оральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая комплекс пароксетина и амберлита jrp-88 и способ лечения с использованием этой композиции

Формула изобретения

1. Оральная жидкая фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит комплекс пароксетина и амберлита IRP-88.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько агентов, к которым относятся загустители, диспергаторы, удерживающие влагу средства, подсластители, буферные средства, консерванты, искусственные красители, корригенты и пеногасители.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит буферные средства в количестве, регулирующем рН в интервале 4 - 6.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она находится в форме стандартной дозы.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что количество пароксетина в стандартной дозе составляет 10, или 20, или 30, или 40, или 50 мг.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 - 5, отличающаяся тем, что пароксетин присутствует в виде полугидрата гидрохлорида.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения и профилактики смешанных страха и депрессии, навязчивых компульсивных расстройств, панического состояния, боли, ожирения, сенильной деменции, мигрени, булимии, анорексии, социального страха и депрессии, появляющейся при предменструальном напряжении и в пубертатном периоде.

8. Способ получения оральной жидкой фармацевтической композиции, отличающийся тем, что пароксетин перемешивают с амберлитом IRP-88 в водной среде.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соотношение амберлита IRP-88 и пароксетина составляет 1 : 1 - 2 : 1.

10. Способ лечения или предупреждения смешанных страха и депрессии, навязчивых компульсивных расстройств, панического состояния, боли, ожирения, сенильной деменции, мигрени, булимии, анорексии, социального страха и депрессии, появляющейся при предменструальном напряжении и в пубертатном периоде, отличающийся тем, что включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного или профилактического количества оральной жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1 - 7.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым составам и применению этих составов для лечения и/или профилактики некоторых заболеваний.

В патенте США 4007196 описываются некоторые соединения, которые обладают антидепрессивным действием. Одно конкретное соединение, упоминаемое в этом патенте, известно как пароксетин, и имеет формулу



Это соединение одобрено для употребления людьми и начинает продаваться во многих странах мира в качестве антидепрессивного средства.

Пароксетин, который доступен на сегодняшний день, имеет форму оральных таблеток для глотания.

Многие врачи выражают желание иметь возможность выписывать оральную жидкость, содержащую пароксетин, и многие даже делают сами оральную жидкость, размельчая таблетки для глотания и смешивания их с водой. Однако, у такой оральной жидкости имеется ряд недостатков: во-первых, пароксетин имеет очень горький вкус, который весьма заметен, когда пароксетин принимают в виде оральной жидкости, и, во-вторых, такие оральные жидкости имеют плохую стабильность, и их срок хранения составляет только несколько жней.

WO 91/13612 касается замедленного выделения фармацевтических препаратов при использовании композиций, в которых лекарственное средство образует комплекс с ионообменной смолой. Специфический ионообменной смолой, описанной в этой опубликованной заявке на патент, является смола амберлит 1RP-69.

Когда амберлит 1RP-69 используют в комплексе с пароксетином, обнаружено, что хотя вкус маскируется, композиция имеет неприемлемо низкую биологическую доступность по сравнению с таблетками для глотания.

Было обнаружено, что амберлит 1RP-88 может быть использован для получения устойчивого, с хорошим вкусом комплекса с пароксетином, и этот комплекс имеет приемлемую биологическую доступность при сравнении с обычными таблетками для глотания.

Соответственно, настоящее изобретение относится к жидкой оральной фармацевтической композиции, содержащей комплекс пароксетина с амберлитом 1RP-88.

Амберлит 1RP-88 фармацевтически приемлемой степени чистоты коммерчески доступен от Rohm & Haas.

Оральную жидкую фармацевтическую композицию готовят обычным способом, таким как перемешивание пароксетина и амберлита 1RP-88 в водной среде. Подходящим является присутствие 1RP-88 и пароксетина в соотношении 1:1 или 2:1. Следует принять во внимание, что превосходные свойства, маскирующие вкус, получают при соотношении 2:1.

Могут быть также добавлены другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как загуститель кельтрол и/или авицел (в частности, авицел CL 61); диспергаторы, такие как пропиленгликоль; удерживающие влагу средства, такие как глицерин; подсластители, такие как сорбит и натрийсахарин; буферные средства, такие как лимонная кислота и цитрат натрия; консерванты, такие как бензоат натрия и смеси метил- и пропилпарабенов (парагидроксибензоатов), искусственные красители, такие как желтый N 6 FD и C, желтый закат (Sunset Yellow); корригенты, такие как Givaudan натуральный апельсин и/или лимон; и пеногасители, такие как силиконовый пеногаситель.

Предпочтительно, количество буферных средств регулируют таким образом, чтобы получить pH от 4 до 6. Наиболее предпочтительно величина pH от 4,5 до 6,0.

Количество применяемого пароксетина регулируют таким образом, чтобы в разовой стандартной дозе присутствовало терапевтически эффективное количество пароксетина. Предпочтительно, стандартная доза содержит от 10 до 100 мг пароксетина (в расчете на свободное основание). Предпочтительнее, когда количество пароксетина в стандартной дозе составляет 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг. Наиболее предпочтительное количество пароксетина в стандартной дозе составляет 20 мг. Предпочтительно, объем жидкости в стандартной дозе составляет от 5 до 20 мл, наиболее предпочтительно 10 мл.

Пароксетин, вводимый в состав, предпочтительно находится в форме полугидрата гидрохлорида, который может быть получен в соответствии с методиками, описанными в патенте США 4721723.

К подходящим методам получения пароксетина относятся процедуры, упоминаемые в патентах США 4009196, 4902801, 4861893 и 5039803 и в PCT/GB93/00721.

Упоминается, что пароксетин особенно полезен при лечении депрессии, пароксетин также может применяться при лечении смешанных страха и депрессии, навязчивых компульсивных расстройств, панического состояния, боли, ожирения, сенильной деменции, мигрени, булимии, анорексии, социального страха и депрессии, появляющейся при предменструальном напряжении и в пубертатном периоде.

Настоящее изобретение, следовательно, относится также к способу лечения или предупреждения любого из вышеперечисленных нарушений и упомянутый способ включает введение эффективного или профилактического количества оральной жидкой фармацевтической композиции, содержащей комплекс пароксетина с амберлитом 1RP-88, нуждающемуся в этом пациенту.

Настоящее изобретение также относится к применению оральной жидкой фармацевтической композиции, содержащей комплекс пароксетина с амберлитом 1RP-88, в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения перечисленных выше нарушений.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при лечении или профилактике перечисленных выше нарушений, которая содержит комплекс пароксетина с амберлитом 1RP-88, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение иллюстрирует следующие далее примеры.

Пример 1. Соотношение амберлита 1RP-88 и пароксетина 1:1 - мг/10 мл

Гидрохлорид пароксетина - 22,8

Амберлит 1RP-88 (менее 63 мкм) - 22,8

Кельтрол - 40,0

Пропиленгликоль - 350,0

Глицерин - 350,0

Сорбит (70%) - 4000,0

Лимонная кислота - 15,0

Цитрат натрия - 10,0

Бензоат натрия - 10,0

Натрийсахарин - 5,0

Желтый закатный - 0,5

Натуральный апельсин Givaudan - 1,0

Натуральный лимон Givaudan - 2,0

Силиконовый пеногаситель - 20,0

Вода - до 10,0

Пример 2. Соотношение амберлита 1RP-88 и пароксетина 2:1 - мг/10 мл

Гидрохлорид пароксетина (менее 180 мкм) - 22,8

Амберлит 1RP-88 (менее 200 меш) - 40,0^*

Авицел CL 611 - 300,0

Пропиленгликоль - 500,0

Глицерин - 500,0

Сорбит (70%) - 4000,0

Лимонная кислота (безводная) - 15,0

Цитрат натрия (дигидрат) - 10,0

Метилпарагидроксибензоат - 20,0

Пропилпарагидроксибензоат - 6,0

Натрийсахарин - 5,0

Желтый N 6, FD & C - 0,9

Натуральный апельсин Givaudan 74388-74 - 1,0 мкл

Натуральный лимон Givaudan 74940-74 - 2,0 мкм

Силиконовый пеногаситель 1510 - 20,0

Вода - до 10,0

^* на безводную основу.

Пример 3.

Соответствует вышеприведенному, но используют 15 мг кельтрола и 300 мг авицела CL 611.