стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения -, - или - циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов

Классы МПК:	C08B37/02 декстран; его производные C08L5/02 декстран; его производные C07D487/14 орто-конденсированные системы
Автор(ы):	Ханс Рудольф Мюллер (CH), Мартин Ульманн (CH), Йозеф Конти (CH)
Патентообладатель(и):	Епрова АГ (CH)
Приоритеты:	подача заявки: 1993-07-06 публикация патента: 27.08.1999

Стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов содержат a) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль 6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты, б) стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Формула изобретения

1. Стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, содержащие

а) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты,

б) стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

2. Составы по п. 1, отличающиеся тем, что содержат (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или фармацевтически совместимую соль (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

3. Составы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что в качестве фармацевтически совместимой соли 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты содержат соль щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно соль натрия, магния или кальция и в качестве фармацевтически совместимого алкил- или гидроксиалкилпроизводного циклодекстрина предпочтительно гидроксипропил - стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

4. Составы по пп.1 - 3, отличающиеся тем, что обладают терапевтической активностью.

5. Соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

6. Соединения включения по п.5, представляющие собой соединения включения гидроксиалкил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

7. Соединения включения по п.6, представляющие собой соединения включения гидроксипропил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

8. Соединения включения по п.5, представляющие собой соединения включения алкил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

9. Соединение включения по п.8, представляющее собой соединение включения диметил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

10. Способ стабилизации водных растворов (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли путем добавления стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

11. Способ получения стабильных растворов (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, заключающийся во взаимодействии (6R)-, (6S)- или (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

12. Способ получения по п.11, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие (6R)-, (6S)- или (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

13. Способ получения соединений включения (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей, заключающийся в том, что получают стабильный водный раствор соединений включения в результате взаимодействия (6R)-, (6S)- или (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым соединениям включения, стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Изобретение касается, кроме того, способа получения названных веществ, а также их применения для получения лекарственных препаратов.

Предпочтителен гидроксипропилциклодекстрин, выбранный из группы: гидроксипропилциклодекстрин (0,6), гидроксипропилциклодекстрин (0,9), 3-гидроксипропилциклодекстрин, 2,3 -дигидроксипропилциклодекстрин, особенно, 2-гидроксипропилциклодекстрин. Соли 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, прежде всего, представляют собой соли щелочных и щелочноземельных металлов.

Тетрагидрофолаты являются биологически активными формами фолиевой кислоты (Co-факторы фолиевой кислоты). В качестве лекарственных средств обычно используют 5-формил-5,6,7,8- тетрагидрофолиевую кислоту (лейкофорин) в виде соли кальция, например, для усиления терапевтического действия 5-фторурацила или, например, в качестве реску-вещества при использовании метотрексата при терапии рака.

В организме (6S)-5-фopмилтeтpaгидpoфoлиeвaя кислота превращается в (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту, под действием которой в качестве Co-фактора 5-фторурацил (5-FU) превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат (5-F-dUMP) и под действием тимидилат-синтетазы (TS) цитостатически в активный ковалентный комплекс: 5-F-dUMP(TS)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту. (Cм. , W.A.Bleyer, Cancer March 15 Supplement 1989: S. 995- 1007 sowie E. L. R. Stokstad, Folic Acid Metabolism in Health and Disease 1990 (Wiley-Liss Inc.), Seite 9).

Было бы выгоднее применять вместо лейкофорина (5- формилтетрагидрофолиевой кислоты) непосредственно Co-фактор 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты. (Cм., WO 91/17660, стр.5, строки 24-35). До настоящего времени эти попытки терпели неудачу из-за недостаточной чистоты и стабильности 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты и ее солей. Согласно EP 0409125, в этих соединениях содержание (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты, как правило, находится в интервале 85-90%. Лишь из соли кальция и магния (6R, S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты были получены соединения с содержанием 96,5-98,8%. Однако стабильность растворов соли очень критическая. При значении pH 9 через 6 часов наблюдали лишь 85% первоначального количества 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. (См. ЕР 0409125, таблицу на стр. 14).

5,10-Метилентетрагидрофолиевая кислота в растворе находится в равновесии с формальдегидом и тетрагидрофолиевой кислотой. (Cм., L.J. Machlin, Handbook of Vitamins, 2nd Ed. (Marcel Decker Inc., N.Y./Basel), T. Brody S. 457; M.J. Osborn, et al, J.Am. Chem. Soc. 82, 4921 (1960), R.G. Kallen, et al., J. Biol. Chem. , 241, 5851 (1966), Moran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 1456-1460 (1979). Это равновесие противопоказано для парентерального применения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Даже в WO 91/17660, где четко указаны преимущества применения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по сравнению с производными тетрагидрофолиевой кислоты, не указано на возможность стабилизации 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Однако именно стабильность является определяющей для фармацевтического применения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Известные до настоящего времени технологии, в которых используется для стабилизации 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты добавление аскорбиновой кислоты, парабенов, меркаптоспиртов или трометомола, (см. европейский патент ЕР 0416232), или, в случае стабилизации соли кальция 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты добавление комплексообразователя для щелочноземельного иона (см. европейский патент EP 0401895) не могут быть применены для 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или проявляют лишь ограниченный эффект, например, удлиняют время окислительного расщепления тетрагидрофолиевой кислоты и производных тетрагидрофолиевой кислоты. Ни один из этих методов, однако, не оказывает влияния на равновесие 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и тетрагидрофолиевой кислоты и свободного формальдегида.

Известно лишь то, что на торможение окислительного разложения направлено использование стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Неожиданно было обнаружено, что тетрагидрофолиевая кислота даже в присутствии циклодекстрина вступает в реакцию конденсации с формальдегидом и после реакции в водном растворе получаются стабильные соединения включения 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и соответствующих циклодекстринов. В результате этого впервые стало возможно терапевтическое применение 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в водных растворах.

Увеличение стабильности является тем более неожиданным, что проводимое ранее изучение реакции включения практически не показали взаимодействия тетрагидрофолатов с циклодекстрином (см., D.W. Armstrong et al., Science, 232, 1132-5 (1986), и особенно стр.134, столбец 2, строка 2). Путем особых измерений смогли установить, что циклодекстрин с 5-формилтетрагидрофолиевой кислотой и с 5-метилтетрагидрофолиевой кислотой не вступает во взаимодействие вообще или очень слабо. Таким образом, нельзя было ожидать стабилизации 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в отношении химического разложения и, прежде всего, в отношении сдвига равновесия свободного формальдегида и тетрагидрофолиевой кислоты в сторону 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты.

Настоящее изобретение относится к получению и изучению соединений включения циклодекстринов с 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислотой. При этом неожиданно оказалось, что эти соединения включения более стабильны, чем сама 5,10-тетрагидрофолиевая кислота. При этом стабильность присуща соединениям включения в любом виде, в том числе и в виде водных растворов.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Эти соединения стабильны в водном растворе и пригодны для получения парентеральных лекарственных средств, например при терапии рака.

Предпочтительны соединения включения, представляющие собой соединение включения гидроксиалкил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Благодаря высокой растворимости и хорошей физиологической совместимости для получения этих соединений пригодны прежде всего соли щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно соли натрия, калия, кальция или магния 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Магниевая соль 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по сравнению с кальциевой солью при одинаковой чистоте обладает приблизительно на порядок большей растворимостью, а соли натрия и калия еще большей растворимостью. Эти вещества поэтому особенно предпочтительны при получении фармацевтических продуктов.

Предпочтительными соединениями являются:

соли щелочных и щелочноземельных металлов (6R)- и (6S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

При этом соответственно природная (6R)-форма 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты является предпочтительной для получения соединения включения.

Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединений включения (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или их солей, заключающийся в том, что получают стабильный водный раствор соединений включения в результате взаимодействия (6R)-, (6S)- или (6R, S)- тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Соединения включения циклодекстрина предпочтительно получают из легко доступного (см. EP 0495204 А) сульфата (6S)-, (6R)- и (6RS)-тетрагидрофолиевой кислоты или соли сульфоновой кислоты in situ или после предварительного выделения, или выделения и очистки в результате взаимодействия с формальдегидом в присутствии соответствующего циклодекстрина. Для количественного превращения тетрагидрофолиевой кислоты при этом необходим лишь незначительный молярный избыток формальдегида, максимально 10-20%. Реакцию проводят при этом предпочтительно в интервале pH от 8 до 9. Соединение включения можно, однако, при этом получить также путем введения (6R)-, (6S)- или (6R, S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в циклодекстриновый раствор или суспензию циклодекстрина, или путем растирания (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты и циклодекстрина в твердой форме. Полученные продукты стабильны в растворе при комнатной температуре. Они пригодны как составные части парентеральных лекарственных форм или как исходный материал для получения оральных лекарственных форм. Как оральные, так и парентеральные лекарственные формы пригодны, например, для терапии рака, для лечения определенных форм анемии, аутоиммунных заболеваний и нервных расстройств.

Предметом настоящего изобретения являются также стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, содержащие:

а) (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту или соль (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты, и

б) стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Предпочтительны составы, содержащие (6R)-5,10- метилентетрагидро-фолиевую кислоту или фармацевтически совместимую соль (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

При этом в качестве фармацевтически совместимой соли 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты состав обычно содержит соль щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно соль натрия, магния или кальция и в качестве фармацевтически совместимого алкил- или гидроксиалкилпроизводного циклодекстрина предпочтительно гидроксипропил - стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Все указанные выше составы обладают терапевтической активностью.

Изобретение также относится к способу стабилизации водных растворов (6R)-, (6S)- или (6R,S)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли путем добавления стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Обычно осуществляют взаимодействие (6R)-, (6S)- или (6R,S)- тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с формальдегидом в присутствии стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Свободное соединение включения может быть получено превращением соответствующей соли.

Предпочтительными солевыми компонентами 5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или тетрагидрофолиевой кислоты являются фармацевтически совместимые катионы, такие, как натрий, калий, магний, кальций или анионы, как сульфаты, сульфонаты или галогениды.

Предпочтительные циклодекстриновые соединения включения получают с циклодекстринами такими как стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

- циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов, патент № 2135519" SRC="/images/patents/336/2135272/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- циклодекстрин. Циклодекстрины используют предпочтительно по меньшей мере в молярном отношении к 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоте, например, 1: 1 или 2:1. При этом использование высококонцентрированных растворов циклодекстрина является предпочтительным. Можно использовать также смеси различных циклодекстринов. В зависимости от цели применения может быть предпочтительной при этом определенная соль 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, определенный циклодекстрин или определенное отношение 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты к циклодекстрину. Оптимальные условия могут быть определены простыми опытами.

Взаимодействие тетрагидрофолиевой кислоты с формальдегидом в присутствии циклодекстрина осуществляют предпочтительно в растворителе, состоящем из воды или смешиваемого с водой органического растворителя, как низшие алифатические карбоновые кислоты или низший спирт.

Так как тетрагидрофолиевая кислота чувствительна к окислению, рекомендуется применять защиту от окисления.

Выделение циклодекстринового соединения включения осуществляют с помощью известных методов, например, испарением растворителя при повышенной температуре в вакууме, кристаллизацией, лиофилизированием или осаждением путем добавления органического растворителя.

Получать циклодекстриновое соединение включения можно также растиранием 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и циклодекстрина в твердой форме.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1

Стабильность соединения включения циклодекстрина и 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и ее солей в растворе

а) Стабильность растворов солей натрия и кальция (6R)- и (6S)- 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 23^oC в фосфатном буферном растворе (см. табл.1 в конце описания).

б) Стабильность растворов натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 60^oC (стрессовый тест) в фосфатном буферном растворе (см. табл.2 в конце описания).

в) Стабильность раствора кальциевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 60^oC (стрессовый тест) в фосфатном буферном растворе (см. табл.3 в конце описания).

г) Стабильность раствора магниевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты при 60^oC (стрессовый тест) в фосфатном буферном растворе (см. табл.4 в конце описания).

Указанные в таблицах значения соответствуют содержанию 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в процентах начального значения (t=0).

Для определения стабильности использовали растворы 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с концентрацией около 4% при pH=7, полученные по примерам 3-20. Целью опытов было получение соответственно сравнимых значений, указанных в таблицах а)-г). При оптимальных выбранных условиях, которые легко могут быть определены простыми опытами путем изменения концентрации 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или циклодекстрина, или путем изменения концентраций обоих компонентов, или путем выбора соли 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, или путем выбора растворителя, стабильность соединения включения явно выше.

Для получения веществ в нижеприведенных примерах были использованы циклодекстрины со следующим содержанием воды: стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 2

Изучение наличия химического взаимодействия соединений включения циклодекстрина и 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты по сравнению со смесью циклодекстрина и 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты

В водных растворах было измерено изменение стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Из значений стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 3

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

- циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов, патент № 2135519" SRC="/images/patents/336/2135127/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- циклодекстрина и 4,88 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в атмосфере азота при комнатной температуре в 2000 мл воды. После этого по каплям добавляют 1,3 мл раствора формальдегида (36,2%). При легком нагревании суспензии приблизительно до 40^oC получают практически прозрачный раствор, который после энергичной фильтрации на роторном испарителе при 20^oC и 1 мбар испаряют досуха.

Получают 25,8 г соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 4

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

- циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов, патент № 2135519" SRC="/images/patents/336/2135127/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- циклодекстрина суспендируют в 650 мл воды. При комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 4,8 г (6S)- тетрагидрофолиевой кислоты. При этом поддерживают pH 7-9 (16,3 мл 1н. NaOH). После этого по каплям добавляют 0,93 мл раствора формалина (36,2%). Полученный раствор энергично фильтруют и после 20 минут последующей реакции при комнатной температуре при 20^oC/1 мбар испаряют досуха.

Получают 26,3 г соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

б) Продукт, подобный описанному в примере 4а, получают в результате интенсивного растирания 10 г влажного стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: содержание (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты через 113 дней, -25^oC - 100,0%, через 63 дня при +23^oC - 98,2%.

Пример 5

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

- циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов, патент № 2135519" SRC="/images/patents/336/2135127/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- циклодекстрина и 320 мг гидроксида кальция суспендируют в 30 мл воды. В атмосфере азота добавляют по каплям 1,97 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. После этого добавляют 28 мл воды и 0,37 мл раствора формальдегида (36,2%). Полученный раствор быстро фильтруют и из фильтрата осаждают соединение включения добавлением 300 мл этанола при 0^oC. Продукт промывают смесью этанол/вода, и при 20^oC высушивают.

Получают 7,7 г соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 6

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 7

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 8

Соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

- циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов, патент № 2135519" SRC="/images/patents/336/2135127/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- циклодекстрина и 744 мг гидроксида кальция суспендируют в 100 мл воды. В атмосфере азота добавляют 4,93 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, затем 31 мг гидроксида кальция и 0,92 мл раствора формалина (36,2%). По окончании реакции через 20 минут раствор быстро фильтруют и из фильтрата добавлением 750 мл этанола при 0^oC выпадает соединение включения; его промывают смесью этанол/вода и при 20^oC высушивают.

Получают 29,2 г соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 9

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Получают 2,75 г соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: содержание (6S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты - через 156 дней при -25^oC 100,0%.

Пример 10

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Получают 28,4 г соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: содержание натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты после 154 дней при -25^oC 99,5%.

Пример 11

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Получают 2,7 г соединения включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: содержание (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты через 158 дней при -25^oC 100,0%.

Пример 12

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: содержание (6R)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты через 157 дней при -25^oC 99,0%.

Пример 13

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: содержание бензолсульфоната (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты через 72 дня при -25^oC 100,0%.

Пример 14

Соединение включения кальциевой соли стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 15

Соединение включения стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: стабильность соли магния (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты через 155 дней при -25^oC 99,5%.

Пример 16

Соединения включения диметил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Получают 32,6 г соединения включения диметил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Стабильность твердого вещества: содержание натриевой соли (6R)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты через 76 дней при -25^oC 100%, через 56 дней при -25^oC 97,5%.

Пример 17

Соединение включения диметил - стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Получают 3,29 г соединения включения диметил- стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 18.

Соединения включения гидроксипропил - стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 19

Соединения включения гидроксипропил - стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Пример 20

Соединения включения диметил - стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения <img src=

- или

Класс C08B37/02 декстран; его производные

полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта - патент 2504554 (20.01.2014)
комплекс, образованный полисахаридом и нвр - патент 2498820 (20.11.2013)

декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами - патент 2476437 (27.02.2013)
гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана, способ их получения - патент 2468804 (10.12.2012)
способ получения гелеобразующих фосфатов декстрана - патент 2455007 (10.07.2012)
комплекс фолиевой кислоты или производного фолиевой кислоты, фармацевтическая композиция и применение комплекса - патент 2280650 (27.07.2006)
способ получения гидрофильного геля - патент 2187363 (20.08.2002)
соединение включения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина с - циклодекстрином, обладающее антигерпесной активностью - патент 2128664 (10.04.1999)
способ получения хитозанглюканового комплекса - патент 2121505 (10.11.1998)
способ получения декстрана - патент 2093577 (20.10.1997)

Класс C08L5/02 декстран; его производные

способ получения флуоресцентных производных декстранов - патент 2426545 (20.08.2011)

Класс C07D487/14 орто-конденсированные системы

полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций - патент 2486185 (27.06.2013)
n-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2',3':3,4]пиразоло[1,5- ]пиримидин-4-карбоксамиды и способ их получения - патент 2478640 (10.04.2013)
полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций - патент 2422444 (27.06.2011)
7-[2-[4-(6-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-ил)-1-пиперазинил]этил]-2-(пропинил)-7h-пиразоло-[4,3-e]-[1,2,4]-триазоло-[1,5-c]пиримидин-5-амин - патент 2417997 (10.05.2011)
способ получения производных бензо[7,8]азонино[5,4-b]индолов, 7,9-этеноазецино[5,4-b]индолов и 7,9-этаноазецино[5,4-b]индолов - патент 2397984 (27.08.2010)
тетрациклические имидазо-бензодиазепины в качестве модуляторов гамк-рецепторов - патент 2393161 (27.06.2010)
производные пиримидобензимидазола и их применение в качестве агонистов или антагонистов рецепторов меланокортинов - патент 2392279 (20.06.2010)
ингибиторы репликации вируса гепатита с - патент 2387655 (27.04.2010)
2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина - патент 2373210 (20.11.2009)
антагонисты пептидного рецептора, связанного с геном кальцитонина - патент 2341526 (20.12.2008)