

Спектр ПМР (D₂O) : 5.75-5.95 (м, 1H), 5.1 (м, 2H), 3.65 (тт, 1Н), 2.75-2.5 (м, 2H), 2.3 (м, 2H), 2.05-1.3 (м, 8H).

Элементный анализ: C₁₀H₁₇N₂ HCl 0,45H₂O (молекулярная масса 210,83).

Вычислено, %: C 56.97, H 9.51, N 13.39, Cl 16.82,

Найдено, %: C 57.02, H 9.34, N 13.16, Cl 16.86.

Результаты биологических испытаний.

Активность рассмотренных выше соединений в качестве ингибиторов синтазы оксида азота показана в следующих испытаниях.

Цитруллиновая оценка синтазы оксида азота (табл. 1).

Активность синтазы оксида азота (NOS) измеряют путем контроля за превращением L-[2,3-H] -аргинина в L-[2,3-H]-цитруллин (1,2). Мышиную индуцированную NOS (mi NOS) изолируют из экстракта клеток мышей RAW 264.7, обработанных LPS, а конститутивную NOS (rnc NOC) головного мозга крыс выделяют из экстракта головного мозга крыс. Оба препарата тщательно очищают с помощью хроматографии DEAE-Sepharose (2). кДНК для человеческой индуцированной NOS (hi NOS) изолируют из библиотеки кДНК, составленной из РНК, экстрагированной из образца прямой кишки человека с неспецифическим язвенным колитом, человеческую эндотелиальную конститутивную синтазу NO (hec NOS) изолируют из библиотеки кДНК, составленной из РНК, экстрагированной из эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC). Рекомбинантные ферменты экспрессируют в клетки насекомых с использованием бакуловирусного вектора. Из клеточных экстрактов выделяют активный фермент и тщательно очищают с помощью хроматографии DEAE- Sepharose (2). Добавляют фермент и ингибиторы до получения объема 50 мкл в 50 мМ буфере Tris (pH 7.6) и инициируют реакцию путем добавления 50 мкл раствора, содержащего 50 мМ Tris (pH 7.6), 2.0 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 2.0 мМ DTT, 4.0 мМ CaCl₂, 20 мкМ FAD, 100 мкМ тетрагидробиоптерина, 0.4-0.2 мМ NADPH и 60 мкМ L-аргинина, содержащего 0.9 мкКюри L-[2,3-3H]-аргинина. В случае конститутивной NOS включают также калмодулин в конечной концентрации 40-100 нМ. После выдерживания при 37^oC в течение 15 минут реакцию останавливают путем добавления 300 мкл холодного буфера, содержащего 10 мМ EGTA, 100 мМ HEPES (pH 5.5) и 1.0 мМ L-цитруллина. С помощью хроматографии на катионообменной смоле Dowex 50 W X-8 отделяют [3H]-цитруллин и определяют радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

1. Bredt D.S., Snyder S.H. (1990), Proc. Natl. Acad. USA 87, р.682-685.

2. Misko T. P. , Moore W.M., Kasten T.P., Nickols G.A., Corbett J.A., Tilton R. G. , McDaniel M.L., Williamson J.R., Currie M.G. (1993). Eur, J. Pharm. 233, p.119-125.

Нитритная проба RAW-клеток

RAW 264.7-клетки высевают в 96-ти луночный планшет с культурой тканей, выращенных в течение ночи (17 часов) в присутствии LPS с целью индуцирования NOS. Ряд из 3-6 лунок оставляют необработанными и используют в качестве контроля для учета влияния неспецифического окружения. Из каждой лунки извлекают среду и клетки промывают дважды раствором Krebs-Ringers-Hepes (25 мМ, pH 7.4) с содержанием 2 мг/мл глюкозы. Затем клетки помещают в лед и выдерживают в течение 1 часа с 50 мл буфера, содержащего L-аргинин (30 мМ) +/-ингибиторы. Пробу инициируют путем нагревания до 37^oC на водяной бане в течение 1 часа. Продуцирование нитрита внутриклеточной iNOS имеет линейную временную зависимость. Для остановки опыта клетки помещают в лед, а нитритсодержащий буфер удаляют и анализируют на содержание нитрита с использованием ранее опубликованной методики флуоресцентного определения нитрита (Misko et al. , Analytical Biochemistry, 214, 11-16, 1993). Все полученные величины представляют собой средние значения для трех повторных опытов и сравниваются со значениями, полученными для контрольных клеток.

In vivo оценка.

Крысам делают внутрибрюшинные инъекции 10 мг/кг эндотоксина (LPS) с оральным введением или без введения ингибиторов синтазы оксида азота. Содержание нитрита в плазме измеряют через 5 часов после обработки. Полученные результаты показывают, что введение ингибитора синтазы оксида азота уменьшает нарастание содержания нитрита в плазме, что является достоверным индикатором продуцирования оксида азота, индуцированного эндотоксином (табл. 2).

IP - 2-иминопиперидин

LPS - эндотоксин

Из представленного выше описания квалифицированный специалист может легко выявить существенные признаки настоящего изобретения и без отклонения от сути и объема изобретения может внести различные изменения и осуществить ряд модификаций, которые позволяют адаптировать изобретение для различного применения и различных условий.