способ получения таксана

Формула изобретения

1. Способ получения таксана формулы



где R₁ означает -OR₆; R₃ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, выбранный из 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один или более атомов кислорода, серы или азота, или ацил;

R₅ означает - COR₁₀, - COOR₁₀, -COS-алкил или -CONR₈R₁₀;

R₆ означает водород или гидроксизащитную группу;

R₈ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из серы, азота и кислорода;

R₁₀ означает низший алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из серы, азота и кислорода;

R₁₅ и R₁₆ независимо друг от друга означают водород, защищенную гидрокси, низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, или R₁₅ и R₁₆ вместе образуют оксогруппу;

R₁₇ и R₁₈ независимо друг от друга означают водород, или вместе образуют оксогруппу;

R₁₉ и R₂₀ независимо друг от друга означают водород, гидрокси, защищенную гидрокси или низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;

R₂₄ означает водород, гидрокси или низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;

R₂₅ означает водород, гидрокси или низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси или R₂₅ и R₂₆ вместе взятые, образуют оксогруппу;

R₂₆ означает водород или вместе с R₂₅ образует оксогруппу;

R₂₇ означает водород, гидрокси или низшую алкокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;

с использованием реакции этерификации с образованием сложного амидоэфира таксана, с последующим в случае необходимости удалением защитных групп, отличающийся тем, что соответствующий алкоксид металла формулы



где М означает металл,

подвергают взаимодействию с -лактамом формулы



где R₁ - R₂₇ имеют указанные значения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₆ означает гидроксизащитную группу.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R₁₅ означает водород, R₁₆ означает защищенную гидрокси, R₁₇ и R₁₉ вместе образуют оксогруппу, R₂₆ означает водород, а R₂₇ - гидроксил.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкоксид металла представляет собой соединение формулы



где Z означает - ОСОСН₃ или - ОТ₂;

Т₁ и Т₂ означают гидроксизащитные группы;

М имеет значение, указанное в п.1.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что R₆ означает гидроксизащитную группу.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что R₁₅ означает водород или вместе с R₁₆ образует оксогруппу, R₁₆ означает водород, защищенную гидрокси, низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси или вместе с R₁₅ образует оксогруппу, R₁₉ означает водород, защищенную гидрокси или низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, R₂₀ означает водород; R₂₄ означает низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, R₂₅ означает низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, R₂₆ означает водород.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что R₁₅ означает водород, R₁₆ означает защищенную гидрокси, а R₁₇ и R₁₈ вместе образуют оксогруппу.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что R₂₄ означает -ОСОСН₃, R₂₅ означает PhCOO-, а R₂₇ означает гидроксигруппу.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что М означает Li, Mg, Na, K или Ti.

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что -лактам представлен формулой



или



где R₆ означает гидроксизащитную группу.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что алкоксид металла представлен формулой



где Z означает - OCOCH₃ или -ОТ₂;

Т₁ и Т₂ означают гидроксизащитные группы;

М имеет значения, указанные в п.1.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что М выбирают из группы, состоящей из Li, Mg, Na, K и Ti.

13. Способ по п.6, отличающийся тем, что R₆ означает гидроксизащитную группу.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что -лактам представляет собой соединение формулы



а алкоксид металла представлен формулой



где R₆, Т₁ и Т₂ означают гидроксизащитные группы;

Z означает -ОСОСН₃ или -ОТ₂;

М имеет значения, определенные в п.11.

Приоритет по пунктам и признакам:

Все признаки изобретения и пункты формулы раскрыты одновременно во всех приоритетных заявках и имеют следующие приоритеты 23.09.91, 03.04.92 и 06.04.92.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способу получения таксана общей формулы I



где R₁ обозначает -OR₆;

R₃ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, выбранный из 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один или более атомов кислорода, серы или азота, или ацил;

R₅ означает -COR₁₀-, COOR₁₀-, -COSалкил ил -CONH₈R₁₀;

R₆ означает водород или гидроксизащитную группу;

R₈ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из серы, азота и кислорода;

R₁₀ означает низший алкил, алкенил, алкинил, арил, или гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из серы, азота и кислорода;

R₁₅ и R₁₆ независимо друг от друга означают водород, защищенную гидрокси, низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, или R₁₅ и R₁₆ вместе образуют оксогруппу;

R₁₇ и R₁₈ независимо друг от друга означают водород или вместе образуют оксогруппу;

R₁₉ и R₂₀ независимо друг от друга означают водород, гидрокси, защищенную гидрокси или низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;

R₂₄ означает водород, гидрокси или низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;

R₂₅ означает водород, гидрокси или низшую алканоилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или R₂₅ и R₂₆, вместе взятые, образуют оксогруппу;

R₂₆ означает водород или взятый вместе с R₂₅ образует оксогруппу;

R₂₇ означает водород, гидрокси или низшую алкокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси.

Ранее установлено, что три сложных эфира N-ацилфенилизосерина и таксола, таксотера или цефаломаннина проявляют эффективное противоопухолевое действие.

Предлагаемое изобретение является частичным продолжением ранее предложенных изобретений, описывающих получение таких соединений, как таксол, таксотир и других биологически активных производных с использованием алкоксидов металлов и - лактамов.

Семейство таксанов терпенового ряда, членом которого является таксол, вызвало большой интерес в области биологии и химии. Таксол является многообещающим химиотерапевтическим средством для лечения злокачественных опухолей с широким спектром антилейкозного и ингибирующего развитие опухоли действия. Таксол имеет следующую структурную формулу I":



где Ph представляет собой фенил;

Ac - ацетил.

Благодаря такому многообещающему действию таксол проходит клинические испытания во Франции и Соединенных Штатах.

Таксол для этих клинических испытаний в настоящее время получают из коры Taxus brevifollia (тис коротколистный). Однако в коре этих медленно растущих вечнозеленых растений таксол встречается лишь в незначительных количествах, в связи с чем возникает озабоченность в том, что ограниченные запасы таксола не смогут удовлетворить растущий спрос. Поэтому в последние годы химики направили свои усилия на поиски надежного синтетического способа получения таксола, но до сих пор полученные результаты не были достаточно удовлетворительными.

Одним известным синтетическим способом получения вышеуказанного вещества является синтез тетрациклического таксонового ядра из химических продуктов. Синтез таксузина, относящегося к тому же семейству, что и таксол, был описан Holton et al. в JACS 110, 6558 (1988). Несмотря на прогресс, достигнутый в этом направлении, окончательный полный синтез таксола тем не менее продолжает оставаться многостадийным, сложным и дорогостоящим процессом.

Полусинтетический способ получения таксола был предложен Greene et al. в JACS 11, 5917 (1988). Этот способ включает применение представителя семейства таксола - 10-деацетил-баккатина III, который имеет приведенную ниже формулу II"



10-Деацетибаккатин III является более доступным, чем таксол, так как его можно получать из хвои Taxus baccata. В соответствии с методом, предложенным Greene et al., 10-деацетилбаккатин III превращают в таксол путем присоединения ацетильной группы в положение C-10 и присоединения боковой цепи сложного эфира - амидокислоты в положении C-13 в результате этерификации спиртовой группы C-13 производным - амидокарбоновой кислоты. Хотя для этого синтеза характерно сравнительно небольшое количество стадий, синтез производного - амидокарбоновой кислоты представляет собой многостадийный процесс с низким выходом конечного продукта, а реакция присоединения требует больших затрат времени и также характеризуется низким выходом. Однако указанная реакция является ключевым моментом процесса, выполнение которой требуется в любом предлагаемом способе синтеза таксола или биологически активного производного таксола, так как Wani et al. продемонстрировали в журнале JACS 93, 2325 (1971), что присутствие боковой цепи сложного эфира - амидокислоты в положении у атома C13 является обязательным для получения противоопухолевого действия.

Colin et al. в патенте США 4814470 недавно показали, что производные таксола приводимой ниже формулы III" обладают гораздо большей активностью по сравнению с таксолом (I").

где R" представляет собой водород или ацетил;

один из R"" и R""" представляет собой гидроксил, а другой - третбутоксикарбониламиногруппу,

и их стереоизомерные формы, а также их смеси.

В соответствии со способом, предложенным Colin et al. в патенте США 4418470, продукты общей формулы (III") получают путем взаимодействия натриевой соли трет.бутил-N-хлоркарбамата с соединением общей формулы



в которой R" представляет собой ацетильный или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал,

с последующим замещением 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной группы (или групп) водородом. Однако Denis et al. указывают в патенте США 4924011, что в результате осуществления этого способа образуется смесь изомеров, которые необходимо разделять, и, как следствие этого, не весь баккатин III или 10-деацетилбаккатин III, используемый для получения продукта общей формулы (IV"), преобразуется в продукт общей формулы (III").

Пытаясь улучшить способ, предложенный Colin et al., Denis et al. разработали новый способ получения производных баккатина III или 10-деацетилбаккатина III общей формулы



в которой R" представляет собой водород или ацетил,

в соответствии с которым кислоту общей формулы



в которой R₁ представляет собой гидроксизащитную группу,

конденсируют с производным таксана общей формулы



в которой R₂ представляет собой ацетильную гидроксизащитную группу,

R₃ - гидроксизащитную группу,

после чего защитные группы R₁, R₃ и, при необходимости, R₂ замещаются водородом. Однако этот способ осуществляется в довольно жестких условиях, обеспечивает плохое превращение продуктов и дает более низкие выходы конечных продуктов.

Основной трудностью при синтезе таксола и других потенциальных противоопухолевых средств является отсутствие доступного метода, обеспечивающего простое присоединение к кислороду в положении у атома C-13 остатка, образующего боковую цепь сложного эфира - амидокислоты. Разработка такого способа с достижением высокого выхода значительно облегчила бы синтез таксола и подобных противоопухолевых средств, имеющих совокупность модифицированных циклических заместителей или модифицированную боковую цепь в положении у атома C-13. Эта трудность была преодолена благодаря открытию нового эффективного способа присоединения к кислороду в положении у атома C-13 остатка, образующего боковую цепь сложного эфира - амидокислоты.

Другая трудность, возникающая в процессе синтеза таксола, заключается в том, что известные способы присоединения боковой цепи сложного эфира - амидокислоты в положении у атома C-13 являются недостаточно диастереоизбирательными. Поэтому исходное вещество, образующее боковую цепь, должно быть оптически активным, чтобы получить необходимый диастереоизомер. Способ настоящего изобретения является в высшей степени диастереоизбирательным и позволяет использовать рацемическую смесь исходного вещества, устраняя при этом необходимость в дорогостоящем, требующем больших затрат времени процесса разделения исходного вещества на соответствующие энантиомерные формы. Кроме того, эта реакция протекает быстрее по сравнению с предшествующими процессами, позволяя использовать гораздо меньше исходного вещества, чем это требовалось в ранее известных способах.

Целью настоящего изобретения является создание нового способа получения таксана. который является в высшей степени диастереоизбирательным и использует промежуточный продукт, получаемый с относительно высоким выходом.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения таксана общей формулы I



где значения радикалов указаны выше,

с использованием реакции этерификации с образованием сложного амидоэфира таксана, с последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп.

Отличием способа от известного является то, что соответствующий алкоксид металла формулы II



где M означает металл, предпочтительно выбранный из IA, IIA, IIB, IVB групп, или переходный металл,

подвергают взаимодействию с -лактамом формулы III



где R₁ - R₂₇ имеют вышеуказанные значения.

Предпочтительно, чтобы R₆ означало гидроксизащитную группу; R₁₅ означало водород; R₁₆ означало защищенную гидроксигруппу; R₁₇ и R₁₈ вместе образовывали оксогруппу; R₂₆ означало водород, а R₂₇ - гидроксил

Алкоксид металла обычно представляет собой соединение формулы IV



в которой Z означает -OCOCH₃ или -OT₂;

T₁ и T₂ означает гидроксизащитные группы,

а M имеет значение, указанное выше,

при этом желательно, чтобы R₆ означало гидроксизащитную группу.

Среди соединений формулы I предпочтительны таксаны, где R₁₅ означает водород или вместе с R₁₆ образует оксогруппу; R₁₆ означает водород, защищенную гидрокси, низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси или вместе с R₁₅ образует оксогруппу; R₁₉ означает водород, защищенную гидрокси или низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси; R₂₀ означает водород; R₂₄ означает низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, или арилоилокси; R₂₅ означает низшую алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, или арилоилокси; R₂₆ означает водород, а R₆ означает гидроксизащитную группу; либо R₁₅ означает водород, R₁₆ означает защищенную гидрокси, а R₁₇ и R₁₈ вместе образуют оксогруппу; либо R₂₄ означает -OCOCH₃; R₂₅ означает PhCOO-; а R₂₇ означает гидроксигруппу.

Желательно, чтобы M означало Li, Mg, Na, K или Ti.

Предпочтительным является - лактам формулы



или



где R₆ означает гидроксизащитную группу,

а алкоксид металла имеет формулу



где Z означает -OCOCH₃ или -OT₂;

T₁ и T₂ означают гидроксизащитные группы,

M имеет значения, указанные выше, а значения M выбирают из группы, состоящей из Li, Mg, Na, K и Ti.

Либо предпочтительным является - лактам, представляющий собой соединение формулы



и алкоксид металла, представляющий соединение формулы



где R₆, Z означает -OCOCH₃ или -OT₂;

T₁ и T₂ означают гидроксизащитные группы;

M имеет значения, указанные выше.

Кратное изложение сущности изобретения

Авторы данного изобретения установили, то при взаимодействии - лактама с алкоксидом металла, имеющем формулу

MOCE₁E₂E₃,

можно получить соответствующий сложный эфир изосерина общей формулы



где E₁, E₂ и E₃ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или циклическую группу при условии, что по крайней мере один из E₁, E₂ и E₃ не является водородом. Предпочтительно, чтобы два из E₁, E₂ и E₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образовывали моно- или полициклическую структуру, а R₁, R₃, R₅ имеют значения, например, указанные для соединений формулы I, R₂, R - означают водород.

Подбирая соответствующий алкоксид металла и - лактам, таким образом можно получить таксол, такостер и другие биологически активные производные таксана, в частности, производные таксана общей формулы I.

Таким образом, при взаимодействии - лактама (II) с алкоксидом металла, имеющим би-, три- или тетрациклическое таксановое ядро, можно получить промежуточный продукт, представляющий собой сложный эфир - амидокислоты. Этот промежуточный продукт можно затем превратить в производное таксана. Алкоксид металла обычно имеет таксановое ядро, соответствующее общей формуле



в которой M представляет собой металл,

R₁₅ - R₂₇ имеют указанные выше значения.

Согласно настоящему изобретению алкоксид металла имеет тетрациклическое таксановое ядро, соответствующее алкоксиду металла формулы (II), в которой R₂₂ и R₂₃ вместе образуют оксетановое кольцо, а R₂₁ означает водород.

В соответствии с настоящим изобретением R₅ в формуле (III) - лактама предпочтительно представляет собой -COR₁₀, причем R₁₀ является арилом, гетероарилом, п-замещенным фенилом или низшим алкоксилом, а предпочтительнее всего фенилом, метокси, этокси, третбутокси ("tBuO"; (CH₃)₃CO-) или



где X представляет собой Cl, Br, F, CH₃O- или NO₂-;

R₂ и R₄ представляют собой водород,

R₃ предпочтительно представляет собой арил, предпочтительно нафтил, фенил,



где X имеет указанные выше значения,

Me представляет собой метил,

Ph представляет собой фенил,

R₁ означает -OR₆, где R₆ представляет собой группы, соответственно защищающие гидроксильную группу, а R₈ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, указанный выше;

R₁ предпочтительнее всего представляет собой -OR₆, где R₆ является триэтилсилилом ("TES"), 1-этоксиэтилом ("EE") или 2,2,2-трихлорэтоксиметилом.

Алкильные группы - лактама, отдельно или с различными заместителями, указанными выше, предпочтительно представляют собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в основной цепи и всего до 15 атомов углерода. Они могут образовывать прямую или разветвленную цепь и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, амил, гексил и др.

Алкенильные группы - лактама, отдельно или с различными заместителями, указанными выше, предпочтительно представляют собой низший алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода в основной цепи и всего до 15 атомов углерода. Они могут образовывать прямую или разветвленную цепь и включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил и др.

Алкинильные группы - лактама, отдельно или с различными заместителями, указанными выше, предпочтительно представляют собой низший алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода в основной цепи и всего до 15 атомов углерода. Они могут образовывать прямую или разветвленную цепь и включают этинил, пропинил, изопропинил, бутинил, изобутинил, пентенил, гексинил и др.

Арильные группы - лактама, описанные выше, отдельно или с различными заместителями, содержат от 6 до 15 атомов углерода и включают фенил, - нафтил или - нафтил и т.д. Заместители включают алкокси, защищенный гидрокси, галоген, алкил, арил, алкенил, ацил, ацилокси, нитро, амино, амидо и т.д. Предпочтительным арилом является фенил.

Как указывалось выше, R₁ в - лактаме (II) может представлять собой - OR₆, причем R₆ представляет собой алкил, ацил, этоксиэтил ("EE"), триэтилсилил ("TES"), 2,2,2-трихлорэтоксиметил и другие гидроксизащитные группы, такие как ацетали и простые эфиры, то есть метоксиметил ("MOM"), бензилоксиметил; сложные эфиры, такие как ацетаты; карбонаты, такие как метилкарбонаты; алкил и арилсилил, такой как триэтилсилил, триметилсилил, диметил-трет.бутилсилил, диметиларилсилил, диметилгетероарилсилил, триизопропилсилил и т. п. С различными защитными группами для гидроксильной группы и их синтезом можно ознакомиться в работе "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Выбранная гидроксизащитная группа должна легко удаляться в достаточно мягких условиях, например, в 48%-ной HF, ацетонитриле, пиридине или 0,5% HCl/воде/этаноле и/или цинк /уксусной кислоте, не разрушающих сложноэфирные связи или другие заместители в промежуточном продукте таксола. Предпочтительно R₆ является триэтилсилилом, 1-этоксиэтилом или 2,2,2-трихлорэтоксиметилом, а предпочтительнее всего триэтилсилилом.

Поскольку - лактам (III) включает несколько асимметричных атомов углерода, то, как известно специалистам в этой области, соединения по настоящему изобретению с асимметричными атомами углерода могут существовать в диастереоизомерных, рацемических или оптически активных формах. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения. В частности, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, рацемические смеси и другие смеси этих соединений.

- Лактам (III) можно получать из легкодоступных соединений, как это показано на приводимых в конце текста схемах реакций A и B.

Реагенты и условия для стадий: (a) триэтиламин, CH₂Cl₂, 25^oC, 18 часов; (b) 4 эквивалента церийаммонийнитрита, CH₃CN, -10^oC, 10 минут; (c) KOH, ТГФ, H₂O, 0^oC, 30 минут; (d) простой этилвиниловый эфир, ТГФ, толуолсульфокислота (катализатор), 0^oC, 1,5 часа; (e) н-бутиллитий, простой эфир, -78^oC, 10 миут; бензоилхлорид, -78^oC, 1 час; (f) диизопропиламид лития, ТГФ, от -78^oC до -50^oC; (g) гексаметилдисилазид лития, ТГФ, от -78^oC до 0^oC; (h) тетрагидрофуран (ТГФ), от -78^oC до 25^oC, 12 часов.

Исходные вещества являются легко доступными продуктами. В схеме реакций A - ацетоксиацетилхлорид получают из гликолевой кислоты, после чего в присутствии третичного амина его подвергают циклоконденсации с иминами, полученными из альдегидов и параметоксианилина, с образованием 1-(п-метоксифенил)-3-ацилокси-4-арилазетидин-2-онов. п-Метоксифенильную группу можно легко удалить путем окисления церийаммонийнитратом, а ацилоксигруппу можно гидролизовать в обычных условиях, аналогичных тем, которые имеют место при получении 3-гидрокси-4-арилазетидин-2-онов. Гидроксильная группа в 3-ем положении защищается 1-этоксиэтилом, но может защищаться различными известными защитными группами, такими как триэтилсилильная группа или другие триалкли(или арил)силильные группы. В схеме реакций B этил - триэтилсилилоксиацетат легко получают из гликолевой кислоты.

Рацемические смеси - лактамов можно разделить на чистые энантиомеры до стадии защиты путем перекристаллизации 2-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусных эфиров. Однако описываемая ниже реакция, в процессе осуществления которой происходит присоединение боковой цепи сложного эфира - амидокислоты, обладает тем преимуществом, что она является в высшей степени диастереоизбирательной, что позволяет использовать рацемическую смесь исходного вещества, образующего боковую цепь.

3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он, получаемый по схеме A, и 3-(1-триэтилсилилокси)-4-фенилазетидин-2-он, получаемый по схеме B, можно превратить в - лактам (II) путем обработки основанием, предпочтительно н-бутиллитием, и ацилхлоридом, алкилхлорформиатом, сульфонилхлоридом, фосфинилхлоридом или фосфорилхлоридом при температуре -78^oC или ниже.

Способ, предлагаемый по настоящему изобретению, можно успешно использовать для этерификации моно- или полициклических алкоксидов металлов общей формулы



в которой E₁, E₂ и атом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбоциклическую и/или гетероциклическую группу, которая может быть моно- или полициклической,

а E₃ представляет собой водород или алкил, предпочтительно низший алкил.

Предпочтительнее всего, если карбоциклический и/или гетероциклический остаток имеет от 6 до 20 атомов и гетероатомами являются атомы кислорода. Циклическая структура может быть углеводородной и/или замещенной гетерозаместителями, выбранными, например, из группы: сложные эфирные группы, простые эфирные группы, амины, спирты, защищенные спирты, карбонильные группы, галогены, кислород, замещенный кислород или замещенный азот.

В частности, способ можно успешно использовать для получения различных производных таксана, многие из которых, как было установлено, обладают значительной биологической активностью. Таким образом, можно использовать алкоксид металла, включающий бициклическое таксановое ядро, имеет карбоциклическую структуру, соответствующую кольцам A и B алкоксида металла формулы (3)



в которой M и R₁₅-R₂₇ имеют указанные выше значения.

Алкоксид металла, имеющий трициклическое таксановое ядро, имеет карбоциклическую структуру, соответствующую кольцам A, B и C алкоксида металла формулы (3). Алкоксид металла, включающий тетрациклическое таксановое ядро, имеет карбоциклические кольца A, B и C алкоксида металла формулы (3) и оксетановое кольцо, определяемое R₂₂, R₂₃ и атомами углерода, к которым они присоединяются.

Заместитель M в алкоксиде металла (III) обычно представляет собой элемент группы IA, IIA, IIB, IVB либо переходный металл группы IIIA, IVA, VA или VIA. Таким элементом предпочтительно является элемент группы IA, IIA или переходный металл, и в наиболее предпочтительном случае им является литий, магний, натрий, калий или титан.

Алкильные группы в алкоксиде металла, отдельно или с различными заместителями, указанными выше, предпочтительно представляют низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в основной цепи, всего до 10 атомов углерода. Они могут образовывать прямую или разветвленную цепь и включают метил, этил пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, амил, гексил и т.п.

Алкильные группы в алкоксиде металла, отдельно или с различными заместителями, указанными выше, предпочтительно представляют низший алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода в основной цепи, всего до 10 атомов углерода. Они могут образовывать прямую или разветвленную цепь и включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил и т.п.

Алкильные группы в алкоксиде металла, отдельно или с различными заместителями, указанными выше, предпочтительно представляют низший алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода в основной цепи, всего до 10 атомов углерода. Они могут образовывать прямую или разветвленную цепь и включают этинил, пропинил, изобутинил, пентенил, гексенил и т.п.

Типичная алканоилоксигруппа включает ацетат, пропионат, бутират, валерат, изобутират и т.п. Более предпочтительной алканоилоксигруппой является ацетат.

Арильные части в алкоксиде металла, отдельно или с различными заместителями, имеют от до 6 10 атомов углерода и включают фенил, - нафтил или - нафтил и т. д. Заместители включают алкилокси, гидрокси, галоген, алкил, арил, алкенил, ацил, ацилокси, нитро, амино, амидо и т.д. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.

Алкоксиды металлов (III) получают путем взаимодействия спирта, имеющего у таксанового ядра в положении C-13 гидроксильную группу, с металлоорганическим соединением в приемлемом растворителе. Спиртом предпочтительно является производное баккатина III или 10-деацетилбаккатина III формулы



в которой T₁ представляет собой гидроксизащитную группу,

а Z представляет собой -OT₂, где T₂ является ацилом, предпочтительно ацетилом, или другой гидроксизащитной группой.

Предпочтительнее всего, если спиртом является защищенный баккатин III, в частности, 7-O-триэтилсилилбаккатин III (который можно получить в соответствии со способом, описанным Greene et al., в JACS 110, 5917 (1988), или другим методом), или 7,10-O-триэтилсилилбаккатин III.

Greene et al. указывают на то, что 10-деацетилбаккатин III можно превратить в 7-O-деацетилбаккатин III в соответствии со следующей схемой реакций:



При оптимальных условиях 10-деацетилбаккатин III взаимодействует с 20 эквивалентами (C₂H₅)₃SiCl в атмосфере аргона при температуре 23^oC в течение 20 часов в присутствии 50 мл пиридина/ммоль 10-деацетилбаккатин III, в результате чего после очистки образуется 7-триэтилсилил-10-деацетилбаккатин (III) (6a) с 84-86% выходом. Продукт реакции затем ацетилируют 5 эквивалентами CH₃COCl и 25 мл пиридина/ммоль соединения (6a) в атмосфере аргона при температуре 0^oC в течение 48 часов с достижением 86% выхода 7-O-триэтилсилилбаккатин III (6b). Greene et al в JACS 110, 5917-5918 (1988).

Альтернативно в 7-триэтилсилил-10-деацетилбаккатине (III) (6a) можно защитить атом кислорода в положении C-10 кислотонеустойчивой гидоксизащитной группы. Например, обработка соединения формулы (6a) н-бутиллитием в ТГФ, а затем триэтилсилилхлоридом (1,1 молярный эквивалент) при температуре 0^oC позволяет получить 7,10-бис-O-триэтилсилилбаккатин III (6c) с 95% выходом. Кроме того, соединение формулы (6a) можно превратить в 7-O-триэтилсилил-10-(1-этоксиэтил)баккатин III (6d) с 90% выходом путем обработки избытком простого этилвинилового эфира и каталитическим количеством метансульфоновой кислоты. Эти методы иллюстрируются на приводимой ниже схеме реакций:



7-O-триэтилсилилбаккатин III (6b), 7-10-O-триэтилсилилбаккатин III (6c) или 7-O-триэтилсилил-10-(1-этоксиэтил)баккатин III (6d) взаимодействуют с металлоорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, в таком растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), с образованием алкоксида металла 13-O-литий-7-O-триэтилсилилбаккатина III (7b), 13-O-литий-7,10-O-триэтилсилилбакката III (7c) или 13-O-литий-7,10-O-триэтилсилил-10-(1-этоксиэтил)баккатина III (7d), как это показано на следующей схеме реакций:



Как показано на следующей схеме реакций, приемлемый алкоксид металла по настоящему изобретению, например, производное 13-O-литий-7-O-триэтилсилилбаккатина III (6b, 7c или 7d), взаимодействует с - лактамом по настоящему изобретению с образованием промежуточного продукта (8b, 8c или 8d), в котором гидроксильная группа в положении у атома C-7 защищена триэтилсилильной или 1-этоксиэтильной группой.

Промежуточное соединение (8b) легко превращается в таксол, если R₁ представляет собой -OR₆, R₂ и R₃ - водород, R₄- фенил, R₅ - бензоил, а R₆ представляет собой гидроксизащитную группу, такую, как триэтилсилил. Промежуточное соединение (8c) легко превращается в таксотер, если R₁ представляет собой -OR₆, R₂ и R₃ - водород, R₄ - фенил, R₅ - тетрабутоксикарбонил, а R₆ представляет собой гидроксизащитную группу, такую, как триэтилсилил. Промежуточное соединение (8d) легко превращается в 10-деацетилтаксол, если R₁ представляет собой -OR₆, R₂ и R₃ - водород, R₄ - фенил, R₅ - бензоил, а R₆ представляет собой гидроксизащитную группу, такую, как триэтилсилил. Промежуточные соединения (8b, 8c и 8d) можно превратить в указанные соединения путем гидролиза триэтилсилильной и 1-этоксиэтильной групп в мягких условиях, не вызывающих разрушение сложноэфирной связи или заместителей производного таксана, как показано на схеме



Другие производные таксана можно легко получить путем выбора соответствующих заместителей R₁ - R₅ - лактама (III) или R₁₅ - R₂₇ алкоксида металла (III). Получение других аналогичных соединений иллюстрируется в приводимых ниже примерах.

Превращение спирта в алкоксид металла и конечный синтез таксола могут проводиться в одном реакторе. - Лактам предпочтительно вводят в реактор после образования в нем алкоксида металла.

Для превращения спирта в соответствующий алкоксид металла предпочтительно используется такое металлорганическое соединение, как н-бутиллитий, но также можно использовать другие источники металлического заместителя, например, диизопропиламид лития, другие амиды лития или магния, бромид этилмагний, бромид металмагния, другие литийорганические соединения, другие магнийорганические соединения, натрийорганические соединения, титанорганические соединения, цирконийорганические соединения, цинкорганические соединения, кадмийорганические соединения или калийорганический соединения, или соответствующие амиды. Металлорганические соединения легко доступны, либо их можно получить известными методами, включая восстановление органических галогенидов металлов. Предпочтение отдается низшим алкилгалогенидом. Например, бутилбромид может взаимодействовать с металлическим литием в простом диэтиловом эфире с образованием раствора н-бутиллития, причем эта реакция протекает следующим образом:



Альтернативно, алкоксид лития может вступать в реакцию обмена с галогенидами металлов, в результате чего образуются алкоксиды алюминия, бора, церия, кальция, циркония или цинка.

Хотя предпочтительным растворителем для реакционной смеси является тетрагидрофуран, также можно использовать другие эфирные растворители, такие, как димектоксиэтан, или ароматические растворители. Определенные растворители, включая некоторые галогенированные растворители и некоторые углеводороды с прямой цепью, в которых реагенты плохо растворяются, являются неприемлемыми. Другие растворители являются неприемлемыми по другим причинам. Например, сложные эфиры нельзя использовать с определенными металлорганическими соединениями, такими, как н-бутиллитий, вследствие их несовместимости.

Хотя рассматриваемая здесь схема реакций служит для синтеза определенных производных таксола, она может применяться при использовании другого - лактама или тетрациклического алкоксида металла. Поэтому в соответствии со способом по настоящему изобретению для получения промежуточного продукта таксола, помимо 13-O-литий-7-O-триэтилсилилбаккатина III, можно использовать и другие алкоксиды металлов. - Лактам и тетрациклический алкоксид металла для получения других синтетических таксолов, производных таксола, 10-деацетилтаксолов могут быть естественного или искусственного происхождения, причем их энантиомеры и диастереоизомеры также входят в объем настоящего изобретения.

Преимуществом настоящего способа является его высокая диастереоизобретательность. Поэтому можно использовать рацемические смеси исходных веществ боковой цепи. При этом может быть достигнута значительная экономия благодаря тому, что не нужно разделять рацемические смеси - лактамов на чистые энантиомеры. Дополнительная экономия может иметь место вследствие уменьшения используемого количества исходного вещества, образующего боковую цепь, например, на 60-70% по сравнению с ранее известными способами.

Растворимость соединений формулы (I) в воде можно улучшить в том случае, если R₁ представляет собой -OR₆, R₁₉ представляет собой -OT₁, а R₆ и/или T₁ являются функциональной группой, увеличивающей растворимость, в частности, -COGCOR¹, при этом

G представляет собой этилен, пропилен, CHCH, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен,

R¹ - OH основания, NR²R³, OR³, SR³, OCH₂CONR⁴R⁵, OH,

R² - водород, метил,

R³-(CH₂)_nNR⁶R⁷;(CH₂)_nNR⁶R⁷R⁸X₁,

n = от 1 до 3,

R⁴ - водород, низший алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода,

R⁵ - водород, низший алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода, бензил, гидроксиэтил, CH₂CO₂H, диметиламиноэтил,

R⁶R⁷ - низший алкил, включающий 1 или 2 атома углерода, бензил или R⁶, и R⁷ вместе с атомом азота в группе NR⁶R⁷ образует следующие кольца



R⁸ - низший алкил, включающий 1 или 2 атома углерода, бензил X₁- галогенид,

основания: NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH₃)₃, CH₃N(C₂H₄OH)₂, NH₂(CH₂)₆-NH₂, N-метилгликамин, NaOH, KOH.

Получение соединений, в которых R₆ или T₁ представляет собой -COGCO-R¹, рассматривается в патенте США 4942184, выданном Handwitz.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие изобретение, но не ограничивающие его.

Используемые сокращения:

Am - трет.-амилокси

Bn - бензоил

Br - бром

Cl - хлор

Et - этил

F - фтор

H - водород

iBu - изобутил

iPr - изопропил

Me - метил

N - азот

Np - нафтил

nBu - н-бутил

nPr - н-пропил

O - кислород

o - орто

P - фосфор

p - пара

Ph - фенил

S - сера

TES - триэтилсилил

TMS - триметилсилил

tBu - трет.-бутил

Tol - толуол

Пример 1.

Получение 2"-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола, а затем таксола из рацемической смеси - лактама

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (20 мг, 0,028 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана при температуре -78^oC по каплям добавляли 0,17 мл 0,164М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 30 минут при -78^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она (47,5 мг, 0,14 моля) в 1 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор медленно нагревали в течение 1,5 часов до 0^oC, а затем перемешивали при 0^oC в течение 1 часа и добавляли 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Эту смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 23 мг (80%) (2"R,3"S)-2"-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола и 3,5 мг (13%) 2",3"-эпи(2"R,3"S)-2"-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола.

5 мг пробы (2"R,3"S)-2"-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мол 0,5% водного раствора HCl. Эту смесь перемешивали при 0^oC в течение 30 часов и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 4,5 мг (примерно 90%) таксола, что во всех отношениях соответствует достоверной пробе.

5 мг 2",3"-эпи(2"R,3"S)-2"-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5% водного раствора HCl. Эту смесь перемешивали при 0^oC в течение 30 часов и разбавляли 50 мл этилацетата. Полученный раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 4,5 мг (примерно 90%) 2",3"-эпитаксола.

Пример 2.

Получение 2",7-(бис)триэтилсилилтаксола, а затем таксола из рацемической смеси - лактама

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,087 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 1 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилокси-4-фенилазетидин-2-она (274 мг, 0,715 моля) в 1 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Эту смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали посредством высокоскоростной хроматографии с последующей перекристаллизацией, что позволило получить 131 мг (85%) (2"R,3"S)-2,7-(бис)триэтилсилилтаксола и 15 мг (10%) 2", 3"-эпи(2"S,3"R)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

К раствору из 121,3 мг (0,112 ммоля) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при температуре 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Эту смесь перемешивали при 0^oC в течение 8 часов, а затем при 25^oC в течение 6 часов. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора образовывалось 113 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с последующей перекристаллизацией, что позволило получить 94 мг (98%) таксола, который во всех отношениях был идентичен достоверной пробе.

К раствору из 5 мг (2"R,3"S)-3",7-(бис)триэтилсилилтаксола в 0,5 мл ацетонитрила и 0,03 мл пиридина при температуре 0^oC добавляли 0,09 мл 48% водного раствора HF. Эту смесь перемешивали при 0^oC в течение 8 часов, а затем при 25^oC в течение 6 часов. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетата. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 5 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии и перекристаллизовывали с образованием 4,6 мг (примерно 95%) 2",3"-эпитаксола.

Пример 3.

Получение 2", 7-(бис)триэтилсилилтаксола, а затем таксола из оптически активного - лактама

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,087 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 1 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Этот раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 2 часов. Добавляли 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали посредством высокоскоростной хроматографии с последующей перекристаллизацией, что позволило получить 145 мг (94%) (2"R,3"S)-2,7-(бис)триэтилсилилтаксола.

К раствору из 121,3 мг (0,112 ммоля) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при температуре 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Эту смесь перемешивали при 0^oC в течение 8 часов, а затем при 25^oC в течение 6 часов. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 113 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии и перекристаллизовывали с образованием 94 мг (98%) таксола, который во всех отношениях был идентичен достоверной пробе.

Пример 4

Получение таксотера

К раствору из 7,10-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,248 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет.-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она 467 мг, 1,24 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Этот раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа до добавления 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Эту смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтровнием через силикагель с образованием 280 мг сырого 2",7,10-трис-триэтилсилилтаксотера.

К раствору 280 мг неочищенного продукта, полученного на предыдущей стадии, в 12 мл ацетонитрила и 0,6 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов, и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 215 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 190 мг (95%) таксотера, который перекристаллизовывали из смеси метанола и воды. Все аналитические и спектральные данные были идентичны данным, приведенным для таксотера в патенте США 4814470.

Пример 5



в которой N_p2 представляет собой



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-нафтил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(2-нафтил)азетидин-2-она (620 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Этот раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 320 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-нафтил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору из 320 мг (0,283 ммоля) смеси, полученной выше, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 225 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 166 мг (34%) 3"-дезфенил-3"-(2-нафтил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 164-165^oC; []²⁵_Na -52,6^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (д., J = 7,3 Гц, 2H, ортобензоат), 7,96 (м., 1H, ароматический), 7,90 (м., 1H, ароматический), 7,85 (м., 3H, ароматический), 7,76 (м., 2H, ароматический), 7,60 (м., 3H, ароматический), 7,52 (м., 4H, ароматический), 7,41 (м., 2H, ароматический), 7,01 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (с,, 1H, H10), 6,26 (двойной дублет, J = 9,2 9,2 Гц, 1H, H13), 5,97 (двойной дублет, J = 8,8, 2,5 Гц, 1H, H3"), 5,68 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,93 (м., 1H, H5), 4,2 (м., 1H, H2"), 4,39 (м., 1H, H7), 4,30 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,60 (д. , J = 5 Гц, 1H, 2"OH), 2,48 (м., 1H, H6 ), 2,45 (широкий, 1H, 70H), 2,39 (с., 3H, 4Ac), 2,30 (м., 2H, H14), 2,24 (с., 3H, 10Ac), 1,83 (м., 1H, H6 ), 1,82 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,68 (с., 1H, 10H), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,24 (с., 3H, Me17), 1,14 (с., 3H, Me16).

Пример 6



в которой N_pt представляет собой



Получение 3"-дезфенил-3"-(1-нафтил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(1-нафтил)азетидин-2-она (620 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Этот раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа до добавления 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 325 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис) триэтилсилил-3"-десфенил-3"-(1-нафтил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R) изомера.

К раствору из 325 мг (0,287 ммоля) смеси, полученной выше, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 260 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 166 мг (64%) 3"-(1-нафтил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 164-165^oC; []²⁵_Na -52,6^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (д., J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 8,11 (м. , 3H, ароматический), 7,91 (м., 3H, ароматический), 7,70 (м., 2H, ароматический), 7,63 - 7,46 (м., 7H, ароматический), 6,75 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,52 (двойной дублет, J = 8,8, 1,6 Гц, 1H, H3"), 6,27 (с., 1H, H10), 6,27 (двойной дублет, J = 9,1, 9,1 Гц, 1H, H13), 5,68 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,85 (двойной дублет, J = 7,6, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,97 (двойной дублет, J = 1,6 Гц, 1H, H2"), 4,39 (м., 1H, H7), 4,24 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,65 (широкий, 1H, 2"OH), 2,55 (м., 1H, H6 ), 2,48 (широкий, 2H, 70H), 2,41 (с. , 3H, 4Ac), 2,38 (м., 2H, H14), 1,96 (с., 3H, 10Ac), 1,86 (м., 1H, H6 ), 1,80 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,76 (с., 1H, 10H), 1,69 (с., 3H, Me19), 1,28 (с., 3H, Me17), 1,16 (с., 3H, Me16).

Пример 7



Получение 3"-дезфенил-3"-(4-метоксифенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-метоксифенил)-азетидин-2-она (590 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 320 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(4-метоксифенил)таксола и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору из 320 мг (0,288 ммоля) смеси, полученной выше, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 255 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 172 мг (68%) 3"-дезфенил-3"-(4-метоксифенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 174-176^oC; []²⁵_Na -48,86^o (c 0,05, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (д., J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,72 (м. , 2H, ароматический), 7,59 (м., 1H, ароматический), 7,53 - 7,36 (м., 8H, ароматический), 6,96 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,90 (м., 2H, ароматический), 6,26 (с. , 1H, H10), 6,21 (двойной дублет, J = 9,3, 9,36 Гц, 1H, H13), 5,70 (двойной дублет, J = 8,8, 2,76 Гц, 1H, H3"), 5,66 (д., J = 6,8 Гц, 1H, H2 ), 4,93 (двойной дублет, J = 9,9, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,74 (двойной дублет, J = 5,5, 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,39 (м., 1H, H7), 4,29 (д., J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (д., J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (д., J = 6,8 Гц, 1H, H3), 3,78 (д., J = 6,8 Гц, 1H, H3), 3,78 (с., 3H, ArOMe), 3,67 (д., J = 5,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,61 (м. , 1H, H6 ), 2,50 (д., J = 4,4 Гц, 1H, 7OH), 2,37 (с., 3H, 4Ac), 2,31 (м., 2H, H14), 2,22 (с., 3H, 10Ac), 1,84 (м., 1H, H6 ), 1,79 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,79 (с., 1H, 10H), 1,67 (с., 3H, Me19), 1,22 (с., 3H, Me17), 1,13 (с., 3H, Me16).

Пример 8



Получение 3"-дезфенил-3"-(4-хлорфенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при температуре -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-хлорфенил)азетидин-2-она (595 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 320 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис) триэтилсилил-3"-десфенил-3"-(4-хлорфенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R) изомера.

К раствору из 320 мг (0,287 ммоля) смеси, полученной выше, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 255 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 158 мг (62%) 3"-десфенил-3"-(4-хлорфенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 173-175^oC; []²⁵_Na -50,8^o (c 0,01, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (д., J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,72 (д. , Гц, 2H, ортобензамид), 7,65 - 7,35 (м., 10H, ароматический), 6,97 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (с., 1H, H10), 6,25 (двойной дублет, J = 8,3, 8,3 Гц, 1H, H13), 5,78 (двойной дублет, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,67 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (двойной дублет, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,77 (широкий синглет, 1H, H2"), 4,40 (м., 1H, H7), 4,31 (д., J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (д., J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,61 (широкий синглет, 1H, 2"OH), 2,54 (м., 1H, H6 ), 2,38 (с., 3H, 4Ac), 2,32 (м., 2H, H14), 2,24 (с., 3H, 10Ac), 1,85 (м., 1H, H6 ), 1,80 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,23 (с., 3H, Me17), 1,14 (с., 3H, Me16).

Пример 9



Получение 3"-дезфенил-3"-(4-бромфенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-бромфенил)-азетидин-2-она (660 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 330 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(4-бромфенил)таксола и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору из 330 мг (0,284 ммоля) смеси, полученной выше, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 265 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 186 мг (64%) 3"-дезфенил-3"-(4-бромфенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 170-172^oC; []²⁵_Na -50,94^o (c 0,01, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (д., J = 7,2 Гц, 2H, ортобензоат), 7,71 (м. , 2H, ароматический), 7,61 (м., 1H, ароматический), 7,50 - 7,47 (м., 6H, ароматический), 7,38 (м., 3H, ароматический), 7,04 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (с. , 1H, H10), 6,23 (двойной дублет, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,75 (двойной дублет, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,66 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (двойной дублет, J = 9,3, 1,7 Гц, 1H, H5), 4,75 (двойной дублет, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,38 (м., 1H, H7), 4,29 (д., J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (д. , J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,7 (широкий, 1H, 2"OH), 2,53 (м. , 1H, H6 ), 2,38 (широкий, 1H, 7OH), 2,37 (с., 3H, 4Ac), 2,30 (м. , 2H, H14), 2,23 (с., 3H, 10Ac), 1,87 (м., 1H, H6 ), 1,80 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,80 (с., 1H, 10H), 1,67 (с., 3H, Me19), 1,22 (с., 3H, Me17), 1,13 (с., 3H, Me16).

Пример 10



Получение 3"-дезфенил-3"-(3,4-метилендиоксифенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при температуре -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4- (3,4-метилендиоксифенил)азетидин-2-она (610 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 320 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"- дезфенил-3"-(3,4-метилендиоксифенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R) изомера.

К раствору из 320 мг (0,284 ммоля) смеси, полученной выше, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 113 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 165 мг (64%) 3"-десфенил-3"-(3,4-метилендиоксифенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 178-180^oC; []²⁵_Na -46,6^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (д., J = 7,2 Гц, 2H, ортобензоат), 7,72 (м., 2H, ароматический), 7,15 (м., 1H, ароматический), 7,50 (м., 2H, ароматический), 7,38 (м. , 2H, ароматический), 7,0 (м., 1H, ароматический), 6,94 (м. , 2H, ароматический), 6,88 (д., J = 9,1 Гц, 1H, NH), 6,83 (м., 1H, ароматический), 6,28 (с., 1H, H10), 6,23 (двойной дублет, J = 9,1, 9,1 Гц, 1H, H13), 5,97 (с. , 2H, метилен), 5,69 (двойной дублет, J = 9,1, 2,5 Гц, 1H, H3"), 5,68 (д., J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (двойной дублет, J = 9,6, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,72 (двойной дублет, J = 2,5 Гц, 1H, H2"), 4,41 (м., 1H, H7), 4,31 (д. , J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (д., J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (д. , J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,60 (широкий, 1H, 2"OH), 2,56 (м., 1H, H6 ), 2,43 (д., J = 4,1 Гц, 1H, 7OH), 2,39 (с., 3H, 4Ac), 2,31 (м., 2H, H14), 2,24 (с., 3H, 10Ac), 1,88 (м., 1H, H6 ), 1,82 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,69 (с. , 1H, 1OH), 1,68 (с. , 3H, Me19), 1,24 (с., 3H, Me17), 1,15 (с., 3H, Me16).

Пример 11



Получение 3"-дезфенил-3"-(3,4-диметоксифенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(3,4-диметоксифенил)-азетидин-2-она (630 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 330 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (3,4-диметоксифенил)таксола и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору из 330 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной на предыдущей стадии, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 260 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 175 мг (67%) 3"-десфенил-3"-(3,4-диметоксифенил)таксона, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 165-167^oC; []²⁵_Na -42,0^o (с 0,005, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (д., J = 8,3 Гц, 2H, ортобензоат), 7,73 (д. , J = 8,2 Гц, ортобензамид), 7,65 - 7,35 (м., 6H, ароматический), 7,1 - 7,0 (м. , 2H, ароматический), 6,94 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,88 (д., J = 8,3 Гц, 2H, ароматический), 6,27 (с., 1H, H10), 6,21 (двойной дублет, J = 9,3, 9,3 Гц, 1H, H13), 5,69 (м., 2H, H3, H2 ), 4,94 (двойной дублет, J = 9,9, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,77 (д., J = 2,8 Гц, 1H, H2"), 4,39 (двойной дублет, J = 11,0, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,30 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 3,88 (с., 3H, ArOMe), 3,87 (с., 3H, ArOMe), 3,80 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,59 (д., J = 4,4 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (м., 1H, H6 ), 2,38 (с. , 3H, 4Ac), 2,36 (м., 2H, H14 H14 ), 2,23 (с., 3H, 10Ac), 1,86 (м., 1H, H6 ), 1,80 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,23 (с., 3H, Me17), 1,14 (с., 3H, Me16).

Пример 12



Получение N-дебензоил-N-этоксикарбонилтаксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (150 мг, 0,221 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,136 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при температуре -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-этоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (386 мг, 1,11 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 252 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис) триэтилсилил-N-дебензил-N-этоксикарбонилтаксол и небольшое количество (2"S,3"R) изомера.

К раствору из 252 мг (0,112 ммоля) смеси, полученной на предыдущей стадии, в 12 мл ацетонитрила и 0,6 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 216 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 155 мг (85%) N-дебензоил-N-этоксикарбонилтаксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 161,5-162,5^oC; []²⁵_Na -62,2^o (c 0,51, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (д., J = 7,7 Гц, 2H, ортобензоат), 7,65 - 7,3 (м. , 8H, ароматический), 6,28 (м., 1H, H10), 6,27 (м., 1H, H13), 5,67 (д. , J = 7,1, 1H, H2 ), 5,53 (д., J = 9,3 Гц, 1H, H3"), 5,29 (д., J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,94 (двойной дублет, J = 9,3, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,64 (двойной дублет, J = 5,0, 2,8 Гц, 1H, H2"), 4,41 (м., 1H, H7), 4,29 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 4,01 (кв., J = 7,1 Гц, 2H, COOCH₂CH₃), 3,79 (д. , J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,45 (д., J = 5 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (м. , 1H, H6 ), 2,47 (д., J = 3,9 Гц, 1H, 70H), 2,36 (м., 3H, 4Ac), 2,24 (с., 3H, 4Ac), 2,22 (м., 2H, H14 , H14 ), ), 1,87 (м., 1H, H6 ), ), 1,83 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,77 (с., 1H, 1OH), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,27 (с. , 3H, Me17), 1,15 (с., 3H, Me16), 1,14 (т., J = 7,1 Гц, 2H, COOCH₂CO₃).

Пример 13



Получение 3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-нитрофенил)азетидин-2-она (610 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 320 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (4-нитрофенил)таксола и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору из 320 мг (0,284 ммоля) смеси, полученной на предыдущей стадии, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 255 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 147 мг (57%;) 3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 188-190^oC; []²⁵_Na -63,7^o (c 0,01, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,26 (д., J = 8,8 Гц, 2H, ортобензоат), 8,20 (м., 2H, ароматический), 7,73 (м., 4H, ароматический), 7,60 (м., 1H, ароматический), 7,52 (м., 1H, ароматический), 7,41 (м., 1H, ароматический), 7,15 (м., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,26 (с., 1H, H10), 6,26 (двойной дублет, J = 9,3, 9,3 Гц, 1H, H13), 5,93 (двойной дублет, J = 8,8, 2,8 Гц, 1H, H3"), 5,66 (д., J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (двойной дублет, J = 9,3, 1,7 Гц, 1H, H5), 4,85 (двойной дублет, J = 3,9, 2,8 Гц, 1H, H2"), 4,38 (м., 1H, H7), 4,30 (д., J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (д., J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,86 (д., J = 3,9 Гц, 1H, 2"OH), 3,79 (д., J = 6,6 Гц, 1H, H3), 2,55 (м., 1H, H6 ), 2,46 (д. , J = 3,8 Гц, 1H, 70H), 2,41 (с., 3H, 4Ac), 2,38 (м., 2H, H14), 2,23 (с., 3H, 10Ac), 1,82 (м., 1H, H6 ), 1,80 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,74 (с., 1H, 10H), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,21 (с., 3H, Me17), 1,13 (с., 3H, Me16).

Пример 14



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,087 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при температуре -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (266 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 143 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2", 7-(бис) триэтилсилил-3"-десфенил-3"-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R) изомера.

К раствору из 143 мг (0,112 ммоля) смеси, полученной на предыдущей стадии, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 115 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 98 мг (81%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 174-176^oC; []²⁵_Na -47,8^o (c 0,045, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (д., J = 7,0 Гц, 2H, ортобензоат), 7,74 (м., 2H, ароматический), 7,51 (м., 7H, ароматический), 6,86 (д., J = 9,2 Гц, 1H, NH), 6,40 (д., J = 1,2 Гц, 2H, фурил), 6,29 (с., 1H, H10), 6,24 (двойной дублет, J = 9,2, 9,2 Гц, 1H, H13), 5,89 (двойной дублет, J = 9,2, 2,4 Гц, 1H, H3"), 5,69 (д., J = 7,0 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (двойной дублет, J = 9,5, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,83 (двойной дублет, J = 2,4 Гц, 1H, H2"), 4,42 (двойной дублет, J = 10,7, 6,7 Гц, 1H, H7), 4,31 (д., J = 8,6 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (д. , J = 8,6 Гц, 2H, H20), 3,83 (д., J = 7,0 Гц, 1H. H3), 2,56 (м., 1H, H6 ), 2,35 (м. , 2H, H14), 2,24 (с., 3H, 4Ac), 1,89 (м., 1H, H6 ), 1,87 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,87 (с., 1H, 1OH), 1,69 (с., 3H, Me19), 1,25 (с., 3H, Me17), 1,15 (с., 3H, Me16).

Пример 15



Получение 3"-дезфенил-3"-(4-фторфенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-фторфенил)-азетидин-2-она (570 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 315 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (4-фторфенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору из 315 мг смеси, полученной на предыдущей стадии, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 250 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 160 мг (64%) 3"-дезфенил-3"-(4-фторфенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 171-173^oC; []²⁵_Na -49,0 ^o (c 0,005, (CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (д., J = 7,5 Гц, 2H, ортобензоат), 7,25 (м. , 2H, ароматический), 7,61 (м., 1H, ароматический), 7,50 (м., 4H, ароматический), 7,43 (м. , 2H, ароматический), 7,10 (м., 2H, ароматический), 6,96 (д., J = 8,7 Гц, 1H, NH), 6,27 (с., 1H, H10), 6,25 (двойной дублет, J = 8,7, 8,7 Гц, 1H, H13), 5,79 (двойной дублет, J = 8,7, 2,4 Гц, 1H, H3"), 5,67 (д. , J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,45 (двойной дублет, J = 7,9, 1H, H5), 4,76 (двойной дублет, J = 4,8 Гц, 2,4 Гц, 1H, H2"), 4,39 (м., 1H, H7), 4,31 (д., J = 8,9 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (д., J = 8,9 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,57 (д., J = 4,8 Гц, 1H, 2"OH), 2,58 (м., 1H, H6 ), 2,43 (в., J = 4,3 Гц, 1H, 7OH), 2,38 (с., 3H, 4Ac), 2,30 (м., 2H, H14), 2,24 (с., 3H, 10Ac), 1,85 (м., 1H, H6 ), 1,80 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,69 (с., 1H, 10H), 1,55 (с., 3H, Me19), 1,23 (с., 3H, Me17), 1,14 (с., 3H, Me16).

Пример 16



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,087 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при температуре -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-бензоил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин-2-она (277 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 169 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис) триэтилсилил-3"-десфенил-3"-(2-тиенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R) изомера.

К раствору из 169 мг (0,112 ммоля) смеси, полученной на предыдущей стадии, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 140 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 93 мг (76%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола/воды.

Температура плавления 173-175^oC; []²⁵_Na -42,1^o (c 0,515, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (д., J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,72 (д. , J = 8,7 Гц, 2H, ортобензамид), 7,65 - 7,35 (м., 6H, ароматический), 7,31 (двойной дублет, J = 5,5, 1,1 Гц, 1H тиенил), 7,19 (двойной дублет, J = 3,9, 1,1 Гц, 1H, тиенил), 7,03 (двойной дублет, J = 5,5, 3,9 Гц, 1H, тиенил), 6,96 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,28 (с., 1H, H10), 6,24 (двойной дублет, J = 8,8, 7,7 Гц, 1H, H13), 6,05 (двойной дублет, J = 8,8, 1,7 Гц, 1H, H3"), 5,68 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H2), 4,95 (двойной дублет, J = 9,3, 1,6 Гц, 1H, H5), 4,78 (д., J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,40 (двойной дублет, J = 11,0, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,31 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,72 (широкий синглет, 1H, 2"OH), 2,54 (м., 1H, H6 ), 2,41 (с., 3H, 4Ac), 2,37 (м., 2H, H14 , H14 ), 2,23 (с., 3H, 10Ac), 1,88 (м., 1H, H6 ), 1,82 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,23 (с., 3H, Me17), 1,14 (с., 3H, Me16).

Пример 17

Получение 2"7-гидроксизащищенного таксола с использованием алкоксида магния

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина (III) (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,048 мл 3,0 М раствора бромметилмагния в простом эфире. После выстаивания в течение 1 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор (+)- цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 4 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали посредством высокоскоростной хроматографии с последующей перекристаллизацией, что позволило получить 148 мг (96%) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 18

Получение 2",7-гидроксизащищенного таксола с использованием алкоксида

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина (III) (100 мг, 0,143 ммоля) 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,286 мл 0,5 М раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле. После выстаивания в течение 1 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор (+)- цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя образовался остаток, который очищали посредством высокоскоростной хроматографии с последующей перекристаллизацией, что позволило получить 139 мг (90%) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 19

Получение 2", 7-гидроксизащищенного таксола с использованием алкоксида лития из гексаметилдисилазида лития

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина (III) (100 мг, 0,143 ммоля) 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,143 мл 1,0 М раствора гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране. После выстаивания в течение 1 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор (+)- цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 2 часов перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя образовался остаток, который очищали посредством высокоскоростной хроматографии с последующей перекристаллизацией, что позволило получить 151 мг (98%) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 20

Получение таксола с использованием алкоксида лития (из гексаметилдисилазида лития)

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина (III) (100 мг, 0,143 ммоля) 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,143 мл 1,0 М раствора гексаметилдисилазида лития в толуоле. После выстаивания в течение 1 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор (+)- цис-1-бензоил-3-(2-метокси-2-пропилокси)-4-фенилазетидин-2-она (58 мг, 0,172 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 2 часов перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя образовался остаток, который очищали путем перекристаллизации, что позволило получить 147 мг (99%) (2"R,3"S)-2"-(2-метокси-2-пропилокси)-7- триэтилсилилтаксола.

К раствору из 116 мг (0,112 ммоля) (2"R,3"S)-2"-(2-метокси-2-пропилокси)-7-триэтилсилилтаксола в 6 мг ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 8 часов, а затем при 25^oC в течение 10 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 113 мг вещества, которое очищали посредством перекристализации с образованием 95 мг (99%) таксола, который во всех отношениях был идентичен достоверной пробе.

Пример 21

Получение 2", 7-гидроксизащищенного таксола с использованием алкоксида натрия

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина (III) (100 мг, 0,143 ммоля) 1 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,143 мл 1 М раствора гексаметилдисилазида натрия в тетрагидрофуране. После выстаивания в течение 1 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор (+)- цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. Выпаривания органического слоя позволило получить остаток, который очищали посредством высокоскоростной хроматографии с с последующей перекристаллизацией, в результате чего было получено 108 мг (70%) (2"R,3"S)-2",-7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 22



Получение N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина (III) (200 мг, 0,286 ммоля) 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при температуре -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор (+)-цис-1-(4-хлорбензоил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (215 мг, 0,515 ммоля) 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 2 часов перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли меду насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток 320 мг сырого (2"R,3"S)-2",7-(бис) триэтилсилил-N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)таксола.

К раствору из 320 мг (0,286 ммоля) указанного сырого продукта в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора было получено 252 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 213 мг (84%) N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола и воды.

Температура плавления 179-181^oC; []²⁵_Na -49,8^o (c 0,01, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (д., J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,64 (м. , 2H, ароматический), 7,60 (м., 1H, ароматический), 7,49 (м., 9H, ароматический), 7,03 (д. , J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,26 (с., 1H, H10), 6,21 (двойной дублет, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,76 (двойной дублет, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,66 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H2), 4,92 (двойной дублет, J = 9,9, 1,1 Гц, 1H, H5), 4,77 (двойной дублет, J = 5,5, 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,38 (м. , 1H, H7), 4,29 (д., J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (д., J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,35 (д., 5,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (м. , 1H, H6 ), 2,49 (д., J = 4,2 Гц, 1H, 7OH), 2,36 (с., 3H, 4Ac), 2,28 (м. , 2H, H14), 2,22 (с., 3H, 10Ac), 1,85 (м., 1H, H6 ), 1,77 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,76 (с., 1H, 1OH), 1,67 (с., 3H, Me19), 1,22 (с., 3H, Me17), 1,13 (с., 3H, Me16).

Пример 23



Получение N-дебензоил-N-(4-трет.бутилбензоил)таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,174 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор (+)-цис-1-(4-трет.бутилбензоил)-3-триэтилсилилокси-4- фенилазетидин-2-она (226 мг, 0,515 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 2 часов перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 330 мг сырого (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дебензоил-N- (4-трет.бутилбензоил)таксола.

К раствору из 330 мг (0,289 ммоля) указанного сырого продукта в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Выпаривание этилацетатного раствора позволило получить 260 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 240 мг (92%) N-дебензоил-N-(4-трет.бутилбензоил) таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола и воды.

Температура плавления 171-173^oC; []²⁵_Na -49,1^o (c 0,05, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (д., J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,76 - 7,25 (м., 12H, ароматический), 6,98 (д., J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (с., 1H, H10), 6,21 (двойной дублет, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,77 (двойной дублет, J = 8,8, 2,7 Гц, 1H, H3"), 5,67 (д., J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (двойной дублет, J = 9,3, 1,2, 1H, H5), 4,78 (двойной дублет, J = 4,4, 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,38 (м. , 1H, H7), 4,29 (д., J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (д., J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (д., J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,65 (д., J = 4,4 Гц, 1H, 2"OH), 2,57 (м., 1H, H6 ), 2,48 (д., J = 4,1 Гц, 1H, 7OH), 2,37 (с., 3H, 4Ac), 2,31 (м. , 2H, H14), 2,22 (с., 3H, 10Ac), 1,85 (м., 1H, H6 ), 1,79 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,68 (с., 1H, 1ОH), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,29 (с., 9H, Ar-tBu), 1,23 (с., 3H, Me17), 1,13 (с., 3H, Me16).

Пример 24



Получение N-дебензоил-N-(4-метолксибензоил)-3"-(4-фторфенил) таксола

К раствору из 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,285 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,175 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выстаивания в течение 0,5 часа при температуре -45^oC к этой смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-метоксибензоил)-3-триэтилсилилокси-4- (4-фторфенил)азетидин-2-она (614 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа перед добавлением 1 мл 10% раствора уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Полученную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетата и гексана с соотношением 60/40. В результате выпаривания органического слоя был получен остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с образованием 362 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (4-метоксибензоил)- 3"-дезфенил-3"-(4-фторфенил)таксола и небольшое количество (2"S,3"R) изомера.

К раствору из 362 мг смеси, полученной в результате выполнения предыдущей реакции, в 12 мл ацетонитрила и 0,6 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,8 мл 48% водного раствора HF. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Выпаривание этилацетатного раствора позволило получить 269 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографии с образованием 183 мг (71%) N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-3"- дезфенил-3"-(4-фторфенил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола и воды.

Температура плавления 172,5-174,5^oC; []²⁵_Na -47,0^o (c 0,0044, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (д., J = 7,2 Гц, 2H, ортобензоат), 7,7 - 7,4 (м., 9H, ароматический), 7,10 (двойной дублет, J = 8,8, 8,8 Гц, 2H, ароматический), 6,97 (д. , J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (с., 1H, H10), 6,23 (двойной дублет, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,76 (двойной дублет, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,67 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H2), 4,94 (двойной дублет, J = 9,9, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,75 (двойной дублет, J = 4,4, 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,39 (м. , 1H, H7), 4,31 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (д., J = 8,5 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (д., J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,59 (д., J = 4,4 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (м. , 1H, H6 ), 2,47 (д., J = 4,4 Гц, 1H, 7OH), 2,36 (с., 3H, 4Ac), 2,30 (м. , 2H, H14 , H14 ), 2,24 (с., 3H, 10Ac), 1,88 (м., 1H, H6 ), 1,78 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,74 (с., 1H, 1OH), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,23 (с., 3H, Me17), 1,14 (с., 3H, Me16).

Пример 25

Получение (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилитаксола с использованием алкоксида цинка

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC по каплям добавляли 0,286 мл 0,5 М раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле. Через 15 минут добавляли 32 мг (0,143 ммоля) комплекса хлорида цинка с диметоксиэтаном. Еще через 1 час после выдержки при -45^oC нагревали до 0^oC и к ней по каплям добавляли раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем добавляли 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетат/гексан 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией с получением 139 мг (90%) (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 26

Получение (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола с использованием алкоксида кадмия.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в ТГФ при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,286 мл 0,5 М раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле. Через 15 минут добавляли 26 мг (0,143 ммоля) безводного хлорида кадмия. Еще через 1 час после выдержки при -45^oC нагревали до 0^oC и к ней по каплям добавляли раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем добавляли 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и смесью этилацетат/гексан 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией с получением 131 мг (85%) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 27

Получение (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола с использованием алкоксида натрия.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в ТГФ при температуре -45^oC по каплям добавляли к суспензии 3,5 мг гидрида натрия в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревался до 0^oC и к нему по каплям добавляли раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл ТГФ. Затем раствор нагревался до 0^oC и выдерживался при этой температуре в течение 10 часов, после чего добавляли 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и этилацетат/гексан 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией с получением 98 мг (64%) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 28

Получение (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола с использованием алкоксида титана.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в ТГФ при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,087 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. Через 1 час после выдержки при -45^oC раствор охлаждали до -78^oC и к нему добавляли 0,140 мл 1,0 М раствора тетрахлорида титана в хлористом метилене. Затем раствор нагревали до -45^oC и к нему по каплям добавляли (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл ТГФ. Затем раствор нагревался до 0^oC и выдерживался при этой температуре в течение 10 часов, после чего добавляли 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и этилацетат/гексан 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией с получением 129 мг (84%) (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилилтаксола.

Пример 29

Получение N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3"-дезфенил-3"-(4- нитрофенил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при температуре -45^oC по каплям добавляли 0,104 мл 1,63М раствора n-BuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-метилбензиол)-3-триэтилсилилокси-4-(4-нитрофенил)азетидин-2-она (377 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и смесью этилацетат/гексан 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 195 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (4-метилбензоил)-3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору 195 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После выпаривания этилацетатного раствора получали 156 мг вещества, которое очищали посредством высокоскоростной хроматографией, получая 93,6 мг (60%) N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3"- дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Температура плавления 184-185^oC; []²⁵_Na -55,0^o (c 0,0048, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,26 (д., J = 8,79 Гц, 2H, Ar-NO₂), 8,12 (д., J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,7 - 7,2 (м., 9H, ароматический), 7,07 (д., J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,25 (с., 1H, H10), 6,26 (дд., J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,93 (дд., J = 9,3, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,66 (д., J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (дд., J = 9,3, 1,6 Гц, 1H, H5), 4,82 (дд., J = 3,3, 2,2 Гц, H, H2"), 4,39 (м., 1H, H7), 4,30 (д., J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (д., J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,84 (д., J = 3,85 Гц, 1H, 2"OH), 3,8 (д., J = 6,7 Гц, 1H, H3), 2,55 (м. , 1H, H6 ), 2,45 (м., 1H, 7OH), 2,4 (с., 3H, 4Ac), 2,38 (с., 3H, Ar-Me), 2,29 (м., 2H, H14), 2,23 (с., 3H, 10Ac), 1,88 (м., 1H, H6 ), 1,80 (широкий синглет, 3H, Me18), 1,71 (с., 1H, 1OH), 1,68 (с., 3H, Me19), 1,21 (с., 3H, Me17), 1,14 (с., 3H, Me16).

Пример 30

Получение N-дебензоил-N-(фуроил)-3"-дезфенил-3"-(4- нитрофенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(фуроил)-3-триэтилсилилокси-4-(4-нитрофенил)азетидин-2-она (596 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 320 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (фуроил)-3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)изомера.

К раствору 320 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После выпаривания этилацетатного раствора получали 254 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 187 мг (74%) N-дебензоил-N-(фуроил)-3"- дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 184-185^oC; []²⁵_Na -60,0^o (c 0,006, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,26 (d, J = 8,79 Гц, 2H, Ar-NO₂), 8,12 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,68 (d, J = 8,8 Гц 2H, орто-бензамид), 7,7 - 7,47 (m, 6H, ароматический), 7,3 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 7,02 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 6,48 (dd, J = 3,3 Гц, 1,65 Гц, 1H, фурил), 6,27 (s, 1H, Hz, H10), 6,26 (dd, J = 8,5 Гц, 1H, H13), 5,87 (dd, J = 8,8, 1,65 Гц, 1H, H3"), 5,65 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 4,93 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,79 (dd, J = 2,7, 1,4 Гц, 1H, H2"), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,97 (d, J = 3,3 Гц, 1H, 2"OH), 3,79 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 2,5 (m, 1H, H6 ), 2,4 (m, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,27 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,81 (br s, 3H, Me18), 1,78 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).

Пример 31

Получение N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-3"-дезфенил-3"-(4- нитрофенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-метоксибензоил)-3-триэтилсилилокси-4-(4-нитрофенил)азетидин-2-она (390 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 198 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтил-силил-N-дебензоил-N- (4-метоксибензоил)-3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору 197 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 159 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106,0 мг (66%) N-дебензоил-N-(4-метоксибензоил)-3"- дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 178-179^oC; []²⁵_Na -56,0^o (c 0,0064, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,25 (d, J = 8,7 Гц, 2H, Ar-NO₂), 8,12 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,72 - 7,49 (m, 7H, ароматический), 7,05 (br, 1H, NH), 6,88 (m, 2H, ароматический), 6,27 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 9,1, 9,1 Гц, 1H, H13), 5,91 (д., J = 8,7 Гц, 1H, H3"), 5,66 (d, J = 6,8, 1H, H2 ), 4,95 (d, J = 9,6 Гц, 1H, H5), 4,81 (d, J = 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,38 (m, 1H, H7), 4,3 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,8 (br s, 1H, 2"OH), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,80 (d, J = 6,8 Гц, 1H, H3), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,48 (m, 1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m,, H6 ), 1,81 (br s, 3H, Me18), 1,77 (s, 1H, 10H), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 32

Получение N-дебензоил-N-(4-трет-бутилбензоил)-3"-дезфенил-3"-(4- нитрофенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-трет-бутилбензоил)-3-триэтилсилилокси-4-(4-нитрофенил) азетидин-2-она (413 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 202 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтил-силил-N-дебензоил-N- (4-трет-бутилбензоил)-3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору 202 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 163 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 102,0 мг (63%) N-дебензоил-N-(4-трет-бутилбензоил)-3"- дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 189-190^oC; []²⁵_Na -62,0^o (c 0,0021, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,3 (d, J = 8,8 Гц, 2H, Ar-NO₂), 8,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,7 - 7,41 (m, 9H, ароматический), 7,11 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 8,3, 8,3 Гц, 1H, H13), 5,92 (dd, J = 8,8, 1,6 Гц, 1H, H3"), 5,66 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,82 (dd, J = 3,0, 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,39 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,91 (d, J = 3,85 Гц, 1H, 2"OH), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,47 (m, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,81 (br s, 3H, Me18), 1,79 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,30 (s, 9H, t-Бу), 1,21 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 33

Получение 3"-дезфенил-3"-(изопропил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-изопропил)азетидин-2-она (296 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 179 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (изопропил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 179 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 140 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 112,0 мг (80%) 3"-дезфенил-3"-(изопропил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 162-163^oC; []²⁵_Na -33,0^o (c 0,0068, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,16 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,65 (d, J = 8,4 Гц, 2H, орто-бензамид), 7,62 - 7,32 (m, 6H, ароматический), 6,33 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,19 (dd, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (d, J = 9,8 Гц, 1H, H5), 4,59 (d, J = 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 9,2 Гц, 1H, H20 ), 4,22 (m, 2H, H3", H20 ), 3,79 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,64 (d, J = 4,4 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,49 (s, 3H, 4Ac), 2,47 (m, 1H, 70H), 2,40 (m, 1H, CH-Me), 2,29 (m, 2H, H14), 2,21 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,84 (br s, 3H, Me18), 1,78 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,20 (s, 3H, Me17), 1,14 - 1,04 (m, 9H, Me16 + Меизопропил).

Пример 34

Получение 3"-дезфенил-3"-(5-метил-2-тиенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(5-метил-2-тиенил)азетидин-2-она (343 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 188 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (5-метил-2-тиенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)изомера.

К раствору 181 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 150 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 120,0 мг (80%) 3"-дезфенил-3"-(5-метил-2-тиенил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 162-163^oC; []²⁵_Na -32,0^o (c 0,0054, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,7 (d, J = 8,3 Гц, 2H, орто-бензамид), 7,61 - 7,34 (m, 6H, ароматический), 7,2 (d, J = 5,5 Гц, 1H, тиенил), 6,86 (d, J = 5,5 Гц, 1H, тиенил), 6,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,19 (dd, J = 9,3, 9,3 Гц, 1H, H13), 6,07 (dd, J = 8,2, 2,7 Гц, 1H, H3"), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, 2 ), 4,93 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H5), 4,67 (dd, J = 6,7, 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,34 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,40 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,46 (d, J = 4,4 Гц, 1H, 70H), 2,40 (m, 2H, H14), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (s, 3H, Me тиэтил), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,80 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 35

Получение N-дебензоил-N-(пивалоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(пивалоил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (517 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 304 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N-(пивалоил) таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 304 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 238 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 216 мг (90%) N-дебензоил-N-(пивалоил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 173-175^oC; []²⁵_Na -58,6^o (c 0,0103, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,30 (m, 8H, ароматический), 6,50 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,17 (dd, J = 8,3, 8,3 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3"), 5,57 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H2 ), 4,93 (d, J = 8,3 Гц, 1H, H5), 4,68 (br s, 1H, H2"), 4,39 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,77 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,47 (d, 1H, 2"OH), 2,51 (m, 1H, H6 ), 2,47 (br s, 1H, 70H), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,79 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, Me-пивалоил), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 36

Получение N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-фуроил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (531 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 306 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N-(2-фуроил) таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 306 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 240 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 192 мг (80%) N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 172-174^oC; []²⁵_Na -49,6^o (c 0,0103, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,33 (m, 9H, ароматический), 7,19 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 7,01 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 6,45 (dd, 1H, фурил), 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,72 (dd, J = 8,8, 1,7 Гц, 1H, H3"), 5,66 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,92 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,75 (br s, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,28 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,69 (d, J = 3,8, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,47 (br s, 1H, 70H), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,84 (m, 1H, H6 ), 1,79 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).

Пример 37

Получение N-дебензоил-N-(1-нафтоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(1-нафтоил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (617 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 323 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N-(1-нафтоил) таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 323 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 259 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 192 мг (74%) N-дебензоил-N-(1-нафтоил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 179-181^oC; []²⁵_Na -49,2^o (c 0,0108, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,22 (w, J = 7,7 Гц, 1H, 2H-нафоиловое кольцо), 8,10 (d, J = 7,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,90 - 7,40 (m, 14H, ароматический), 6,80 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,33 (dd, 1H, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H, H13), 6,28 (s, 1H, H10), 5,88 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,69 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,81 (dd, J = 5,8, 2,8 Гц, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,48 (d, J = 5,5, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,46 (d, J = 4,4 Гц, 1H, 7-OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,18 (m. 2H, H14), 1,90 (m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,79 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 38

Получение N-дебензоил-N-(2-нафтоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-нафтоил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (617 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 323 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N-(2-нафтоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 323 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 259 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 195 мг (75%) N-дебензоил-N-(1-нафтоил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 181-183^oC; []²⁵_Na -48,7^o (c 0,0108, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,22 (br s, 1H, H1-нафоиловое кольцо), 8,16 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,86 - 7,36 (m, 14H, ароматический), 7,12 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H, H13), 5,86 (dd, 9,3, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (dd, J = 9,3, 1,6 Гц, 1H, H5), 4,84 (dd, J = 5,5, 2,8 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,57 (d, J = 5,0 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 " ), 2,46 (d, J = 4,4 Гц, 1H, 7-OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6 ), 1,80 (br s, 3H, Me18), 1,76 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 39

Получение N-дебензоил-N-(этоксикарбонил)-3"-дезфенил- 3"-(2-фурил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(этоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (290 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 179 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтил-силил-N-дебензоил-N-(этоксикарбонил) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 179 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 139 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 125 мг (90%) N-дебензоил-N-(этоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 152-153^oC; []²⁵_Na -61,0^o (c 0,006, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,65 - 7,47 (m, 5H, ароматический), 7,42 (s, 1H, фурил), 6,36 (m, 2H, фурил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,26 (dd, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,37 (br s, 2H, NH, H3"), 4,94 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,72 (d, J = 3,3 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,03 (dd, J = 14,2, 7,1 Гц, 2H, O-CH₂-), 3,81 (d, J = 7,1 1H, H3), 3,32 (br s, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,46 (d, 1H, 70H), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,87 (br s, 3H, Me18), 1,76 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (m, 6H, Me16 + Этил).

Пример 40

Получение 3"-дезфенил-3"-(4-диметиламинофенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-диметиламинофенил)азетидин- 2-она (363 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 172 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (4-диметиламинофенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 192 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 153 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 131 мг (86%) 3"-дезфенил-3"-(4-диметиламинофенил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 171-172^oC; []²⁵_Na -49,0^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,70 - 7,30 (m, 12H, ароматический), 6,77 (br, 1H, NH), 6,28 (m, 1H, H10), 6,20 (dd, J = 8,1, 8,1 Гц, 1H, H13), 5,61 (m, 2H, H3" + H2 ), 4,95 (d, J = 9,8 Гц, 1H, H5), 4,74 (m, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,48 (br s, 1H, 2"OH), 2,95 (s, 6H, диметиламино), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,45 (d, 1H, 70H), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,90 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,79 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 41

Получение 3"-дезфенил-3"-(циклогексил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(циклогексил)азетидин- 2-она (331 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 186 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (циклогексил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 186 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 147 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 107 мг (73%) 3"-дезфенил-3"-(циклогексил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 163-164^oC; []²⁵_Na -32,0^o (c 0,0049, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,16 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,65 (d, J = 7,4 Гц, 2H, орто-бензамид), 7,64 - 7,33 (m, 6H, ароматический), 6,29 (s, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,20 (dd, J = 9,35, 9,35 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H2 ), 4,97 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,60 (dd, J = 4,9, 1,4 Гц, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,27 (m, 1H, H3"), 4,26 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,21 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H3), 3,66 (d, J = 4,9 Гц, 1H, 2"OH), 2,58 (m, 1H, H6 ), 2,50 (s, 3H, 4Ac), 2,45 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 70H), 2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,75 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,27 - 1,20 (m, 11H, циклогексил), 1,20 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 42

Получение N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-тиеноил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (554 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 331 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дебензоил-N-(2-тиеноил)так-сол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 311 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 246 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 195 мг (80%) N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 218-219^oC; []²⁵_Na -47,6^o (c 0,0103, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,31 (m, 10H, ароматический), 7,05 (dd, 1H, тиениловое кольцо), 6,86 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,23 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,66 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,93 (dd, J = 9,3, 1,65 Гц, 1H, H5), 4,78 (dd, J = 5,0, 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,28 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,63 (d, J = 4,9 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,48 (d, J = 4,4 Гц, 1H, 70H), 2,36 (s, 3H, Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,78 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).

Пример 43

Получение N-дебензоил-N-(4-фенилбензоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-фенилбензоил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (654 мг, 1,43 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 331 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N-(4-фенилбензоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 311 мг (0,286 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0^oC добавляли 2,8 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 266 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 213 мг (80%) N-дебензоил-N-(4-фенилбензоил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 183-184^oC; []²⁵_Na -48,4^o (c 0,0109, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,81 (d, J = 8,2 Гц, 2H, 4-фенил безамид орто), 7,64 - 7,33 (m, 15H, ароматический), 7,02 (dd, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 8,3, 8,3 Гц, 1H, H13), 5,81 (dd, J = 8,8, 2,7 Гц, 1H, H3"), 5,69 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,93 (dd, J = 8,3, 1,1 Гц, 1H, H5), 4,80 (dd, J = 5,0, 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,0 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,57 (d, J = 5 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,46 (d, J = 4,4 Гц, 1H, 70H), 2,39 (s, 3H, Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,80 (br s, 3H, Me18), 1,76 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 44

Получение N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил- 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил) азетидин-2-она (314 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 182 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтил-силил-3"-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил) -3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 182 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, а затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 143 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 133 мг (93%) N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола.

Т.пл. 155-156^oC; []²⁵_Na -73,0^o (c 0,0046, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,46 (m, 3H, ароматический), 7,41 (в, J = 1,1 Гц, 1H, фурил), 6,38 - 6,31 (m, 2H, фурил), 6,30 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 9,4, 9,4 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,3 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 5,22 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 4,95 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,71 (br s, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,16 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,82 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,29 (d, J = 5,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,47 (d, J = 3,6 Гц, 1H, H3), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,90 (m, 1H, H6 ), 1,88 (br s, 3H, Me18), 1,70 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,34 (s, 9H, t-бутил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 45



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил) -N-дебензоил-N-(циклогексилокарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,094 мл 1,68 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(циклогексилокарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил) азе-тидин-2-она (275 мг, 0,672 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC в течение 6 часов, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 149 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(тиенил)-N- дебензоил-N-(циклогексилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 149 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 110 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 95 мг (81%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(циклогексилоксикарбонил) таксола, который перекристаллизовывали из смеси эфира-гексан.

Т.пл. 160-163^oC; []²⁵_Na -44,9^o (c 0,265, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,29 (dd, J = 4,8, 1,2 Гц 1H, тиенил), 7,10 (d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,01 (dd, J = 4,8, 3,3 Гц, 1H, тиенил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,28 (t, J = 9,0 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,56 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 5,41 (dd, J = 9,3, 0,9 Гц, 1H, H3"), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,66 (d, J = 0,9 Гц, 1H, H2"), 4,49 (m, 1H, циклогексил), 4,41 (dd, J = 11,1, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,2, 1H, H3), 3,42 (m, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 2H, H6 , 70H), 2,40 (s, 3H, Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,68 br s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (m, 3H, Me16).

Пример 46



Получение N-дебензоил-N-(дифенилкарбамил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(дифенилкарбамил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (676 мг, 1,43 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часов, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 168 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N- дебензоил-N-(дифенилкарбамил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 168 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 135 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 121 мг (89%) N-дебензоил-N-(дифенилкарбамиол)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 159-162^oC; []²⁵_Na -89,0^o (c 0,0103, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,05 (d, J = 7,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,57 - 7,14 (m, 18H, ароматический), 6,29 (s, 1H, H10), 6,23 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 5,51 (dd, J = 9,3, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,36 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,94 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,63 (dd, J = 5,5, 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,25 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,77 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,38 (d, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 2H, H6 ), 2,47 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 70H), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,84 (br s, 3H, Me18), 1,70 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,28 (s, 3H, Me17), 1,15 (m, 3H, Me16).

Пример 47



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-тиеноил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин-2-она (281 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 156 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 156 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 124 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 103 мг (83%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 206-208^oC; []²⁵_Na -38,6^o (c 0,0095, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,01 (m, 9H, ароматический), 6,81 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,28 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 6,00 (dd, J = 9,3, 1,1 Гц, 1H, H3"), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (dd, J = 10,4, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,76 (br s, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,3 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 6,6, 1H, H3), 3,69 (br s, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (br s, 1H, 7ОH), 2,30 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,91 (br s, 1H, 10H), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,11 (m, 3H, Me16).

Пример 48



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-фуроил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин-2-она (270 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 156 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 156 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 110 мг (90%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 217-218^oC; []²⁵_Na -39,6^o (c 0,0062, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 6,6 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,65 - 7,18 (m, 7H, ароматический), 7,12 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 7,04 (dd, 1H, тиенил), 6,46 (dd, 1H, фуроил), 6,28 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J = 9,3, 9,3 Гц, 1H, H13), 5,99 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (dd, J = 9,9, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,76 (d, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,33 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,1H, H3), 3,60 (d, J = 4,9 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,42 (br s, 1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16).

Пример 49



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(аллилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин-2-она (263 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 153 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 153 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 120 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 105 мг (87%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 137-139^oC; []²⁵_Na -58,81^o (c 0,006, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 - 7,00 (m, 6H, ароматический), 6,28 (s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,80 (m, 1H, аллиловый), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,56 (br s, 2H, NH & H3"), 5,21 (m, 2H, аллиловый), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,7 Гц, 1H, H5), 4,67 (br s, 1H, H2"), 4,47 - 4,38 (m, 3H, H7 & аллиловый), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,46 (br s, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,84 (br s, 3H, Me18), 1,74 (br s, 1H, 7OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,60 (br s, 1H, 1OH), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16).

Пример 50



Получение N-дебензоил-N-(диметилкарбамил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(диметилкарбамил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (249 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 150 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (диметилкарбамил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 150 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 117 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 105 мг (90%) N-дебензоил-N-(диметилкарбамил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 179-181^oC; []²⁵_Na -54,36^o (c 0,00195, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,20 (m, 8H, ароматический), 6,27 (s, 1H, H10), 6,19 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,40 (dd, J = 7,7, 3,3 Гц, 1H, H3"), 5,20 (d, J = 7,7 Гц, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,8, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,66 (d, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,77 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 2,89 (s, 6H, диметилкарбамид), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,46 (br s, 1H, 70H), 2,36 (s, 3H 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,79 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16).

Пример 51



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(диэтилкарбамил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(диэтилкарбамил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин-2-она (273 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 155 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(диэтилкарбамил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 155 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 114 мг (93%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)- N-дебензоил-N-(диэтилкарбамил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 149-151^oC; []²⁵_Na -66,6^o (c 0,00975, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 6,99 (m, 6H, ароматический), 6,28 (s, 1H, H10), 6,23 (m, 1H, H13), 5,70 (m, 2H, H3" & H2 ), 5,19 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 4,95 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,68 (br s, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,20 (m, 4H, диэтилкарбамил), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16), 1,07 (t, 6H, диэтилкарбамил).

Пример 52



Получение N-дебензоил-N-(тиоэтоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(тиоэтоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (323 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 179 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (тиоэтоксиркабонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 179 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 148 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 127 мг (86%) N-дебензоил-N-(тиоэтоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 168-170^oC; []²⁵_Na -35,7^o (c 0,0051, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 8,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,33 (m, 8H, ароматический), 6,28 (s, 1H, H10), 6,24 (m, 2H, H13, NH), 5,66 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 , 5,58 (br, 1H, H3"), 4,93 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H5), 4,66 (d, J = 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,22 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,42 (d, J = 4,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,74 (m, 2H, S-CH₂-), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,49 (m, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,75 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16), 1,09 (d, J = 7,2, 7,2 Гц, 3H, S-Эт).

Пример 53



Получение 3"-дезфенил-3"-(метил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(метил)азетидин-2-она (282 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 174 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(метил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 174 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 135 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 108 мг (80%) 3"-дезфенил-3"-(метил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 151-152^oC; []²⁵_Na -48,0^o (c 0,0041, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 8,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,66 (d, J = 9,3 Гц, 2H, орто-бензамид), 7,61 - 7,38 (m, 5H, ароматический), 6,35 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,29 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,74 (m, 1H, H3"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,32 (m, 2H, H2", H20 ), 4,21 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,82 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,51 (br s, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 1H, 7OH), 2,29 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,87 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,67 (s, 1H, 1OH), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16).

Пример 54



Получение N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)- 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-метилбензил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (275 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 155 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3"- дезфенил-3"-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 155 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 102 мг (83%) N-дебензоил-N-(4-метилбензоил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 172-173^oC; []²⁵_Na - 47,5^o (c 0,044, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 8,14 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,65 - 7,30 (m, 9H, ароматический), 7,26 (s, 1H, фурил), 7,20 (d, J = 7,8 Гц, ароматический), 6,83 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,39 (s, 2H, фурил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,87 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (dd, J = 9,3, 1,6 Гц, 1H, H5), 4,82 (d, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,58 (br s, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,48 (m, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (s, 2H, H14), 2,37 (s, 3H, Ar-me), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,86 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,67 (s, 1H, 10H), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16).

Пример 55



Получение 3"-дезфенил-3"-(4-метилфенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,104 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-метилфенил)азетидин-2-она (348 мг, 0,885 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 187 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(4-метилфенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 187 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 168 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 134 мг (80%) 3"-дезфенил-3"-(4-метилфенил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 163-164^oC; []²⁵_Na -54,2^o (c 0,0056, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,72 (d, J = 8,8 Гц, 2H, орто-бензамид), 7,63 - 7,20 (m, 10H, ароматический), 6,92 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,76 (d, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,40 (m, 1H, 70H), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (s, 3H, Ar-mr), 2,29 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,80 (br s, 3H, Me18), 1,71 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (m, 3H, Me16).

Пример 56



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N- (аллилоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-аллилоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (251 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 150 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N- дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 150 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 118 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 100 мг (85%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 143-145^oC; []²⁵_Na -65^o (c 1,000, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,43 (d, J = 2,1 Гц, 1H, фурил), 6,39 (dd, J = 3,3, 2,1 Гц, 1H, фурил), 6,35 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 6,30 (s, 1H, H10), 6,27 (t, J = 9,0 Гц, 1H. H13), 5,82 (m, 1H, аллил), 5,68 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,51 (d, J = 9,8 Гц, 1H, H3"), 5,40 (d, J = 9,8 Гц, 1H, NH), 5,15 (m, 2H, алли), 4,95 (dd, J = 9,3, 1,5 Гц, 1H, H5), 4,75 (br s, 1H, H2"), 4,48 (d, J = 5,4 Гц, 2H, аллил), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,82 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,37 (d, J = 5,4 Гц, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,25 (s, 3H, 10Ac), 1,93 (m, 1H, H6 ), 1,88 (s, 3H, Me18), 1,78 (s, 1H, 10H), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,16 (m, 3H, Me16).

Пример 57



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N- (бензилоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензилоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (287 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 158 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N- дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 158 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 125 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 107 мг (86%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 164-165^oC; []²⁵_Na -54,8^o (c 1,030, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 6,9 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 6,9 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,42 (d, J = 1,2 Гц, 1H, фурил), 7,27 (m, 2H, бензил), 7,18 (m, 3H, бензил), 6,38 (dd, J = 3,3, 1,2 Гц, 1H, фурил), 6,34 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 6,27 (s, 1H, H10), 6,23 (t, J = 9,3 Гц, 1H, H13), 5,65 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,54 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H3"), 5,42 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,99 (m, 3H, бензил, H5), 4,73 (br s, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,34 (d, J = 4,8 Гц, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,45 (m, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,92 (m, 1H, H6 ), 1,85 (s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,60 (s, 1H, 1OH), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,14 (m, 3H, Me16).

Пример 58



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N- (дифенилкарбамил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-дифенилкарбамил-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (331 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 166 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N- дебензоил-N-(дифеникарбамил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 166 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 134 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 122 мг (91%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(дифенилкарбамил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 157-158^oC; []²⁵_Na -88,5^o (c 0,470, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,05 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,53 (m, 1H, пара-бензоат), 7,41 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,24 (m, 11H, дифенилкарбамоил, фурил), 6,36 (dd, J = 3,3, 2,4 Гц, 1H, фурил), 6,32 (s, 1H, H10), 6,27 (t, J = 5,1 Гц, 1H, H13), 6,17 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 5,68 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 5,58 (d, J = 9,2 Гц, 1H, H3"), 5,22 (d, J = 9,2 Гц, 1H, NH), 4,95 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,72 (br s, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,28 (d, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,29 (br s, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 , 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,25 (s, 3H, 10Ac), 1,92 (s, 3H, Me18), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,62 (s, 1H, 1OH), 1,28 (s, 3H, Me17), 1,16 (m, 3H, Me16).

Пример 59



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N- (3-бутинилоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (91 мг, 0,13 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,085 мл 1,68 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(3-бутинилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил) азетидин-2-она (197 мг, 0,52 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC и выдерживали 6 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 60 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N- дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 60 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 44 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 42 мг (89%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси эфир-гексана.

Т.пл. 148-149^oC; []²⁵_Na -50,79^o (c 1,40, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (t, J = 7,2 Гц, 2H, пара-бензоат), 7,51 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,30 (dd, J = 5,4, 0,9 Гц, 1H, тиенил), 7,12 (dd, J = 3,3, 0,9 Гц, 1H, тиенил), 7,02 (dd, J = 5,4, 3,3 Гц, 1H, тиенил), 6,29 (mm, 2H, H10 и H13), 5,67 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 5,56 (br s, 2H, NH и H3"), 4,94 (dd, J = 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,67 (d, J = 3,9 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,07 (t, J = 6,6 Гц, 2H, CH₂), 3,81 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,46 (br s, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,95 (t, J = 2,7 Гц, 1H, ацетилен), 1,85 (s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (m, 3H, Me16).

Пример 60



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N- (кротилоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (91 мг, 0,13 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,085 мл 1,68 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(кротилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил) азетидин-2-она (198 мг, 0,52 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC и выдерживали 6 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 96 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N- дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 96 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 65 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 62 мг (81%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси эфир-гексана.

Т.пл. 143-145^oC; []²⁵_Na -54,37^o (c 0,675, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (dd, J = 8,1, 0,9 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 7,29 (dd, J = 5,1, 1,2 Гц, 1H, тиенил), 7,11 (br d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,01 (dd, J = 5,1, 3,3 Гц, 1H, тиенил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,27 (br t, J = 7,5 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 5,66 - 5,42 (m, 4H, H3"и NH и кротил), 4,94 (dd, J = 9,9, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,66 (m, 1H, H2"), 4,40 (m, 3H, H7 и CH₂), 4,30 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,44 (d, J = 5,1 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,84 (d, J = 1,2 Гц, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,64 (br d, J = 6,0 Гц, 3H, Me), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (m, 3H, Me16).

Пример 61



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N- (1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора (TMS)₂NLi в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил) азетидин-2-она (327 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC и выдерживали 6 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 136 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N- дебензоил-N-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 136 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 106 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 103 мг (94%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(1,3-диэтокси-2- пропоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексана.

Т.пл. 202-203^oC; []²⁵_Na -44,78^o (c 0,67, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,29 (dd, J = 4,8, 0,9 Гц, 1H, тиенил), 7,10 (br d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,01 (dd, J = 4,8, 3,3 Гц, 1H, тиенил), 6,30 (s, 1H, H13), 6,28 (s, 1H, H10), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 5,59 (m, 4H, NH и H3"), 4,94 (dd, J = 9,9, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,81 (m, 1H, CH), 4,66 (br s, 1H, H2"), 4,41 (dd, J = 11,1, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,41 (m, 9H, CH₂4 и 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (d, J = 1,2 Гц, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (m, 3H, Me16), 1,12 (t, J = 7,2 Гц, 3H, Me), 1,08 (t, J = 7,2 Гц, 3H, Me).

Пример 62



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N- (2-метоксиэтоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,085 мл 1,68 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-метоксиэтоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил) азетидин-2-она (270 мг, 0,701 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC в течение 6 часов, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 130 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N- дебензоил-N-(2-метоксиэтоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 130 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 104 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 98 мг (95%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(2-метоксиэтоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-эфир-гексан.

Т.пл. 144-145^oC; []²⁵_Na -46,15^o (c 2,195, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,58 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,29 (d, J = 3,9 Гц, 1H, тиенил), 7,11 (d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,02 (dd, J = 3,9, 3,3 Гц, 1H, тиенил), 6,28 (m, 2H, H10 и H13), 5,68 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,58 (br s, 2H, NH и H3"), 4,94 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,66 (s, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,10 (m, 2H, CH₂), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,42 (m, 3H, CH₂ и 2"OH), 3,30 (s, 3H, OMe), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (m, 3H, Me16).

Пример 63



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N- (неопентилоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора (TMS)₂NLi в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(неопентилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил) азетидин-2-она (284 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC и выдерживали 6 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 145 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N- дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 145 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 113 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106 мг (94%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил) таксола, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-эфир- гексан.

Т.пл. 163-165^oC; []²⁵_Na -52,42^o (c 0,62, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,5 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 7,5 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,29 (d, J = 3,9 Гц, 1H, тиенил), 7,11 (d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,02 (dd, J = 3,9, 3,3 Гц, 1H, тиенил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,25 (br t, J = 9,9 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,53 (m, 2H, NH и H3"), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,5 Гц, 1H, H5), 4,67 (d, J = 3,9 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,71 (d, J = 10,2 Гц, 1H, t-BuCH), 3,63 (d, J = 10,2 Гц, 1H, t-BuCH), 3,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 2H, H6 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (s, 3H, Me18), 1,77 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,81 (s, 9H, tBu).

Пример 64



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N- (изопропоксикарбонил)таксола

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(изопропоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил) азетидин-2-она (264 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 153 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N- дебензоил-N-(изопропоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 153 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 120 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 109 мг (90%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(изопропоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 210-203^oC; []²⁵_Na -64,4^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 6,99 (m, 6H, ароматический), 6,31 - 6,23 (br m, 2H, H10 & H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,54 (dd, 1H, H3"), 5,40 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,95 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,78 (m, 1H, изопропил), 4,66 (d, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,47 (d, J = 5,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 2H, H6 ), 2,48 (br m, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, H6 ), 1,84 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J = 6 Гц, 6H, изопропил).

Пример 65



Получение N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(аллилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (258 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 152 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (аллилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 152 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 120 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106 мг (88%) N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 145-147^oC; []²⁵_Na -66,8^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,20 (m, 8H, ароматический), 6,28 (s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H3), 5,80 (m, 1H, аллиловый), 5,66 (d, 2H, H2 & H3"), 5,30 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 5,16 (br m, 2H, аллиловый), 4,93 (dd, 1H, H5), 4,65 (br s, 1H, H2"), 4,51 - 4,37 (m, 3H, 7H & аллиловый), 4,29 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,39 (br s, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (br m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 66



Получение N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(неопентилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-фенил) азитидин-2-она (280 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 156 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (неопентилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 156 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 124 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106 мг (86%) N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 160-162^oC; []²⁵_Na -61,0^o (c 0,00515, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,26 (m, 8H, ароматический), 6,27 - 6,22 (br s, 2H, H10 & H13), 5,66 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,56 (br m, 1H, H3"),5,30 (br, 1H, NH), 4,94 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,66 (br s, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, 7H), 4,29 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,72 - 3,58 (m, 2H, неопентил), 3,38 (br s, 1H, 2"OH), 2,52 (m, 2H, H6 ), 2,38 (br s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (br m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,80 (s, 9H, неопентил).

Пример 67



Получение N-дебензоил-N-(циклогексилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(циклогексилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-фенил) азитидин-2-она (288 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 158 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (циклогексилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 158 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 125 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 112 мг (90%) N-дебензоил-N-(циклогексилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 159-161^oC; []²⁵_Na -59,26^o (c 0,0054, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,30 (m, 8H, ароматический), 6,26 (br s, 2H, H10 & H13), 5,65 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,51 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H3"), 5,31 (br, 1H, NH), 4,93 (dd, 1H, H5), 4,65 (br s, 1H, H2"), 4,53 - 4,38 (m, 1H, 7H & циклогексан), 4,32 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,16 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,37 (br s, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 2H, H6 ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (br m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 68



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(2-тиенилкарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-тиенилкарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (270 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(2-тиенилкарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 154 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 121 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 99 мг (82%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(2-тиенилкарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 189-190^oC; []²⁵_Na -43,1^o (c 0,355, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 4H, мета-бензоал, сульфенил), 7,44 (br s, 1H, фурил), 7,05 (dd, J = 3,6 Гц, 1H, сульфенил), 6,84 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,40 (br s, 2H, фурил), 6,28 (s, 1H, H10), 6,24 (t, J = 7,8 Гц, 1H, H13), 5,84 (dd, J = 9,3, 3,0 Гц, 1H, H3"), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,82 (d, J = 3,0 Гц, 1H, H2"), 4,41 (dd, J = 10,5, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,11 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,37 (m, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 2H, H6 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 2,13 (m, 1H, H6 ), 1,91 (m, 1H, 1OH), 1,85 (m, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 69



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-неопентилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (273 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 155 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-неопентилоксикарбонилтаксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 155 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 105 мг (86%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-неопентилоксикарбонилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 145-146,5^oC; []²⁵_Na -57,0^o (c 0,470, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 6,9 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 6,9 Гц, 2H, мета-бензоал), 7,43 (d, J = 1,8 Гц, 1H, фурил), 6,39 (dd, J = 3,3, 1,8 Гц, 1H, фурил), 6,34 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 6,30 (s, 1H, H10), 6,26 (t, J = 7,8 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,41 (br s, 2H, H3", NH), 4,95 (dd, J = 6,9, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,75 (br s, 1H, H2"), 4,43 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,74 (d, J = 9,9 Гц, 1H, неопентил), 3,65 (d, J = неопентил), 3,32 (d, J = 6,0 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 2H, H6 ), 2,47 (m, 1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,75 (s, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 0,83 (s, 9H, неопентил).

Пример 70



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(1,3-диэтокси-2-пропилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(1,3-диэтокси-2-пропилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (316 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 163 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(1,3-диэтокси-12-пропилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 163 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 131 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 116 мг (89%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(1,3-диэтокси-2- пропилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 120-121^oC; []²⁵_Na -57,5^o (c 0,470, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (t, J = 7,2 Гц, 1H, пара-бензоат), 7,49 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,42 (br s, 1H, фурил), 6,37 (br s, 1H, фурил), 6,33 (d, J = 2,7 Гц, 1H, фурил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,26 (m, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,57 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 5,39 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 4,94 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H5), 4,84 (t, J = 5,1 Гц, 1H, 1,3-диэтоксипропил), 4,73 (br s, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,44 (m, 9H, 2"OH, 1,3-диэтоксипропил), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,48 (m, 1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,92 (s, 1OH), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 6H, Me16, 1,3-диэтоксипропил), 1,08 (t, J = 6,6 Гц, 3H, 1,3-диэтоксипропил).

Пример 71



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(3-бутинилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (256 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 152 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 152 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 119 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 101 мг (85%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 148-148^oC; []²⁵_Na -58,8^o (c 0,480, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (t, J = 7,2 Гц, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоал), 7,42 (d, J = 1,2 Гц, 1H, фурил), 6,38 (dd, J = 3,3, 1,8 Гц, 1H, фурил), 6,35 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 6,30 (s, 1H, H10), 6,28 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,52 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 5,38 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 4,94 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,73 (br s, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,09 (t, J = 6,6 Гц, 2H, бутинил), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,36 (br s, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,49 (m, 1H, 7OH), 2,44 (m, 2H, бутинил), 2,38 (s, 3H, Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,96 (t, J = 2,1 Гц, 1H, бутинил), 1,88 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,80 (s, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 72



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(N-метил-N-фенилкарбамоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-метил-N-фенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (286 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 157 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(N-метил-N-фенилкарбамоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 157 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 125 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 112 мг (90%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(N-метил-N-фенилкарбамоил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 176-177^oC; []²⁵_Na -71,0^o (c 0,520, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,5 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 7,5 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,36 (m, 5H, фурил), 7,24 (br s, 1H, фурил), 6,32 (br s, 1H, H10, фурил), 6,26 (t, J = 8,7 Гц, 1H, H13), 6,14 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 5,69 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,50 (dd, J = 9,0, 1,2 Гц, 1H, H3"), 5,01 (d, J = 9,0 Гц, 1H, NH), 4,96 (dd, J = 8,5, 1,2 Гц, 1H, H5), 4,66 (br s, 1H, H2"), 4,43 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,82 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,52 (br s, 1H, 2"OH), 3,18 (s, 3H, N-метил), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,45 (m, 1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, H14), 2,25 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,77 (s, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,29 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16).

Пример 73



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(N,N-диметилкарбамоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N, N-диметилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (242 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 148 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(N,N-диметилкарбамоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 148 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 117 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 98 мг (84%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(N, N-диметилкарбамоил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 153-154^oC; []²⁵_Na -69,1^o (c 0,800, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,49 (t, J = 7,8 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,41 (br s, 1H, фурил), 6,36 (m, 1H, фурил), 6,33 (d, J = 2,7 Гц, 1H, фурил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,23 (t, J = 8,7 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 5,51 (dd, J = 8,7, 2,4 Гц, 1H, H3"), 5,15 (d, J = 8,7 Гц, 1H, NH), 4,94 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H5), 4,71 (br s, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 , ), 4,17 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,93 (m, 1H, 2"OH), 3,80 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 2,89 (br s, 6H, диметилкарбамоил), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,46 (m, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,65 (s, 1H, 1OH), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 74



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(4-морфолинокарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,087 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(4-морфолинокарбанил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (272 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 155 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)- N-дебензоил-N-(4-морфолинокарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 155 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 105 мг (86%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(4-морфолинокарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 175-176^oC; []²⁵_Na -59,2^o (c 0,500, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,49 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,41 (d, J = 1,2 Гц, 1H, фурил), 6,38 (dd, J = 3,3, 1,2 Гц, 1H, фурил), 6,32 (d, J = 3,3 Гц, 1H, фурил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,23 (t, J = 8,7 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 5,55 (dd, J = 8,7, 2,7 Гц, 1H, H3"), 5,23 (d, J = 8,7 Гц, 1H, NH), 4,95 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,71 (d, J = 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,25 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,67 (m, 1H, 2"OH), 3,62 (t, J = 4,8 Гц, 4H, морфолин), 3,31 (t, J = 4,8 Гц, 4H, морфолин), 2,54 (m, 2H, H6 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,77 (br s, 1OH), 1,67 (s, 1H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 75



Получение N-дебензоил-N-(2-фуроил)-3"-дезфенил)-3"- (2-фурил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-фуроил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (258 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 152 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (2-фуроил)-3"-дезфенил-3-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 152 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 9 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,4 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 119 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 102 мг (85%) N-дебензоил-N-(2-фуроил)-3"-(2-фурил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 185-186^oC; []²⁵_Na -49,0^o (c 0,004, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 - 7,44 (m, 5H, ароматический), 7,05 (m, 2H, фурил, NH), 6,43 (m, 3H, фурил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,82 (d, J = 9,3, 2,2 Гц, 1H, H3"), 5,68 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H5), 4,81 (d, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,82 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,45 (m, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,86 (br s, 3H, Me18), 1,69 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 76



Получение N-дебензоил-N-(N-фенилкарбамоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-фенилтил-N-фенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- фенилазетидин-2-она (360 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 172 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (N-фенилтио-N-фенилкарбамоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 172 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 139 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией с помощью плуг-насадки и после перекристаллизации из водного метанола получали 115 мг (93%) N-дебензоил-N-(N-фениллкарбамоил)таксола.

Температура 166-167^oC; []²⁵_Na -55^o (c 0,0023, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 - 6,9 (m, 13H, ароматический), 6,70 (s, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,91 (d, J = 7,7 Гц, 1H, NH), 5,72 - 5,66 (m, 2H, H2, NH), 5,50 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H3"), 4,95 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H5), 4,69 (d, J = 2,75 Гц, 1H, H2"), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,45 (m, 1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,64 (s, 3H, Me19), 1,63 (s, 1H, 1OH), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).

Пример 77



Получение N-дебензоил-N-(N-этилкарбамоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-этил-N-тиофенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- фенилазетидин-2-она (372 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 165 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (N-этил-N-тиофенилкарбамоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 165 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 133 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 109,0 мг (93%) N-дебензоил-N-(N-этилкарбамоил)таксола.

Температура 167-168^oC; []²⁵_Na -59^o (c 0,002, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,10 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,29 (m, 8H, ароматический), 6,27 (s, 1H, H10), 6,18 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,66 (d, J = 6,1 Гц, 1H, H2 ), 5,34 (br s, 1H, H3", Эт-NH), 4,93 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,63 (d, J = 2,75 Гц, 1H, H2"), 4,38 (m, 1H, H7), 4,28 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,16 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,76 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,11 (m, 2H, Me-CH₂), 2,51 (m, 1H, H6 ), 2,42 (m, 1H, 7OH), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,25 (m, 2H, H14s), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,80 (br s, 3H, Me18), 1,70 (s, 3H, 1OH), 1,66 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 0,82 (dd, 7,1, 14,1 Гц, 3H, CH₃).

Пример 78



Получение N-дебензоил-N-(N-циклогексилкарбамоил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-циклогексил-N-тиофенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- фенилазетидин-2-она (365 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 173 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (N-циклогексил-N-тиофенилкарбамоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 173 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 140 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 117 мг (93%) N-дебензоил-N-(N-циклогексилкарбамоил)таксола.

Температура 167-168^oC; []²⁵_Na -55^o (c 0,002, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,10 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 - 7,24 (m, 8H, ароматический), 6,27 (s, 1H, H10), 6,17 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,65 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2), 5,43 (d, J = 8,25 Гц, 1H, циклогексил-NH), 5,33 (dd, J = 8,2, 3,3 Гц, 1H, H3), 4,92 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,72 (br, 1H, NH), 4,62 (d, J = 3,3 Гц, 1H, H2"), 4,37 (m, 1H, H7), 4,25 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,16 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,75 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,37 (m, 1H, Циклогексил-CH), 2,45 (m, 1H, H6 ), 2,35 (m, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,21 (m, 3H, 10Ac), 2,19 (m, 2H, H14), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,81 (br s, 3H, Me18), 1,75 (s, 3H, Me19), 1,70 (s, 3H, 1OH), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16), 1,06 - 0,99 (m, 10H, циклогексил).

Пример 79



Получение N-дебензоил-N-(N-н-пропилкарбамоил)-3"-дезфенил- 3"-(2-фурил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-н-пропил-N-тиофенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (344 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 171 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (N-н-пропил-N-тиофенилкарбамоил)-3"-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 171 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 139 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 114,0 мг (93%) N-дебензоил-N-(N-n-пропилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(фурил)таксола.

Температура 176-177^oC; []²⁵_Na -59^o (c 0,002, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 8,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,47 - 7,24 (m, 4H, ароматический), 6,21 - 6,13 (m, 3H, фурил, H10), 6,15 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,52 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,33 (br s, 1H, H3"), 5,10 (br s, 1H, NH), 4,79 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,57 (d, J = 3,3 Гц, 1H, H2"), 4,25 (m, 1H, H7), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,12 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,65 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 2,89 (m, 2H, Эт-CH₂), 2,45 (m, 1H, H6 ), 2,40 (m, 1H, 7OH), 2,24 (s, 3H, 4Ac), 2,16 (m, 2H, H14s), 2,18 (s, 3H, 10Ac), 1,84 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 3H, 1OH), 1,39 (dd, J = 7,1, 14,8 Гц, 2H, Me CH₂), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,79 (dd, 7,1, 14,1 Гц, 3H, CH₃).

Пример 80



Получение N-дебензоил-N-(N-фенилкарбамоил)-3"-дезфенил- 3"-(2-фурил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-фенил-N-тиофенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (354 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 171 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (N-фенил-N-тиофенилкарбамоил)-3"-дезфенил-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 171 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 138 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 114,5 мг (93%) N-дебензоил-N-(N-фенилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола.

Температура 165-166^oC; []²⁵_Na -57^o (c 0,0021, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 - 6,5 (m, 9H, фенил фурил ароматический), 6,41 - 6,20 (m, 4H, фурил, H10, H13), 5,93 (d, J = 9,3 Гц, ArNH), 5,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,60 (d, J = 8,6 Гц, 1H, H3"), 4,93 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,78 (d, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,40 (m, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14s), 2,19 (m, 3H, 10Ac), 1,91 (m, 1H, H6 ), 1,86 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 3H, 1OH), 1,20 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).

Пример 81



Получение N-дебензоил-N-(N-фенилкарбамоил)-3"-дезфенил- 3"-(2-тиенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-фенил-N-тиофенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-тиенил)азетидин-2-она (365 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 173 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (N-фенил-N-тиофенилкарбамоил)-3"-дезфенил-(2-тиенил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 173 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 140 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 114,5 мг (93%) N-дебензоил-N-(N-фенилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(тиенил)таксола.

Температура 175-177^oC; []²⁵_Na -41^o (c 0,002, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 - 6,9 (m, 11H, фенил тиенил ароматический), 6,28 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H, H13), 5,91 (d, J = 7,7 Гц, NH), 5,76 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H3"), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,93 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,69 (d, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 2,45 (m, 1H, H6 ), 2,42 (m, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,20 (m, 3H, 10Ac), 1,82 (m, 1H, H6 ), 1,81 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 3H, 1OH), 1,20 (s, 3H, Me17), 1,1 (s, 3H, Me16).

Пример 82



Получение N-дебензоил-N-(N-н-пропипилкарбамоил)-3"-дезфенил- 3"-(2-тиенил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(N-н-пропил-N-тиофенилкарбамоил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-тиенил)азетидин-2-она (355 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 171 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (N-н-пропил-N-тиофенилкарбамоил)-3"-дезфенил-(2-тиенил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 171 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 140 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 114,5 мг (93%) N-дебензоил-N-(N-пропилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(тиенил)таксола.

Температура 163-164^oC; []²⁵_Na -51^o (c 0,0027, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 - 7,49 (m, 3H, ароматический), 7,26 - 6,7 (m, 3H, тиенил), 6,28 (s, 1H, H10), 6,20 (dd, J = 8,7, 8,7 Гц, 1H, H13), 5,66 (m, 2H, H3", H2 ), 5,34 (d, J = 9,3 Гц, 1H, Pr-NH), 4,93 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,64 (d, J = 2,75 Гц, 1H, H2"), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,02 (m, 2H, Эт-CH₂), 2,45 (m, 1H, H6 ), 2,40 (m, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14s), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 3H, 1OH), 1,39 (dd, J = 7,1, 14,8 Гц, 2H, Me CH₂), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,79 (dd, J = 7,1, 14,1 Гц, 3H, CH₃).

Пример 83



Получение N-дебензоил-N-(3-бутинилокарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(3-бутинилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4- (2-фенил)азетидин-2-она (267 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (3-бутинилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 154 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 121 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106 мг (88%) N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 147-149^oC; []²⁵_Na -58,5^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,30 (m, 8H, ароматический), 6,30 - 6,24 (br m, 2H, H10 & H13), 5,66 (d, 2H, H2b & H3"), 5,30 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, 1H, H5), 4,64 (br s, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,06 (t, 2H, бутинокси), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,37 (br s, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,94 (br m, 1H, бутинокси), 1,87 (br m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 84



Получение N-дебензоил-N-(1,3-диэтокси-2-пропилоксикарбонил) таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(1,3-диэтокси-2-пропилоксикарбонил)-3- триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (323 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 165 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-дебензоил-N- (1,3-диэтокси-2-пропилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 165 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 132 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106 мг (87%) N-дебензоил-N-(1,3-диэтокси-2-пропилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 119-122^oC; []²⁵_Na -58,9^o (c 0,0056, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,30 (m, 8H, ароматический), 6,34 (m, 1H, H13), 6,28 (s, 1H, H10), 5,68 (d, 2H, H2b & H3"), 5,34 (d, 1H, NH), 4,96 (dd, 1H, H5), 4,80 (m, 1H, 1,3 диэтокси 2-пропил), 4,65 (br s, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,42 (m, 9H, 1,3 диэтокси 2-пропил & 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H,10Ac), 1,87 (br m, 1H, H6 ), 1,84 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,08 (m, 6H, 1,3 диэтокси 2-пропил).

Пример 85



Получение 3"-дезфенил-3"-циклопропил- N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора (TMS)₂NLi в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3- триэтилсилилокси-4-циклопропилазетидин-2-она (170 мг, 0,5 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC в течение 6 часов, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 140 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклопропил- N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 140 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 109 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106 мг (97%) 3"-дезфенил-3"-циклопропил- N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан.

Т.пл. 167-169^oC; []²⁵_Na -74^o (c 0,1, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,10 (d, J = 7,5 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,49 (t, J = 7,5 Гц, 2H, мета-бензоат), 6,30 (s, 1H, H10), 6,16 (br t, J = 8,7 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (dd, J = 9,3, 1,5 Гц, 1H, H5), 4,91 (d, J = 9,3, 1,5 Гц, 1H, NH), 4,41 (m, 1H, H7), 4,39 (dd, J = 6,6, 1,8 Гц, 1H, H2"), 4,31 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,16 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,37 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 3,29 (dt, J = 9,3, 1,8 Гц, 1H, H3"), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (br d, J = 9,3 Гц, 2H, H14), 2,23 (s, 3H,10Ac), 1,89 (d, J = 0,9 Гц, 3H, Me18), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,66 (s, 3H, Me19), 1,31 (s, 9H, t-Бу), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,63 (m, 2H, циклопропил), 0,46 (m, 1H, циклопропил), 0,25 (m, 1H, циклопропил).

Пример 86

Получение N-дебензоил-N-(бензилкарбамоил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензил-(фенилтио)-карбамоил)-3- триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (359 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 172 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N- (бензил-(фенилтио)-карбамоил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 172 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 139 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получили 117,0 мг (95%) N-дезбензоил-N-(бензилкарбамоил)таксола.

Т.пл. 162-163^oC; []²⁵_Na -60,5^o (c 0,005, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,07 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,6 - 7,1 (m, 8H, ароматический), 6,23 (s, 1H, H10), 6,17 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,63 (br d, J = 6,1 Гц, 2H, H2 , , NH), 5,34 (br s, 1H, H3"), 4,87 (d, J = 7,7 1H, H5), 4,62 (d, J = 3,3 Гц, 1H, H2"), 4,33 - 4,14 (m, 5H, H7, бензил, H20"s), 3,72 (d, J = 6,1 Гц, 1H, H3), 2,53 (m, 1H, H6 , ), 2,42 (m, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (m, 2H, H14s), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6 ), ), 1,77 (br s, 3H, Me18), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,66 (s, 3H, Me19), 1,19 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).

Пример 87



Получение N-дебензоил-N-(бензилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"- (2-тиенил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензил-(фенилтио)-карбамоил)-3- триэтилсилилокси-4-тиенилазетидин-2-она (362 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 173 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N- (бензил-(фенилтио)-карбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 173 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 139 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 118 мг (95%) N-дебензоил-N-(бензилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)таксола.

Температура 165-166^oC; []²⁵_Na -63,5^o (c 0,0006, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,58 - 6,99 (m, 11H, ароматический, тиенил), 6,26 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,70 (m, 2H, H3", H2 ), 5,26 (br s, 1H, NH), 4,91 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H5), 4,62 (d, J = 2,5 Гц, 1H, H2"), 4,39 - 4,17 (m, 5H, H7, бензил, H20"s), 3,75 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H3), 2,51 (m, 1H, H6 ), 2,42 (m, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14s), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6 ), 1,81 (br s, 3H, Me18), 1,69 (s, 3H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).

Пример 88



Получение N-дебензоил-N-(изопропилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"- (2-фурил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(изопропил-(фенилтио)-карбамоил)-3- триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин-2-она (329 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 166 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N- (изопропил-(фенилтио)-карбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 166 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 133 мг вещества, которое обрабатывали раствором 2-меркаптопиридина (80 мг, 0,72 ммоля) в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенной NaHCO₃. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией через плуг-насадку и после перекристаллизации из водного метанола получали 114,0 мг (93%) N-дебензоил-N-(изопропилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола.

Температура 176-177^oC; []²⁵_Na -58,5^o (c 0,0004, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 8,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,52 - 7,24 (m, 4H, ароматический, фурил), 6,36 - 6,29 (m, 3H, фурил, H10), 6,22 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,47 (br s, 1H, H3"), 5,21 (br s, 1H, NH), 4,94 (d, J = 7,6 Гц, 1H, H5), 4,72 (d, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,31 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,72 (m, 2H, N-CH), 2,54 (br, 1H, 7OH), 2,44 (m, 1H, H6 ), 2,40 (s, 3H, Ac), 2,33 (m, 2H, H14s), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,94 (m, 1H, H6 ), 1,86 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 1H, 1OH), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,05 (d, J = 10,8 Гц, 6H, CH₃).

Пример 89



Получение N-дезбензоил-N-[этил-(2-нитрофенилтио)-карбамоил] - 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-[этил-(2-нитрофенилтио)-карбамоил] -3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (344,5 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 170 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)-O-триэтилсилил-N-дезбензоил-N- [этил-(2-нитрофенилтио)-карбамоил] -3"-дезфенил-3"- (2-фурил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 170 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Растворитель удаляли и остаток очищали фильтрацией плуг-насадкой и после перекристаллизации из водного метанола получали 131 мг (90%) N-дезбензоил-N- [этил-(2-нитрофенилтио)-карбамоил]-3"-дезфенил-3"- (2-фурил)таксола.

Т.пл. 152 - 154^oC; []²⁵_Na - 53^o (c 0,004, CHCl₃).

H¹ ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,35 (d, J = 7,2 Гц), 8,13 (d, J = 7,2 Гц), 7,70 - 7,25 (m, ароматический), 6,69 (dd, J = 10,2, 10,2 Гц), 6,29 (m), 5,91 (d, J = 2,5 Гц), 5,68 (d, J = 6,1 Гц), 5,60 (d, J = 10,2 Гц), 5,49 (d, J = 10,2 Гц), 4,96 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,96 (d, J = 10,5 Гц), 4,75 (m), 4,65 (d, J = 6,2 Гц), 4,40 (m), 3,82 (dd, J = 5,5, 5,5 Гц), 3,35 (d, J = 6,2 Гц), 3,89 - 2,92 (m), 2,45 - 2,35 (m), 2,41 (s), 2,37 (s), 2,57 (br s), 1,88 (br s), 1,81 (br s), 1,68 (s), 1,31 1,60 (m).

Пример 90



Получение N-дезбензоил-N-(этоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"- изопропилтаксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,072 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 1,64 М раствора n-BuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-этоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-изопропилазетидин-2-она (31,8 мг, 0,100 ммоля) в 0,3 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 54,2 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)-триэтилсилил-N-дезбензоил-N-(этоксикарбонил)-3"- дезфенил-3"-изопропилтаксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 54,2 мг (0,053 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3 мл ацетонитрила и 0,14 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,42 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 53,8 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 33,9 мг (78%) N-дезбензоил-N-(этоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"- изопропилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 147 - 148^oC; []²⁵_Na - 55,0^o (c 0,0022, CHCl₃).

H¹ ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (m, 1H, пара-бензоат), 7,53 (m, 2H, мета-бензоат), 6,30 (s, 1H, 10H), 6,25 (dd, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,97 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,86 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,52 (m, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,95 (q, J = 6,6 Гц, 2H, -CH₂CH₃, этокси), 3,81 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,75 (ddd, J = 8,8, 8,8, 3,3 Гц, 1H, H3"), 3,19 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,47 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H,4Aс), 2,38 (s, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,22 (br s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,87 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me16), 1,09 (t, J = 6,6 Гц, 3H, Me этокси), 1,08 (d, J = 6,6 гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, J = 6,6 гц, 3H, Me изопропил).

Пример 91



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дезбензоил-N- (аллилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,072 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 1,64 М раствора n-BuLi в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-аллилоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(изопропил)азетидин-2-она (70,1 мг, 0,214 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,3 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 61,2 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-изопропил-N- дезбензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 61,2 мг (0,06 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,5 мл ацетонитрила и 0,16 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,48 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 57,8 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 40,3 мг (82%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дезбензоил-N- (аллилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 135 - 136^oC; []²⁵_Na - 51,1^o (c 0,0023, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 ( d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 6,30 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H, H13), 5,78 (m, 1H, олефин), 5,69 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,11 (m, 2H, олефин), 4,97 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,50 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,43 (m, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 (1H, H3), 3,75 (ddd, J = 8,8, 8,8, 1,8 Гц, 1H, H3"), 3,34 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7 OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac), 2,25 (br s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,84 (s, 3H, Me19), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 92



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дезбензоил-N-этоксикарбонилтаксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0.143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора бис (триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(этоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин-2-она (254 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ в этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 151 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"7-(бис)-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дезбензоил- N-этоксикарбонилтасол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 151 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 118 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 100,6 мг (85%) 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дезбензоил-N-этоксикарбонилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 157 - 160^oC; []²⁵_Na - 62,6^o (c 0,0027, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 7,15 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,16 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,28 (s, 1H, H10), 6,27 (m, 1H, h13), 5,67 (d, J = 7,14 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (dd, J = 8,8, 1,1 Гц, 1H, H5), 4,81 (d, J = 9,89 Гц, 1H, NH), 4,50 (bs, 1H, H2"), 4,42 (dd, J = 10,99, 6,59 Гц, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,24 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,79 Гц, 1H, H20 ), 3,93 (q, J = 7,14 Гц, 2H, CH₂, этил), 3,79 (d, J = 6,59 Гц, 1H, H3), 3,76 (m, 1H, H3"), 3,36 (m, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,73 - 1,64 (m, 6H, циклогексил), 1,67 (s, 3H, Me 19), 1,33 - 1,17 (m, 5H, циклогексил), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (t, J = 7,14 Гц, 3H, Me, этил).

Пример 93



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- бензилоксикарбонилтаксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(бензилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин-2-она (298 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 160 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- бензилоксикарбонилтаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 160 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 127 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 110 мг (86%) 3"-дезфенил-3"- циклогексил-N-дебензоил-N-бензилоксикарбонилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 149 - 152^oC; []²⁵_Na - 46,5^o (с 0,0023, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J = 8,8 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 7,24 - 7,21 (m, 3H, бензил), 7,10 - 7,06 (m, 2H, бензил), 6,24 (s, 1H, H10), 6,21 (m, 1H, H13), 5,63 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H2 ), 5,01 (d, J = 12,64 Гц, 1H, бензил), 5,00 (d, J = 8,79 Гц, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,61, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,87 (d, J = 12,64 Гц, 1H, бензил), 4,51 (b, s, 1H, H2"), 4,4 (dd, J = 11,7 Гц, 1H, H7), 4,28 (d, J = 8,79 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,79 Гц, 1H, H20 ), 3,82 (m, 1H, H3"), 3,74 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H3), 3,37 (m, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,81 (s, 3H, Me 18), 1,73 - 1,60 (m, 6H, циклогексил), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,33 - 1,2 (m, 5H, циклогексил), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 94



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- циклогексилоксикарбонилтаксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(циклогексилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин -2-она (293 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 159 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N- дебензоил-N-циклогексилоксикарбонилтаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 159 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 126 мг вещества, который очищали быстрой хроматографией, получая 120 мг (95%) 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-циклогексилоксикарбонилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 164-167^oC; []²⁵_Na - 56,5^o (c 0,0026, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 8,8 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 6,28 (s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (dd, J = 8,79, 1,65 Гц, 1H, H5), 4,76 (d, J = 9,89 Гц, 1H, NH), 4,50 (bs, 1H, H2"), 4,41 (m, 2H, H7, циклогексил), 4,29 (d, J = 8,79 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,79 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H3), 3,78 (m, 1H, H3"), 3,27 (m, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,9 - 0,9 (m, 21H, циклогексил), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,2 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 95



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,071 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,0 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензилоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-изопропилазетидин- 2-она (81,0 мг, 0,21 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания ораганического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 61,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил- 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 61,4 мг (0,057 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 365 мл ацетонитрила и 0,17 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,48 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 50,3 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 32,7 мг (68%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 143-145^oC; []²⁵_Na 56,1^o (с 0,00, CHCl₃). ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 7,23 - 7,21 (m, 3H, бензил), 7,10 - 7,05 (m, 2H, бензил), 6,28 s, 1H, H10), 6,22 (dd, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,03 (d, J = 12,3 Гц, 1H, бензил), 4,97 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,89 (d, J = 12,3 Гц, 1H, бензил), 4,81 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,53 (m, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,68 (ddd, J = 8,8, 8,8, 3,3 Гц, 1H, H3"), 3,21 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ) 2,48 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 2,16 (br s, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,86 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, J = 6,6, Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 96



Получение 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(этоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,142 ммоля) в 1,0 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,16 мл 1,0 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(этоксикарбонил)-3-(2"-2""-(2-метокси-2-пропокси)- 4-изобутенилазетидин-2-она (155 мг, 0,43 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 112,2 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изобутенил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(этоксикарбонил)таксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 112,2 мг (0,109 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 7 мл ацетонитрила и 0,4 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 98,7 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получали 81,4 мг (93%) 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(этоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 137-140^oC; []²⁵_Na 56,2^o (с 0,0023, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,30 (s, 1H, H10), 6,19 (dd, J = 7,5, 7,5 Гц, 1H, H13), 5,65 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,31 (m, 1H, олефин изобутенила), 4,98 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,90 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,75 (ddd, J = 8,7, 8,7, 2,7 Гц, 1H, H3"), 4,45 (m, 1H, H2"), 4,31 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,25 (m, 1H, H7), 4,16 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,93 (g, J - 7,2 Гц, 2H, этил), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,34 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, L = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (br s, 3H, Me18), 1,89 (s, 3H, Me19), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,78 (s, 3H, Me изобутенил), 1,73 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me изобутенил), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,08 (t, J = 7,2 Гц, 3H, Me этила).

Пример 97



Получение N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изопропилтаксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,123 ммоля) в 1,5 мл ТГФ при - 45^oC добавляли по каплям 0,14 мл 0,1 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(3-бутинилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изопропилазетидин-2-она (109,6 мг, 0,369 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1,0 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водой NaHCo₃ и этилацетатом-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 116,7 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-O-(2-метокси-2-пропокси)-7-триэтилсилил-N-дебензоил-N-бутинилоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изопропилтаксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 116,7 мг (0,12 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 8,0 мл ацетонитрила и 0,5 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,30 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 91,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 68,7 мг (72%) N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изопропилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 140 - 143,5^oC; []²⁵_Na -56,0^o (с. 0,0019, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 6,30 (s, 1H, H10), 6,28 (dd, J = 8,1, 8,1 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,93 (s, 1H, бутинилокси), 4,50 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,42 (m, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,00 (t, J = 6,6 Гц, 2H, бутинилокси), 3,80 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 7,55 (ddd, J = 8,7, 8,7, 1,8 Гц, 1H, H3"), 3,30 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac), 2,25 (br s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,88 (m, 1H H6 ), 1,84 (s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J = 6,6, Гц, Me 3H, изопропил), 1,03 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 0,88 (t, J = 6,6 Гц, 3H, бутинилокси).

Пример 98



Получение N-дебензоил-N-(2-метоксиэтоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-метоксиэтоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин- 2-она (271 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-N-бензоил-N-(2-метоксиэтоксикарбонил) таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 154 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 107 мг (87%) N-дебензоил-N-(2-метоксиэтоксикарбонил) таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 143 - 146^oC; []²⁵_Na 40,94^o (с. 0,0043, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H орто-бензоат), 7,62 - 7,30 (m, 8H, ароматический), 6,27 (br m 2H, H10 & H13), 5,67 (d, 2H, H2 & H3"), 5,31 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, 1H, H5), 4,64 (br s, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,17 - 3,98 (m, 2H, 2-метоксиэтил), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3) 3,42 - 3,32 (m, 2H, метоксиэтил), 3,29 (s, 3H, OMe), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,38 s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 99



Получение N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(кротилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (268 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 154 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 121 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 108 мг (89%) N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 132 - 135^oC; []²⁵_Na 49,8^o (с. 0,00235, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,1 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,30 (m, 8H, ароматический), 6,28 - 6,22 (m, 2H, H13 & H10), 5,67 - 5,44 (m 4H, H3" кротил & H2 ), 5,30 (d, J = 7,7 Гц, 1H, NH), 4,94 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,63 (br s, 1H, H2"), 4,25 (m, 3H, H7 & кротил CH₂), 4,28 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,37 (br, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 10Ac), 2,36(s, 3H, 4Ac), 2,31(m, 2H,14H), 2,23(s,3H, 10Ac),1,88 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,64 (d, 3H, кротилметил), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 100



Получение N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(бензилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4-фенилазетидин- 2-она (264 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 153 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"-(O-2-метокси-2-пропил)-7-триэтилсилил-N-дебензоил-N- (бензилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 153 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 126 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 106 мг (84%) N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 144 - 146^oC; []²⁵_Na - 54,28^o (c 0,00245, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,16 (m, 13 H, ароматический), 6,26 - 6,20 (br, m, 2H, H10 & H13), 6,25 - 6,22 (m, 1H, H13), 5,66 (m, 2H, H3" & H2 ), 5,34 (d, J = 9,7 Гц, 1H, NH), 5,08 - 4,95 (dd, 2H, бензольный), 4,94 (d, 1H, H5), 4,66 (br s, 1H, H2"), 4,40 (m, 3H, H7), 4,23 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,76 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,34 (br s, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 101



Получение N-дебензоил-N-(циклопропилкарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(циклопропилкарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (247 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 149 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)-триэтилсилил-N-дебензоил-N- (циклопропилкарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)- изомера.

К раствору 149 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 117 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 101 мг (87%) N-дебензоил-N-(циклопропилкарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 155 - 158^oC; []²⁵_Na - 54,30^o (c 0,00285, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,31 (m, 8H, ароматический), 6,32 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, 1H, H13), 6,16 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,58 (dd, 1H, H3"), 4,92 (d, 1H, H5), 4,67 (d, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (br m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,38 (m, 1H, циклопропил), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,87 (m, 1H, циклопропил), 0,73 (m, 1H, циклопропил).

Пример 102



Получение 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дебензоил-N- (аллилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 2,0 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора (TMS)₂NLi в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(аллилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклопропилазетидин- 2-она (200 мг, 0,672 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC в течение 6 часов, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 125 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклопропил-N- дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 120 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 87 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 79 мг (85%) 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан.

Т.пл. 138 - 140^oC; []²⁵_Na - 68,2^o (c 0,085, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 6,29 (s, 1H, H10), 6,22 (br t, J = 8,4 Гц, 1H, H13), 5,78 (m, 1H, аллил), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,14 (m, 2H, аллил), 5,09 (d, J = 9,6 Гц, 1H, NH), 4,96 (dd, J = 9,3, 2,4 Гц, 1H, H5), 4,43 (m, 4H, OCH₂, H7 и H2"), 4,30 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,39 (dt, J = 9,6, 1,8 Гц, 1H, H3"), 3,35 (d, J = 5,4 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,45 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,64 (m, 2H, циклопропил), 0,48 (m, 1H, циклопропил), 0,29 (m. 1H, циклопропил).

Пример 103



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-(2-тиеноил) таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора бис (триметилсилил)амида лития в ГТФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-тиеноил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин-2-она (281 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 156,5 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N- дебензолил-N-(2-тиеноил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)- изомера.

К раствору 156,5 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 121,5 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 87,4 мг (70,5%) 3"- дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.по. 162 - 164^oC; []²⁵_Na -29,2^o (с 0,0026, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,16 (d, J=7,14 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (m, 1H, пара-бензоат), 7,53 (m, 2H, мета-бензоат), 7,42 (d, J=4,39 Гц, 2H, тиенил), 7,02 (m, 1H, тиенил). 6,26 (s, 1H, H10), 6,22 (m, 1H, H13), 6,17 (d, J= 9,89 Гц, 1H, NH), 5,67 (d, J=7,15 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (dd, J=9,61, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,60 (d, J=2,2 Гц, 1H, H2"), 4,41 (dd, J=10,99, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,30 (d, J=8,24 Гц, 1H, H20 ), 4,25 (m, 1H, H3"), 4,21 (d, J=8,24 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J=7,14 Гц, 1H, H3), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,48 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6 ), 1,83 (s, 3H, Me18), 1,73 - 1,64 (m, 6H, циклогексил), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,37 - 1,2 (m, 5H, циклогексил), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16).

Пример 104



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- (триметилсилилметоксикарбонил)-таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(триметилсилилметоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4- циклогексилазетидин-2-она (295,8 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ГТФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ГТФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 159,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- (триметилсилилметоксикарбонил(таксол и неблольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 159,4 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 126,7 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 116 мг (91,5%) 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- (триметилсилилметоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола

Т.пл. 147 - 149^oC; []²⁵_Na -56,4^o (с 0,0025, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J=7,15 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,28 (s, 1H, H10), 6,26 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J=7,15 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (dd, J=9,61, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,80 (d, J=9,89 Гц, 1H, NH), 4,51 (dd, J=4,95 Гц, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J=8,24 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J=8,24 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J= 7,14 Гц, 1H, H3), 3,76 (m, 1H, H3"), 3,62 (d, J=14,28 Гц, 1H, CH₂TMS), 3,53 (d, J=14,28 Гц, 1H, CH₂TMS), 3,41 (d, J=4,95 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,47 (s, 3H (s, 3H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,73 - 1,58 (m, 6H, циклогексил), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,37 - 1,2 (m, 5H, циклогексил), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), -0,05 (s, 9H, (CH₃)₃Si).

Пример 105



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-( кротилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,142 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,16 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(3"-кротилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- (изопропил)азетидин-2-она (128,2 мг, 0,43 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 128,9 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-(2-метокси-2- пропокси)-3"-дезфенил-3"-изопропил-7-триэтилсилил-N-дебензол-N- (кротилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 128,9 мг (0,116 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 9 мл ацетонитрила и 0,5 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,30 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 131,4 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 71,7 мг (76%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 146 - 148^oC; []²⁵_Na -56,2^o (с 0,0026, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J=7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,28 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J= 8,1, 8,1 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J=6,9 Гц, 1H, H2 ), 5,62 (m, 1H, кротил), 5,44 (m, 1H, кротил), 4,96 (d, J=7,8 Гц, 1H, H5), 4,51 (d, J=8,2 Гц, 1H, NH), 4,42 (m, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,35 (m, 2H, кротил), 4,28 (d, J= 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J=8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,88 (d, J=7,2 Гц, 1H, H3), 3,73 (ddd, J=8,7, 8,7, 1,8 Гц, 1H, H3"), 3,34 (d, J=6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,52 (d, J=3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,32 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,19 (br s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,69 (s, 3H, 1OH), 1,61 (d, J= 6,6 Гц, 3H, кротил), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J=6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, 6,6 Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 106



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,142 ммоля) в 1,4 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,16 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(неопентилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изопропилазетидин-2-она (135,5 мг, 0,43 ммоля) в 1,4 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 123,1 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изопропил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 123,1 мг (0,109 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 9,0 мл ацетонитрила и 0,48 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,25 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 114,7 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 68,4 мг (81%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 145 - 147^oC; []²⁵_Na - 56,8^o (c 0,0023, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,32 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H, H13), 5,57 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 4,89 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,74 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,52 (m, 1H, H2"), 4,39 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (s, 2H, неопентилокси), 3,69 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,65 (ddd, J = 8,1, 8,1, 3,3 Гц, 1H, H3"), 3,20 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,46 (d, J = 3,6 Гц, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 2,14 (br s, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,83 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 9H, Me неопентилокси), 1,19 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,06 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, 6,6 Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 107



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(циклогексилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,0,71 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(циклогексилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изопропилазетидин-2-она (73,0 мг, 0,22 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 62,3 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изопропил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(циклогексилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 62,3 мг (0,055 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6,5 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,65 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 55,6 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 32,9 мг (81%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(циклогексилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 148 - 150^oC; []²⁵_Na - 57,4^o (c 0,0024, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,29 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H, H13), 5,49 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 4,89 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,73 (d, J = 8,1 Гц, 1H, NH), 4,55 (m, 1H, H2"), 4,43 (m, 1H, H7), 4,39 (m, 1H, циклогексил), 4,34 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,82 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,68 (ddd, J = 8,8, 8,8, 3,3 Гц, 1H, H3"), 3,24 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,52 (m, 1H, H6 ), 2,47 (d, J = 3,6 Гц, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,89 (m, 1H, H6 ), 1,88 (s, 3H, Me19), 1,72 (m, 2H, циклогексилокси), 1,53 (m, 4H, циклогексилокси), 1,35 (m, 2H, циклогексилокси), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,06 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,02 (d, 6,6 Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 108



Получение 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,071 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(неопентилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изопропилазетидин-2-она (68,9 мг, 0,21 ммоля) в 0,1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1,0 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 65,1 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изобутенил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 65,1 мг (0,057 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6,0 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,7 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 58,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 31,2 мг (65%) 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(неопентилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 147 - 149^oC; []²⁵_Na - 58,5^o (c 0,0019, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,30 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J = 7,5, 7,5 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,32 (m, 1H, олефин изобутенила), 4,98 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,89 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,76 (ddd, J = 8,7, 8,7, 2,7 Гц, 1H, H3"), 4,43 (m, 1H, H2"), 4,29 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,25 (m, 1H, H7), 4,16 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,76 (s, 2H, неопентилокси), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,34 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,33 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (br s, 3H, Me18), 1,89 (s, 3H, Me19), 1,87 (m, 1H, H6 ), 1,77 (s, 3H, Me изобутенил, 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me изобутенил), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,20 (s, 9H, Me неопентилокси), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 109



Получение 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,071 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(аллилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изопропилазетидин-2-она (65,4 мг, 0,22 ммоля) в 0,1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1,0 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 64,4 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изобутенил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 64,4 мг (0,058 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6,0 мл ацетонитрила и 0,28 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,7 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 53,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 33,3 мг (71%) 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 137 - 139^oC; []²⁵_Na - 59,1^o (c 0,0022, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,29 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,5 Гц, 1H, H13), 5,78 (m, 1H, аллил), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,33 (m, 1H, олефин изобутенила), 5,14 (m, 2H, аллил), 4,97 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,91 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,78 (ddd, J = 8,7, 8,7, 2,7 Гц, 1H, H3"), 4,43 (m, 1H, H2"), 4,31 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,25 (m, 1H, H7), 4,18 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,08 (d, J = 6,6 Гц, 2H, аллил), 3,79 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,34 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (br s, 3H, Me18), 1,88 (s, 3H, Me19), 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,72 (s, 3H, Me изобутенил), 1,69 (s, 1H, 1OH), 1,61 (s, 3H, Me изобутенил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 110



Получение 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,071 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(бензоилоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изобутенилазетидин-2-она (63 мг, 0,21 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1,0 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 60,4 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изобутенил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(бензоилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 60,4 мг (0,053 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 5,0 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,65 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 48,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 34,1 мг (74%) 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(бензоилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 148 - 149^oC; []²⁵_Na - 53,2^o (c 0,0026, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,48 (m, 2H, мета-бензоат), 7,22 - 7,20 (m, 3H, бензил), 7,10 - 1,05 (m, 2H, бензил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,5 Гц, 1H, H13), 5,63 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,33 (m, 1H, олефин изобутенила), 5,06 (d, J = 12,3 Гц, 1H, бензил), 4,97 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,91 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,85 (d, J = 12,3 Гц, 1H, бензил), 4,76 (ddd, J = 8,7, 8,7, 2,7 Гц, 1H, H3"), 4,48 (m, 1H, H2"), 4,30 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,25 (m, 1H, H7), 4,16 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,34 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,49 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (br s, 3H, Me18), 1,90 (s, 3H, Me19), 1,86 (m, 1H, H6 ), 1,77 (s, 3H, Me изобутенил), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me изобутенил), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16).

Пример 111



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,071 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-тиеноил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изопропилазетидин-2-она (57,2 мг, 0,21 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 66,4 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изопропил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 66,4 мг (0,059 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6,0 мл ацетонитрила и 0,35 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,72 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 57,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 38,1 мг (68%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(2-тиеноил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 151 - 152^oC; []²⁵_Na - 59,2^o (c 0,0019, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,17 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (m, 1H, пара-бензоат), 7,53 (m, 2H, мета-бензоат), 7,42 (m, 2H, тиеноил), 7,03 (t, J = 4,5 Гц, 1H, тиеноил), 6,50 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,19 (d, J = 9,3, 9,3 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,57 (m, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,68 (ddd, J = 8,8, 8,8, 3,3 Гц, 1H, H3"), 3,61 (d, J = 4,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,48 (s, 3H, 4Ac), 2,41 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,38 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 2,03 (br s, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 112



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(2-фуроил) таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (70 мг, 0,1 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,11 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2"-фуроил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4-изопропилазетидин-2- она (76,0 мг, 0,26 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 87.9 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"-(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изопропил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксол и небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 87,9 мг (0,083 ммоля) смеси), полученной из предыдущей реакции, в 7,0 мл ацетонитрила и 0,40 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 69,8 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 43,4 мг (65%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 143-145^oC; []²⁵_Na - 56,2^o (с, 0,0023, CHCl₃).

H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,18 (d, J - 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 (m, 1H, пара-бензоат), 7,53 (m, 2H, мета-бензоат), 7,43 (d, J = 0,9 Гц, 1H, фуроил), 6,93 (в, J = 0,3 Гц, 1H, фуроил), 6,53 (d, J = 9,6 Гц, 1H, NH), 6,44 (dd, J = 0,9, 0,3 Гц, 1H, фуроил), 6,27 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J = 8,1, 8,1 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (dd, J = 7,8, 2,4 Гц, 1H, H5), 4,58 (dd, J = 5,4, 1,8 Гц, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (ddd, J = 8,7, 8,7, 1,8 Гц, 1H, H3"), 3,80 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,58 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (br s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,88 (m, 1H, H 6 ), 1,82 (s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,13 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 113



Получение 3"-дизфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N- (триметилсилилметилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,71 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,00 M раствора LiN(SiMe₃)₂) в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(3"-триметилсилилметилоксикарбонил)-3-(2-метоксиизопропокси)-4- (изопропил)азетидин-2-она (58,0 мг, 0,21 ммоля) в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 66,4 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"-O-(2-метоксиизопропокси)- 7-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N- (триметилсилилметилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,2"S)-изомера.

К раствору 66,4 мг (0,58 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6,0 мл ацетонитрила и 0,35 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,72 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 54,4 мг вещества, который очищали быстрой хроматографией и получали 35,4 мг (72%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N- дебензоил-N- (триметилсилилметилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 149-150^oC; []²⁵_Na - 55,7^o (с, 0,0026, CHCl₃).

¹>H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,30 (s, 1H, H10), 6,28 (dd, J = 8,1, 8,1 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,77 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,48 (m, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,75 (ddd, J = 8,7, 8,7, 1,8 Гц, 1H, H3"), 3,61 (d, J = 14,28 Гц, 1H, CH₂TMS), 3,51 (d, J = 14,28 Гц, 1H, CH₂TMS), 3,40 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,50 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,25 (s, 3H, 10Ac), 2,03 (dr s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,84 (m, 1H, H6 ), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,67 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J = 6,6 Гц), 3H, Me изопропил), 1,03 (d, 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), -0,03 (s, 9H, Me₃Si-).

Пример 114



Получение 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(2- метоксиэтоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,71 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 1,00 M раствора LiN(SiMe₃)₂) в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-метоксиэтоксикарбонил)-3-(2-метокси-2-пропокси)-4- изоропилазетидин-2-она (75,1 мг, 0,21 ммоля) в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 60,2 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"-(2-метокси-2-пропокси)-3"-дезфенил-3"-изопропил-7- триэтилсилил-N-дебензоил-N-(2-метоксиэтоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,2"S)-изомера.

К раствору 60,2 мг (0,58 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 5,0 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,65 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенными водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 48,2 мг вещества, который очищали быстрой хроматографией и получали 36,1 мг (76%) 3"-дезфенил-3"-изопропил-N-дебензоил-N-(2- метоксиэтоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 151-153^oC; []²⁵_Na = 56,0^o (с 0,0018, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,08 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (m, 1H, пара-бензоат), 7,49 (m, 2H, мета-бензоат), 6,31 (s, 1H, H10), 5,91 (dd, J = 8,1, 8,1 Гц, 1H, H13), 5,64 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 4,97 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,58 (d, J = 8,2 Гц, 1H, NH), 4,46 (m, 1H, H2"), 4,38 (m, 1H, H7), 4,34 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,28 (t, J = 4,5 Гц, MeO-CH₂CH₂O), 4,14 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,86 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,65 (t, J = 4,5 Гц, MeO-CH₂CH₂O), 3,63 (ddd, J = 8,7, 8,7, 1,8 Гц, 1H, H3"), 3,41 (s, 3H, MeO-), 3,38 (d, J = 6,6 Гц, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,47 (d, J = 3,9 Гц, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (br s, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H, CH₃CHCH₃ изопропил), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,86 (s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J = 6,6 Гц, 3H, Me изопропил), 1,03 (d, 6,6 Гц, 3H, Me изопропил).

Пример 115



Получение 3"-дезфенил-3"-трет-бутилтаксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля), в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавили по каплям 0,188 мо 1,0 M раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-трет-бутилазетидин-2-она (308 мг, 0,855 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 181,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2,7"-(бис)-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-трет-бутилтаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 181,4 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 142 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 71,2 мг (50%)3"-дезфенил-3"-трет-бутилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 161 - 163^oC; []²⁵_Na - 42,0^o (с 0,0048, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,18 (d, J = 7,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,67 - 7,36 (m, 8H, ароматический), 6,47 (d, J = 10 Гц, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,9, 8,9 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J = 7,3 Гц, 1H, H2 ), 4,97 (d, J = 9,6 Гц, 1H, H5), 4,68 (d, J = 3,2 Гц. 1H, H2"), 4,41 (m, 2H, H3", H7), 4,36 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,23 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 6,7 Гц, 1H, H3), 3,28 (d, J = 4,1 Гц, 1H, 2"OH), 2,57 (m, 1H, 6H ), 2,52 (s, 3H, 4Ac), 2,45 (d, J = 4,5 Гц, 1H, 7OH), 2,35 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,95 (m, 1H, H6 ), 1,87 br s, 3H, Me18), 1,76 (s, 1H, 10H), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 12H, Me16, трет-бутил).

Пример 116



Получение 3"-дезфенил-3"-циклопентил-N-дебензоил-N-(третбутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля), в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавили по каплям 0,188 мо 1,0 M раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикаррбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклопентилазетидин-2 -она (316 мг, 0,855 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 183 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2,7"-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклопентил-N-дебензоил -N-(трет-бутоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 183 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 144 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 136 мг (94%) 3"-дезфенил-3"-циклопентил-N-дебензоил-N-(третбутоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 164 - 165^oC; []²⁵_Na - 37,0^o (с 0,0055, CHCl₃). ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (D, J = 8,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 - 7,47 (m, 3H, ароматический), 6,30 (s, 1H, H10), 6,20 (dd, J = 8,9, 8,9 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (d, J = 7,7 Гц, 1H, H5), 4,72 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,40 (m, 1H, H7), 4,35 - 4,16 (m, 3H, H20"s, H3"), 3,79 (m, 2H, H3, H2"), 3,23 (d, J = 6 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,45 (d, J = 4,5 Гц, 1H, 7OH), 2,35 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10 Ac), 1,95 (m, 1H, H6 ), 1,88 (br s, 3H, Me18), 1,79 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,32 - 1,23 (m, 18H, циклопентил, бутокси), 1,21 (S, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16).

Пример 117



Получение 3"-дезфенил-3"-трет-бутил-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля), в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавили по каплям 0,188 мл 1,0 M раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-трет-бутилазетидин -2-она (303 мг, 0,855 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 180,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2,7"-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-трет-бутил-N-дебензоил-N -(трет-бутоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 180,4 мг (0,171 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 141 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 133 мг (92%)3"-дезфенил-3"-трет-бутил-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 158 - 159^oC; []²⁵_Na - 44,0^o (с 0,0055, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 - 7,47 (m, 3H, ароматический), 6,29 (s, 1H, H10), 6,18 (dd, J = 8,9, 8,9 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,97 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,87 (d, J = 10,4 Гц, 1H, NH), 4,56 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H3"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (m, 2H, H2", H3), 3,07 (d, J = 5 Гц, 1H, 2"OH), 2,61 (m, 1H, H6 ), 2,45 (d, J = 4,5 Гц, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4 Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10 Ac), 1,95 (m, 1H, H6 ), 1,88 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,30 (s, 9H, трет-бутоксил), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14(s, 3H, M16), 1,04 (s, 9H, трет-бутил).

Пример 118



Получение 3"- дезфенил-3"-циклобутил-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (120 мг, 0,171 ммоля) в 1,2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,188 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклобутилазетидин-2-она (303 мг, 0,855 ммоля) в 1,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 180,5 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклобутил-N-дебензоил- N-(трет-бутоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 180,5 мг (0,171 ммоля) смеси, полученного из предыдущей реакции, в 11 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,7 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 141 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 133 мг (92%) 3"-дезфенил-3"-циклобутил-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 168 - 169^oC; []²⁵_Na - 41,0^o (c 0,006, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,7 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 - 7,48 (m, 3H, ароматический), 6,30 (s, 1H, H10), 6,18 (dd, J = 8,9, 8,9 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 4,98 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H5), 4,57 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,42 (m, 1H, H7), 4,33 (d, J = 8,8 Гц, 1H, H20 ), 4,22 - 4,16 (m, 2H, H20 , H2"), 3,94 (dd, J = 9,3, 6,0 Гц, 1H, H3"), 3,80 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,13 (d, J = 6 Гц, 1H, 2"OH), 2,60 (m, 1H, H6 ), 2,45 (d, J = 4,5 Гц, 1H, 7OH), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,95 (m, 1H, H6 ), 1,88 ( br s, 3H, Me18), 1,80 - 1,78 (m, 7H, циклобутил), 1,77 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,30 (s, 9H, трет-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me 16).

Пример 119



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-(неопентоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(неопентоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин- 2-она (284,3 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 157 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил- N-дебензоил-N-(неопентоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 157 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 124,4 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 106 мг (82,5%) 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-(неопентоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 159 - 161^oC; []²⁵_Na - 60,0^o (c 0,0026, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,15 (d, J = 7,14 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,28 (s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H2 ), 4,95 (dd, J = 9,61, 1,65 Гц, 1H, H5), 4,86 (d, J = 9,89 Гц, 1H, NH), 4,52 (d, J = 1,65 Гц, 1H, H2"), 4,42 (dd, J = 10,99 Гц, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,30 (d, j = 8,24 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,24 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H3), 3,78 (m, 1H, H3"), 3,65 (d, J = 10,44 Гц, 1H, неопентил), 3,52 (d, J = 10,44 Гц, 1H, неопентил), 3,25 (bs, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,73 - 1,58 (m, 6H, циклогексил), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,37 - 1,2 (m, 5H, циклогексил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 0,76 (s, 9H, неопентил).

Пример 120



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-дебензоил-N- (аллилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 M раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(аллилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин- 2-она (262,8 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водой NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 152,8 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил- N-(аллилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 152,8 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 120 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 110,7 мг (92%) 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывался из водного метанола.

Т.пл. 136 - 138^oC; []²⁵_Na - 61,1^o (c 0,0026, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCL₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,14 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,28 (s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,75 (m, 1H, аллил), 5,66 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H2 ), 5,15 (m, 1H, аллил), 5,09 (m, 1H, аллил), 4,95 (m, 1H, H5), 4,92 (d, J = 10,24 Гц, 1H, NH), 4,51 (d, J = 1,64 Гц, 1H, H"2), 4,41 (m, 1H, H7), 4,39 (m, 2H, аллил), 4,29 (d, J = 8,79 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,79 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (m, 1H, H3"), 3,78 (m, 1H, H3), 3,25 (bs, 1H, 2"OH), 2,55 (m 1H, H6 ), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me 18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,73 - 1,58 (m, 6H, циклогексил), 1,67 (s, 3H, Me 19), 1,37 - 1,2 (m, 5H, циклогексил), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me 16).

Пример 121



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- (2-фуроил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(2-фуроил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин- 2-она (270 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 6 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154,2 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N- дебензоил-N-(2-фуроил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 154,2 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 121,5 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 83,5 мг (68,7%) 3"-дезфенил-3"- циклогексил-N-дебензоил-N-(2-фуроил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 171 - 173^oC; []²⁵_Na - 24,3^o (c 0,0028, CHCl₃).

H¹ ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,17 (d, J = 7,15 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 (m, 1H, пара-бензоат), 7,53 (m, 2H, мета-бензоат), 7,42 (d, J = 1,65 Гц, 1H, фурил), 6,92 (d, J = 2,74 Гц, 1H, фурил), 6,5 (d, J = 9,34 Гц, 1H, NH), 6,43 (dd, J = 2,74, 1,65 Гц, 1H, фурил), 6,26 (s, 1H, H10), 6,22 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (dd, J = 9,34, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,59 (bs, 1H, H2"), 4,41 (dd, J = 10,71, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,24 Гц, 1H, H20 ), 4,26 (m, 1H, H3"), 4,21 (d, J = 8,24 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,14 Гц, 1H, H3), 3,63 (bs, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,48 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,73 - 1,64 (m, 6H, циклогексил), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,37 - 1,2 (m, 5H, циклогексил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).

Пример 122



Получение 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дебензоил-N- (бензилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 2 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора (TMS)₂NLi в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(бензилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклопропилазетидин- 2-она (264 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC в течение 10 часов, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 144 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклопропил-N- дебензоил-N-(безилоксикарбонил)таксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 144 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 109 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 97 мг (86%) 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дебензоил-N-(бензилоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан.

Т.пл. 128 - 130^oC; []²⁵_Na - 64,21^o (c 0,19, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,49 (t, J = 7,2 Гц, 2H, мета-бензоат), 7,25 (m, 3H, бензил), 7,14 (m, 2H, бензил), 6,26 (s, 1H, H10), 6,18 (br t, J = 8,7 Гц, 1H, H13), 5,64 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,24 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 5,01 (d, J = 12,6 Гц, 1H, бензил), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,5 Гц, 1H, H5), 4,91 (d, J = 12,6 Гц, 1H, бензил), 4,44 (br s, 1H, H2"), 4,40 (dd, J = 11,1, 6,6 Гц, 1H, H7), 4,28 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,75 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,44 (br s, 1H, 2"OH), 3,41 (dt, J = 9,3, 2,1 Гц, 1H, H3"), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,83 (s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16), 0,64 (m, 2H, циклопропил), 0,47 (m, 1H, циклопропил), 0,29 (m, 1H, циклопропил).

Пример 123

Получение 4,10-(бис)диацетилтаксола.

К раствору 4-деацетил-7,10-бис(триэтилсилил)баккатина III (36,5 мг, 0,050 ммоля) в 0,4 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,055 мл 1,0 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор [+]-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (23,0 мг, 0,060 ммоля) в 0,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 55,5 мг (2"R,3"S)-4-диацетил- 2",7,10-(трис)триэтилсилилтаксола.

К раствору 55,5 мг продукта, полученного из предыдущей реакции, в 3 мл ацетонитрила и 0,160 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,430 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали остаток, который очищали хроматографией, получая 38,4 мг (88%) 4,10-(бис)деацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 150 - 151^oC; []²⁵_Na - 28,4^o (c 0,930, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,23 (d, J = 7,8 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,76 - 7,16 (m, 13 H, ароматический), 7,06 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,08 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 5,89 (m, 1H, H13), 5,73 (d, J = 6,0 Гц, 1H, H2 ), 5,29 (d, J = 1,2 Гц, 1H, H10), 4,93 (dd, J = 6,3, 3,3 Гц, 1H, H5), 4,70 (br s, 1H, H2"), 4,31 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,87 (dd, J = 12,0, 6,3 Гц, 1H, H7), 3,57 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 2,94 (dd, J = 15,3, 4,5 Гц, 1H, H14 ), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,36 (dd, J = 15,3, 10,5 Гц, 1H, H14 ), 1,98 (s, 3H, Me18), 1,92 (m, 3H, H6 ), 1,64 (s, 3H, Me19), 1,13 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 124



Получение 2-дезбензоил-2-пентаноил-10-деацетилтаксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-пентаноил-7,10- бис(триэтилсилил)баккатина III (37,6 мг, 0,050 ммоля) в 0,4 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,055 мл 1,0 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор [+]-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (23,0 мг, 0,060 ммоля) в 0,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 56,7 мг (2"R,3"S)-2",7,10- (трис)триэтилсилил-2-дезбензоил-2-пентаноилтаксола.

К раствору 56,7 мг продукта, полученного из предыдущей реакции, в 3 мл ацетонитрила и 0,160 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,430 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали остаток, который очищали хроматографией, получая 39,6 мг 2-дезбензоил-2-пентаноил-10- деацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 138 - 140^oC; []²⁵_Na - 37,0^o (c 0,305, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,78 - 7,33 (m, 10H, ароматический), 7,06 (d, J = 9,0 Гц, 1H, NH), 6,14 (m, 1H, H13), 5,73 (dd, J = 9,0, 2,1 Гц, 1H, H3"), 5,41 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,13 (d, J = 1,5 Гц, 1H, H10), 4,93 (m, 1H, H2"), 4,73 (dd, J = 4,8, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,47 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H 20 ), 3,82 (m, 1H, H7), 3,77 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,55 (m, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,38 (m, 1H, H14 ), 2,32 (t, J = 7,5 Гц, 2H, пентоат), 2,34 (s, 3H, 4Ac), 2,13 (m, 1H, H14 ), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,72 (s, 6H, Me18), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,63 (m, 2H, пентоат), 1,39 (m, 2H, пентоат), 1,18 (s, 3H, Me17), 1,04 (s, 3H, Me16), 0,95 (t, J = 7,5 Гц, 3H, пентоат).

Пример 125

Получение 2-дезбензоил-2-фуроил-10-дезацетилтаксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-фуроил-7,10-(бис)-O-триэтилсилил- 10-дезацетилбаккатина III (38,2 мг, 0,050 ммоля) в 0,4 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,055 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор [+]-цис-1- бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (23,0 мг, 0,060 ммоля) в 0,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 57,2 мг (2"R, 3"S)-2",7,10-(трис)- O-триэтилсилил-2-дезабензоил-2-фуроил-10-деацетилтаксола.

К раствору 57,2 мг продукта, полученного из предыдущей реакции, в 3 мл ацетонитрила и 0,160 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,430 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали остаток, который очищали хроматографией, получая 40,0 мг (82%) 2-дезбензоил-2-фуроил-10- дезацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 176 - 178^oC; []²⁵_Na - 43,1^o (c 0,500, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,76 - 7,32 (m, 12H, ароматический), 7,08 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,60 (m, J = 3,0, 1,2 Гц, 1H, фурил), 6,20 (dd, J = 8,8, 8,8 Гц, 1H, H13), 5,78 (dd, J = 8,8, 2,8 Гц, 1H, H3"), 5,56 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,16 (d, J = 1,2 Гц, 1H, H10), 4,93 (dd, J = 9,3 1,7 Гц, 1H, H5), 4,78 (m, 1H, H2"), 4,40 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,24 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (m, 1H, H7), 3,86 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,57 (d, J = 5,0 Гц, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (m, 1H, H14), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,76 (s, 6H, Me18), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,19 (s, 3H, Me17), 1,08 (s, 3H, Me16).

Пример 126

Получение 2-дезбензоил-2-(2-фуроил)-4,10-(бис)деацетилтаксола.

К расствору 2-дезбензоил-2-(2-фуроил)-4,10-(бис)деацетил-7,10- бис(триэтилсилил)баккатина III (36,1 мг, 0,050 ммоля) в 0,4 мл ТГФ при 45^oC добавляли по каплям 0,055 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор [+]-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (23,0 мг, 0,060 ммоля) в 0,2 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 55,1 мг (2"R,3"S)-2",7,10-(трис) триэтилсилил-2-дезбензоил-2-(2-фуроил)-4,10-(бис)деацетилтаксола.

К раствору 55,1 мг продукта, полученного из предыдущей реакции, в 3 мл ацетонитрила и 0,160 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,430 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали остаток, который очищали хроматографией, получая 40,0 мг (92%) 2-дезбензоил-2-(2-фуроил)- 4,10-(бис)деацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 139 - 141^oC; []²⁵_Na - 27,0^o (c 0,500, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,88 - 7,32 (m, 12H, ароматический), 7,08 (d, J = 9,6 Гц, 1H, NH), 6,24 (dd, J = 3,3, 1,5 Гц, 1H фурил), 6,06 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 5,99 (m, 1H, H13), 5,64 (d, J = 6,0 Гц, 1H, H2 ), 5,28 (d, J = 2,4 Гц, 1H, H10), 4,95 (dd, J = 7,2, 3,9 Гц, 1H, H5), 4,72 (m, 1H, H2"), 4,38 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,33 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,86 (m, 1H, H7), 3,56 (d, J = 6,0 Гц, 1H, H3), 2,73 (dd, J = 15,9, 4,5 Гц, 1H, H14 ), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,33 (dd, J = 15,9, 3,5 Гц, 1H, H14 ), 2,16 (s, 3H, Me18), 1,99 (s, 3H, Me19), 1,95 (m, 1H, H6 ), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 127



Получение 2-дезбензоил-2-(3-метоксибензоил)-10-деацетил-N- дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(3-метоксибензоил)-10-деацетил-7,10- бис(триэтилсилил)баккатина III (48,2 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при 45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (90,0 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 70,8 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7,10-(трис)триэтилсилил-2-дезбензоил-2-(3- метоксибензоил)-10-деацетил-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил) таксола и очень небольшое количество (2"S, 3"2R)-изомера.

К раствору 70,8 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 50,3 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией, получая 43,1 мг (86%) 2-дезбензоил- 2-(3-метоксибензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил) таксола.

Т. пл. 162 - 164^oC; []²⁵_Na - 61,6^o (c 0,790, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,67 (m, 2H, орто-метоксибензоат), 7,36 (m, 6H, ароматический), 7,15 (m, 1H, метоксибензоат), 6,19 (m, 1H, H13), 5,65 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 5,50 (m, 1H, NH), 5,21 (m, 2H, H3", H10), 4,95 (dd, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,60 (m, 1H, H2"), 4,33 (d, J 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,23 (m, 1H, H7), 4,17 (d, J = 8,7 Гц, 1 H, H20 ), 3,89 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,86 (s, 3H, метокси), 3,56 (m, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,34 (s, 3H, 4Ac), 2,23 (m, 2H, H14), 1,83 (s, 3H, Me18), 1,79 (m, 1H, H6 ), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,32 (s, 9H, трет-бутил), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 128



Получение 2-дезбензоил-2-(3-метилбензоил)-10-деацетил-N- дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(3-метилбензоил)-10-деацетил-7,10- бис(триэтилсилил)баккатина III (47,2 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при 45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет- бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (90,0 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 70,0 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7,10-(трис)триэтилсилил-2-дезбензоил-2-(3-метилбензоил)-10- деацетил-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола и очень небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 70,0 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 49,3 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией, получая 41,9 мг (85%) 2-дезбензоил-2-(3-метилбензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)таксола.

Т.пл. 169 - 171^oC; []²⁵_Na - 60,4^o (с 0,510, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,91 (m, 2H, бензоат), 7,38 (m, 7H, ароматический), 6,21 (m, 1H, H13), 5,65 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,42 (m, 1H, NH), 5,26 (m, 1H, H3"), 5,20 (d, J = 1,2 Гц, 1H, H10), 4,94 (m, 1H, H5), 4,61 (m, 1H, H2"), 4,31 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,24 (m, 1H, H7), 4,17 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 3,91 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,37 (m, 1H, 2"OH), 2,57 (m, 1H, H6 ), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 2H, H14), 2,17 (s, 3H, метилбензоат), 1,84 (s, 3H, Me18), 1,79 (m, 1H, H6 ), 1,74 (s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, t-бутил), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16).

Пример 129



Получение 2-дезбензоил-2-(3-трифторметилбензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N -(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(3-трифторметилбензоил)-10-деацетил-7,10-бис (триэтилсилил)баккатина III (50,4 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при - 45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (90 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После выпаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 73 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7, 10 - (трис)триэтилсилил-2-дезбензоил-2-(3-трифторметилбензоил)-10-деацетил-N -дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола и очень небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 73 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 52,6 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией, получая 41,0 мг (78%) 2-дезбензоил-2-(3-трифторметилбензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N-(трет -бутоксикарбонил)таксола.

Т.пл. 140 - 142^oC; []²⁵_Na - 50,4^o (с 1,055, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,43 (s, 1H, орто-бензоат) 8,29 (d, J = 7,8 Гц, 1H, орто-бензоат), 7,88 (d, J = 7,8 Гц, 1H, бензоат), 7,66 (t, J = 7,8 Гц, 1H, бензоат), 7,38 (m, 5H, ароматический), 6,17 (m, 1H, H13), 5,65 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,38 (m, 1H, NH), 5,23 (m, 1H, H3"), 5,21 (d, J = 1,8 Гц, 1H, H10), 4,95 (m, 1H, H5), 4,58 (m, 1H, H2"), 4,27 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,21 (m, 1H, H7), 4,15 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 3,93 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,35 (m, 1H, 2"OH), 2,59 (m, 1H, H6 ), 2,33 (s, 3H, 4Ac), 2,23 (m, 2H, H14), 1,85 (s, 3H, Me18), 1,79 (m, 1H, H6 ), 1,76 (s, 3H, Me19), 1,32 (s, 9H, t-бутил), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 130



Получение 2-дезбензоил-2-(4-хлорбензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N -(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(4-хлорбензоил)-10-деацетил-7,10-бис (триэтилсилил)баккатина III (48,4 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при - 45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃) в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилокси-4-фенилазетидин-2-она (90 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После выпаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 71 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7, 10 - (трис)триэтилсилил-2-дезбензоил-2-(4-хлорбензоил)-10-деацетил-N -дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола и очень небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 71 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 51 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией, получая 37,9 мг (75%) 2-дезбензоил-2-(4-хлорбензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N-(трет -бутоксикарбонил)таксола.

Т.пл. 160 - 161^oC; []²⁵_Na - 46,0^o (с 0,104, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,03 (d, J = 8,7 Гц, 2H, орто-хлорбензоат), 7,48 (d, J = 8,7 Гц, 2H, мета-хлорбензоат), 7,38 (m, 5H, ароматический), 6,23 (m, 1H, H13), 5,64 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,45 (m, 1H, H3"), 5,26 (m, 1H, NH), 5,20 (d, J = 1,2 Гц, 1H, H10), 4,93 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H5), 4,63 (m, 1H, H2"), 4,28 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,22 (m, 1H, H7), 4,15 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,90 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,36 (m, 1H, 2"OH), 2,58 (m, 1H, H6 ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,25 (m, 2H, H14), 1,85 (s, 3H, Me18), 1,80 (m, 1H, H6 ), 1,75 (s, 3H, Me19), 1,32 (s, 9H, t-бутил), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 131



Получение 2-дезбензоил-2-(4-фторбензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N -(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(4-фторбензоил)-10-деацетил-7,10-бис (триэтилсилил)баккатина III (47,5 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при - 45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,0 M раствора LiN(SiMe₃) в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилокси-4-фенилазетидин-2-она (90 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После выпаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 70 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7, 10 - (трис)триэтилсилил-2-дезбензоил-2-(4-фторбензоил)-10-деацетил-N -дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола и очень небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 70 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 49,5 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией, получая 42,0 мг (85%) 2-дезбензоил-2-(4-фторбензоил)-10-деацетил-N-дезбензоил-N-(трет -бутоксикарбонил)таксола.

Т.пл. 158-160^oC; []²⁵_Na -47,6^o (с 0,290, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (m, 2H, орто-фторбензоат), 7,38 (m, 5H, ароматический), 7,17 (m, 2H, фторбензоат), 6,23 (m, 1H, H13), 5,64 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H 2 ), 5,41 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 5,26 (m, 1H, NH), 5,20 (d, J = 1,2 Гц, 1H, H10), 4,93 (dd, J = 9,9, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,63 (m, 1H, H2"), 4,28 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,24 (m, 1H, H7), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,91 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H3), 3,32 (m, 1H, 2"OH), 2.58 (m, 1H, H6 ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,25 (m, 2H, H14), 1,85 (s, 3H, Me18), 1,80 (m, 1H, H6 ), 1,75 (s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, t-бутил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16).

Пример 132



Получение 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N- (кротилоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 10 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(кротилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-циклогексилазетидин -2-она (273 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154,8 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил- N-(кротилоксикарбонил)таксола и небольшое количество (2"S, 3R)-изомера.

К раствору 154,8 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 113 мг (92,5%) 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил) таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 139-141^oC; []²⁵_Na - 66,8^o (с 0,00265, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 8,79 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 6,28 (m, 1H, H10), 6,26 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J = 7,15 Гц, 1H, H2 ), 5,58 (m, 1H, кротил), 5,44 (m, 1H, кротил), 4,95 (dd, J = 9,89, 2,2 Гц, 1H, H5), 4,86 (d, J = 9,89 Гц, 1H, NH), 4,50 (dd, J = 4,9 Гц, 1,92 Гц, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,31 (m, 2H, кротил), 4,29 (d, J = 8,24 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,24 Гц, 1H, H20 ), 3,79 (d, J = 7,69 Гц, 1H, H3), 3,75 (m, 1H, H3"), 3,39 (d, J = 4,9 Гц, 1H, 2"OH), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,73 - 1,64 (m, 6H, циклогексил), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,60 (d, J = 6,6 Гц, 3H, кротил), 1,33 - 1,17 (m, 5H, циклогексил) 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 133



Получение 3"-дезфенил-3"-(4-пиридил)-N-дебензоил-N- (третбутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,0 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(4-пиридил)азетидин-2-она (270 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(4-пиридил)-N-дебензоил- N-(третбутоксикарбонил)таксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 154 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получили 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 115 мг (94%) 3"-дезфенил-3"-(4-пиридил)-N-дебензоил-N-(третбутоксикарбонил) таксола, который перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид-гексан.

Т.пл. 134-136^oC; []²⁵_Na -65,8^o (с 0,00205, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,64 (br, 2H, 2-пиридил), 8,10 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,31 (m, 5H, ароматический), 6,27 (br, 2H, H10 & H13), 5,66 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,45 (d, 1H, H3"(, 5,30 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,94 (dd, 1H, H5), 4,68 (br s, 1H, H2"), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц), 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,60 (br, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,32 (br s, 9H, t-бутил), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 134



Получение 3"-дезфенил-3"-гидроксиметил-N-дебензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилокси-4- триэтилсилоксиметилазетидин-2-она (316 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получили остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 163,5 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-гидроксиметил-N- дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 163,5 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,2 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 114,9 мг вещества, которое очищали фильтрацией через плуг-насадку и перекристаллизацией из метанола/воды, получая 109 мг (95%) 3"-дезфенил-3"-гидроксиметил-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил) таксола.

Т. пл. 162-163^oC; []²⁵_Na -60^oC (с 0,001, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃), 500 МГц) 8,10 (d, J =7,3 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,70 -7,40 (m, 3H, ароматический), 6,31 (s, 1H, H10), 6,20 (dd, J = 9,3, 9,3 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 6,8 Гц, 1H, H2 ), 4,96 (m, 2H, H5+NH), 4,57 (dd, J = 5,4, 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,37 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (br, 2H, H3" + H20 ), 3,82 (m, 2H, H3 +CH₂0H), 3,35 (d, J = 2,2 Гц, 1H, H2"), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,47 (m, 1H,7ОH, 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14s), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,18 (br s, 1H, CH₂0H), 1,90 (br, s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,71 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,22 (s, 9H, t-бутил), 1,14 (s, 3H, Me16).

Пример 135



Получение 10-деацетил-9-дезоксо-9b-гидрокси-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7,10-(бис)триэтилсилил-10-деацетил-9-дезоксо-9b-гидроксибаккатина III (95 мг, 0,123 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,250 мл 0,98 М раствора (TMS)₂NLi в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (137 мг, 0,37 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC в течение 6 часов и затем к нему добавляли 1 мл водного раствора. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетатом. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали быстрой хроматографией, получая 127 мг (2"R,3"S)-2"-7,-10-(трис)триэтилсилил-10-деацетил-9-дезоксо-9b-гидрокси-N- дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола и 8 мг (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 90 мг основного соединения, полученного из предыдущей реакции, в 1,5 мл ацетонитрила и 2 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,8 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 71 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 58 мг (92%) 10-деацетил-9-дезокси-9b-гидрокси-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из этилацетата-эфира-гексана.

Т.пл. 160 - 161^oC; []²⁵_Na - 18,75 (c 0,008, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) 8,10 (d, J - 7,0 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 7,41 (d, J = 8,0 Гц, 2H, орто-фенил), 7,36 (m, 2H, мета-фенил), 7,28 (m, 1H, пара-фенил), 6,18 (m, 1H, H13), 6,18 (d, J =5,5, 1H, H2 ), 5,18 (br s, 1H, H3"), 5,10 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H10), 4,99 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,91 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,59 (br s, 1H, H2"), 4,51 (d, J =5,5 Гц, 1H, H9), 4,22 (d, J = 8,0 Гц, 1H, H20 ), 4,16 (d, J = 8,0 Гц, 1H, H20 ), 3,86 (dd, J = 9,5, 7,5 Гц, 1H, H17), 3,13 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H3), 2,48 (m, 1H, H6 ), 2,29 (m, 1H, H14 ), 2,28 (s, 3H, 4Ac), 2,19 (m, 1H, H14 ), 1,85 (ddd, J = 15,1, 9,6, 1,4 Гц, 1H, H6 ), 1,79 (s, 3H, Me16), 1,78 (s, 3H, Me18), 1,61 (s, 3H, Me19H), 1,42 (s, 9H, t-Bu), 1,29 (s, 3H, Me17).

4/13/93

Пример 136



Получение 3"-дезфенил-3"-циклопропилтаксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (50 мг, 0,071 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,086 мл 1,0 М раствора (TMS)₂NLi в ТГФ. После выдержки в течение 1 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(бензоил)-3-триэтилсилилокси-4-циклопропилазетидин-2-она (240 мг, 0,696 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор постепенно нагревали до 0^oC в течение 10 часов, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной волной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 52 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2", 7-(бис)триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-циклопропилтаксол и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 52 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 109 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 33 мг (81%) 3"-дезфенил-3"-циклопропилтаксола, который перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан.

Т.пл. 161-163^oC; []²⁵_Na - 50,0^o (с 0,13, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (m, 2H, орто-бензоат), 7,69 (m, 2H, пара-бензамид), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 3H, мета-бензоат, пара- бензамид), 7,39 (m, 2H, мета-бензамид), 6,52 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 6,28 (s, 1H, H10), 6,20 (br t, J = 9,0 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2 ), 4,97 (dd, J = 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,54 (dd, J = 5,5, 2,2 Гц, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 8,4 Гц, 1H, H20 ), 3,84 (br t, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 3,80 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,63 (d, J = 6,0 Гц, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14 ) и H14 ), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (d, J = 1,1 Гц, 3H, Me18), 1,83 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,39 (m, 1H, циклопропил), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 0,68 (m, 2H, циклопропил), 0,52 (m, 1H, циклопропил), 0,39 (m, 1H, циклопропил).

Пример 137



Получение N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-дезбензоил-2-(2-трифторметилбензоил)- 10-дезацетилтаксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(2-трифторметилбензоил)-10-деацетил-7,10-бис-O- триэтилсилилбаккатина III (50,4 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при - 45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (90 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 73 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7,10-(трис)-O-триэтилсилил-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)- 2-дезбензоил-2-(2-трифторметилбензоил)-10-дезацетилтаксол и очень небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 73 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 52,6 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией и получали 39,4 мг (75%) N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-дезбензоил-2-(2-трифторметилбензоил) -10-дезацетилтаксола.

Т.пл. 121 - 123^oC; []²⁵_Na -34,2^o (с 0,760, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,10 (m, 1H, орто-бензоат), 7,82 (d, J=7,5 Гц, 1H, бензоат), 7,70 (m, 2H, бензоат), 7,35 (m, 5H, ароматический) 6,24 (s, 1H, H13), 5,64 (d, J= 7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,46 (m, 1H, NH), 5,28 (m, 1H, H3"), 5,19 (d, J=1,8 Гц, 1H, H16), 4,89 (dd, J=8,7, 1,2 Гц, 1H, H5), 4,63 (m, 1H, H2"), 4,26 (d, J=8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (m, 2H, H7, H20 ), 3,90 (d, J=7,2 Гц, 1H, H3), 3,35 (m, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,39 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 4Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,84 (m, 1H, H6 ), 1,76 (s, 3H, Me19), 1,38 (s, 9H, t-бутил), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).

Пример 138



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N- (третбутоксикарбонил)-10-дезацетокситаксола.

К раствору 7,0-триэтилсилил-10-дезацетоксибаккатина (III) (47,5 мг, 0,073 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2- тиенил)азетидин-2-она 70 мг, 0,182 ммоля) в 0,7 мо ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищmли фильтрацией через силикагель, получая 64,3 мг, смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензол- N-(трет-бутоксикарбонил)-10-дезацетокситаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 64,3 мг (0,056 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,50 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 46,3 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 40,1 мг (91%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(третбутоксикарбонил)-10- дезацетокситаксола, который перекристаллизовывали из метанола/воды.

Т.пл. 158 - 160^oC; []²⁵_Na -58,4^o (с 0,0028, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J=6,9 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (M, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 7,27 (dd, J=5,5 Гц, 1H, тиенил), 7,06 (d, J=3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,01 (dd, J=5,7, 3,9 Гц, 1H, тиенил), 6,13 (td, J=6,3, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,70 (d, J=6,9 Гц, 1H, H2), 5,49 (d, J= 9,2 Гц, 1H, NH), 5,34 (d, J=9,9 Гц, 1H, H3"), 4,62 (dd, J=5,4, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,30 (d, J=8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,29 (s, 1H, H2"), 4,17 (d, J= 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,06 (d, J=6,9 Гц, 1H, H7), 3,81 (d, J=15,3 Гц, H10 ), 3,51 (d, J=6,6 Гц, 1H, H3), 3,41 (m, 1H, 2OH), 2,61 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 1H, H10 ), 2,17 (br s, 1H, 7OH), 2,06 (m, 1H, H14 ), 1,81 (m, 1H, H14 ), 1,76 (br s, 3H, Me18), 1,66 (s, 1H, 10H), 1,62 (m, 1H, H6 ), 1,35 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,19 (s, 3H, Me19), 1,17 (s, 3H, Me16).

Пример 139



Получение 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N- (третбутоксикарбонил)-10-дезацетокситаксола.

К раствору 7,0-триэтилсилил-10-дезацетоксибаккатина (III) (50,0 мг, 0,077 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,09 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC в полученной смеси по каплям добавляли цис-1-третбутоксикарбонил-3-(2-метоксиизопропилокси) -4-(изобутенил)азетидин-2-она (58,0 мг, 0,193 ммоля) в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 62,7 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-O-(2-метоксиизопропил)-7-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-10- дезацетокситаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 62,7 мг (0,059 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,5 мл ацетонитрила и 0,16 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,55 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 51,5 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 43,0 мг (95%) 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензол-N-(трет-бутоксикарбонил) -10-дезацетокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 153 - 155^oC; []²⁵_Na -56,3^o (с 0,003, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,10 )d, J=7,3 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,47 (m, 2H, мета-бензоат), 6,15 (td, J=1,8 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J= 6,9 Гц, 1H, H2), 5,32 (d, J=9,2 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, J= 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,82 (d, J=8,7 Гц, 1H, Me₂ C=CH-), 4,76 (td, J=8,7, 2,7 Гц, 1H, H3"), 4,37 (d, J=8,7 Гц, 1H, 2H" ), 4,22 (d, J=8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J=2,7 Гц, 1H, H2"), 4,03 (d, J=7,3 Гц, 1H, H7), 3,82 (d, J=15,2 Гц, H10 ), 3,47 (m, 1H, 2"OH), 3,41 (d, J=6,6 Гц, 1H, H3), 2,60 (m, 1H, H6 ), 2,39 (m, 1H, H10 ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (s, 1H, 7OH), 2,08 (m, 1H, H14 ), 1,78 (m, 1H, H14 ), 1,76 (s, 3H, Me18), 1,74 (s, 6H, 2Me из изобутенила), 1,63 (m, 1H, H6 ), 1,36 (s, 9H, Me t-бутокси), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me19), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 140



Получение N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-10- дезацетокситаксола.

К раствору 7-O-триэтилсилил-10-дезацетоксибаккатина (III) (50,0 мг, 0,077 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,09 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4- фенилазетидин-2-она (67,5 мг, 0,193 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 72,0 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-7-(бис)-O- триэтилсилил-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил-10-дезацетокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 72,0 мг (0,071 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,8 мл ацетонитрила и 0,17 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,60 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 57,4 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 39,4 мг (71%) N-дезбензоил-N- трет-бутоксикарбонил)-10-дезацетокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 145 - 147^oC; []²⁵_Na -54,4^o (с 0,0027, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 8,11 (d, J=7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 - 7,23 (m, 8H, бензоат, фенил), 6,13 (td, J=6,3, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Гц, 1H, H2), 5,43 (d, J = 9,2 Гц, 1H, NH), 5,26 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 4,96 (dd, J = 5,4, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,31 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,22 (s, 1H, H2"), 4,18 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,03 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H7), 3,81 (d, J = 15,1 Гц, H10 ), 3,43 (m, 1H, 2"OH), 3,40 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 2,60 (m, 1H, H6 ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 1H, H10 ), 2,15 (br s, 1H, 7OH), 2,09 (m, 1H, H14 ), 1,83 (m, 1H, H14 ), 1,78 (br s, 3H, Me18), 1,66 (s, 1H, 1OH), 1,63 (m, 1H, H6 ), 1,36 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me19), 1,16 (s, 3H, Me16).

Пример 141



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)10-дезацетокситаксола.

К раствору 7-триэтилсилил-10-дезацетоксибаккатина III (50,0 мг, 0,077 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,9 мл 0,98 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при - 45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин- 2-она (72,8 мг, 0,195 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 69,4 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2", 7-(бис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N- дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-10-дезацетокситаксола и небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 69,4 мг (0,068 ммоля) смеси), полученной из предыдущей реакции, в 3,8 мл ацетонитрила и 0,17 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,60 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 59,0 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 41,0 мг (76%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-10-дезацетокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 151-153^oC; []²⁵_Na - 56,5^o (с 0,0025, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,3 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,49 (m, 2H, мета-бензоат), 7,41 (m, 1H, фурил), 6,37 (m, 1H, фурил), 6,34 (m, 1H, фурил), 6,13 (dd, J = 6,3, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H2), 5,49 (d, J = 9,2 Гц, 1H, NH), 5,34 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 4,62 (dd, J = 5,4, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,29 (s, 1H, H2"), 4,17 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,06 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H7), 3,81 (d, J = 15,3 Гц, H10 ), 3,51 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,41 (m, 1H, 2"OH), 2,61 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14 ), 2,28 (m, 1H, H10 ), 2,17 (br s, 1H, 7OH), 2,14 (m, 1H, H14 ), 1,82 (m, 1H, H14 ), 1,76 (br s, 3H, Me18), 1,66 (s, 1H, 1OH), 1,62 (m, 1H, H6 ), 1,35 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,19 (s, 3H, Me19), 1,16 (s, 3H, Me16),

Пример 142



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензол-N-(трет- бутоксикарбонил)-7-O-ацетил-10-дезацетилтаксола.

К раствору 7-O-триэтилсилил-9-дезокси- -9- ацетокси-10-дезацетокси-10-кетобаккатина III (33,2 мг, 0,047 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 0,98 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при - 45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4- (2-тиенил)азетидин-2-она (54,2 мг, 0,141 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 46,5 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N- дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9-дезокси- -9- ацетокси-10-дезацетокси-10-кетотаксола и небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 46,5 мг (0,043 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,5 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,50 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 32,7 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 22,2 мг (61%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-7-O-ацетил-10-дезацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 140,5-143^oC; []²⁵_Na - 58,6^o (с 0,00245, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 6,9 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,62 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 7,29 (dd, J = 5,5, 1,4 Гц, 1H, тиенил), 7,09 (d, J = 3,2 Гц, 1H, тиенил), 7,01 (dd, J = 3,7, 1,4 Гц, 1H, тиенил), 6,22 (dd, J = 8,3, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,51 (d, J = 8,7 Гц, H7), 5,45 (dd, J = 10,5, 7,3 Гц, 1H, H3"), 5,33 (d, J = 9,2 Гц, 1H, NH), 5,32 (s, 1H, H10), 4,93 (dd, J = 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,64 (s, 1H, H2"), 4,33 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,23 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,01 (d, J = 1,8 Гц, 1H, 10 OH), 4,00 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,46 (m, 1H, 2"OH), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14 ), 2,01 (m, 1H, H14 ), 1,99 (s, 3H, 7Ac), 1,92 (br s, 3H, Me18), 1,90 (m, 1H, H6 ), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,53 (s, 1H, 1OH), 1,35 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).

Пример 143



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензол-N-(трет- бутоксикарбонил)-7-O-ацетил-10-дезацетилтаксола.

К раствору 7-O-триэтилсилил-9-дезокси- -9- ацетокси-10-дезацетокси-10-кетобаккатина III (33,0 мг, 0,047 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 0,98 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при - 45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4- (2-фурил)азетидин-2-она (52,0 мг, 0,141 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 42,1 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)-O-триэтилсилил-3"-десфенил-3"-(2-фурил)-N- дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9-дезокси- -9- ацетокси-10-кетотаксола и небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 42,1 мг (0,045 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,5 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,50 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 31,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 24,2 мг (57%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-7-O-ацетил-10-дезацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 148 - 150,5^oC; []²⁵_Na - 56,9^o (c 0,0024, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,3 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 7,42 (m, 1H, фурил), 6,38 (m, 1H, фурил), 6,33 (m, 1H, фурил), 6,23 (dd, J = 8,2, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,48 (dd, J = 10,5, 7,3 Гц, 1H, H3"), 5,35 (d, J = 8,7 Гц, H7), 5,33 (s, 1H H10), 5,24 (d, J = 9,2 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, J = 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,71 (s, 1H, H2"), 4,33 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,21 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,02 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,98 (d, J = 1,8 Гц, 1H, 10 OH), 3,29 (d, J = 5,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,41 (s, 3H, 10Ac), 2,33 (m, 2H, H14 ), 2,30 (m, 1H, H14 ), 1,99 (s, 3H, 7Ac), 1,96 (br s, 3H, Me18), 1,93 (m, 1H, H6 ), 1,85 (s, 3H, Me19), 1,62 (s, 1H, 1 OH), 1,36 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).

Пример 144



Получение 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-7-O-ацетил-10-дезацетилтаксола.

К раствору 7-O-триэтилсилил-9-дезокси -9- ацетокси-10-дезацетокси-10-кетобаккатина (III) (33,0 мг, 0,047 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-(2-метоксиизопропилокси)-4- изобутенилазетидин-2-она (44,1 мг, 0,141 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 41,9 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2"-O-(2-метоксиизопропил)-7-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9- дезокси -9- ацетокси-10-дезацетокси-10-кетотаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 41,9 мг (0,045 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции в 3,5 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,50 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 32,4 мг вещества, которое перемешивали с 1,0 г силикагеля в 5 мл метиленхлорида при комнатной температуре в течение 48 часов. Органический слой очищали фильтрацией через силикагель, получая 26,2 мг (70%) 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-7-O-ацетил-10-дезацетилтаксола.

Т. пл. 136 - 139^oC; []²⁵_Na - 60,2^o (c 0,0025, CHCl₃).

¹H ЯМР (MeOH, 300 МГц) 8,10 (d, J = 7,3 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,48 (m, 2H, мета-бензоат), 6,16 (td, J = 8,7, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,48 (dd, J = 10,5, 7,3 Гц, 1H, H7), 5,33 (d, J = 1,8 Гц, 1H, H10), 5,32 (d, J = 9,2 Гц, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,80 (d, J = 8,7 Гц, 1H, Me₂C=CH-), 4,75 (td, J = 8,7, 2,7 Гц, 1H, H3"), 4,33 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,23 (d, J = 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,22 (d, J = 8,7 Гц, 1H, H20 ), 4,01 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H3), 3,98 (d, J = 1,8 Гц, 1H, 10OH), 3,68 (m, 1H, 2"OH), 2,544 (m, 1H, H6 ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 1H, H14 ), 2,01 (m, 1H, H14 ), 1,99 (s, 3H, 7Ac), 1,98 (br s, 3H, Me18), 1,93 (m, 1H, H6 ), 1,85 (s, 3H, Me19), 1,77 (s, 6H, 2Me из изобутенила), 1,61 (s, 1H, 7OH), 1,37 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).

Пример 145



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-9-дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола.

К раствору 7,10-(бис)-O-триэтилсилил-9-дезоксо-9-гидрокси-10-дезацетилбаккатина (III) (70,0 мг, 0,09 ммоля) в 0,1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,10 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин- 2-она (103,8 мг, 0,27 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 97,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7,10-(трис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9- дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 97,4 мг (0,084 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции в 13,5 мл ацетонитрила и 0,57 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,92 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 69,4 мг вещества, который очищали быстрой хроматографией, получая 63,1 мг (89%) 3"-дезфенил-3"- (2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 146 - 148^oC; []²⁵_Na 54,2^o (c 0,0026, CHCl₃).

¹H ЯМР (MeOH, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,48 (m, 2H, мета-бензоат), 7,25 (dd, J = 5,4, 1,2 Гц, 1H, тиенил), 7,14 (d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,03 (dd, J = 5,4, 3,9 Гц, 1H, тиенил), 6,18 (m, 1H, H13), 6,18 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H2), 5,23 (br s, 1H, H3"), 5,07 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H10), 4,97 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H5), 4,84 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,52 (br s, 1H, H2"), 4,50 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H9), 4,23 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,16 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,92 (dd, J = 9,4, 7,5 Гц, 1H, H7), 3,13 (d, J = 5,5 Гц, H3), 2,47 (m, 1H, H6 ), 2,26 (m, 1H, H14 ), 2,27 (s, 3H, 4Ac), 2,16 (m, 1H, H14 ), 1,84 (ddd, J = 15,1, 9,4, 1,2 Гц, H6 ), 1,79 (s, 3H, Me16), 1,76 (s, 3H, Me18), 1,62 (s, 3H, Me19), 1,39 (s, 9H, 3Me трет-бутокси), 1,27 (s, 3H, Me17).

Пример 146



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-9-дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола.

К раствору 7,10-(бис)-O-триэтилсилил-9-дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилбаккатина (III) (70,0 мг, 0,09 ммоля) в 1,0 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,10 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил) азетидин-2-она (99,5 мг, 0,27 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 94,3 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7,10-(трис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"- (2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9- дезоксо 9- гидрокси-10-дезацетилтаксола и небольшое количество (2"S,3"R)-изомера.

К раствору 94,3 мг (0,082 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции в 13,5 мл ацетонитрила и 0,57 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,92 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 72,3 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 59,1 мг (89%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоид-N-(трет-бутоксикарбонил)-9- дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т. пл. 144 - 146^oC; []²⁵_Na 54,0^o (c 0,0028, CHCl₃).

¹H ЯМР (MeOH, 300 МГц) 8,10 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 7,40 (m, 1H, фурил), 6,37 (m, 1H, фурил), 6,34 (m, 1H, фурил), 6,17 (m, 1H, H13), 6,16 (d, J = 5,4 Гц, 1H, H2), 5,24 (br s, 1H, H3"), 5,11 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H10), 4,86 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H5), 4,83 (d, J = 9,3 Гц, 1H, NH), 4,50 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H9), 4,45 (br s, 1H, H2"), 4,21 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ) , 4,13 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,92 (dd, J = 9,4, 7,5 Гц, 1H, H7), 3,11 (d, J = 5,5 Гц, H3), 2,46 (m, 1H, H6), 2,24 (m, 1H, H14 ), 2,21 (s, 3H, 4Ac), 2,15 (m, 1H, H14 ), 1,79 (ddd, J = 15,1, 9,4, 1,2 Гц, H6 ), 1,77 (s, 3H, Me16), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,61 (s, 3H, Me19), 1,37 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,26 (s, 3H, Me17).

Пример 147



Получение 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола.

К раствору 7,10-(бис)-0-триэтилсилил-9-дезоксо -9- -гидрокси-10-дезацетилбаккатина (III) (70,0 мг, 0,09 ммоля), в 1,0 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,10 мл 0,98 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(изобутенил)азетидин-2-она (84,5 мг, 0,27 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После управления органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 88,3 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7, 10-(трис)-О-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 88,3 мг (0,080 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 13,5 мл ацетонитрила и 0,55 мл пиридина при 0^oC добавляли 1,90 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 67,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 52,7 мг (82%) 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-9-дезоксо -9- гидрокси-10-дезацетилтаксола, который перекристаллизовали из водного метанола.

Т.Пл. 138 - 140^oC; []²⁵_Na - 55,2^o (с 0,0026, CHCl₃).

H¹H-ЯМР (MeOH, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,48 9m, 2H, мета-бензоат) 6,13 (m, 1H, H13), 6,12 (m, 1H, H2), 5,21 (br s, 1H, H3"), 5,02 (d, J = 5,3 Гц, 1H, H10), 4,93 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H5), 4,85 (d, J = 9,1 Гц, 1H, NH), 4,84 (d, J = 8,5 Гц, 1H, Me₂C= CH-), 4,50 (br s, 1H, H2"), 4,50 (d, J = 5,5 Гц, 1H, H9), 4,22 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,89 (dd, J = 9,4, 7,5 Гц, 1H, H7), 3,12 (d, J = 5,5 Гц, H3), 2,45 (m, 1H, H6 ), 2,31 (m, 1H, H14 ), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (m, 1H, H14 ), 1,85 (ddd, J = 15,1, 9,4, 1,2 Гц, H6 ), 1,81 (s, 3H, Me16), 1,76 (s, 3H, Me18), 1,72 (s, 6H, 2Me из изобутенила), 1,61 (s, 3H, Me19), 1,39 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,26 (s, 3H, Me17).

Пример 148



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7- дезгидрокситаксола

К раствору 7-дезгидроксибаккатина (III) (50,0 мг, 0,082 ммоля), в 1,0 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,09 мл 0,98 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин-2-она (94,2 мг, 0,25 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 63,8 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-0-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 63,8 мг (0,067 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 5,5 мл ацетонитрила и 0,24 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,8 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 59,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 54,2 мг (96%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил) -7-дезгидрокситаксола, который перекристаллизовали из водного метанола.

Т.пл. 148 - 151^oC; []²⁵_Na -50,2^o (с 0,0025, CHCl₃).

H¹H-ЯМР (CDCl₃ 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,49 (m, 2H, мета-бензоат) 7,27 (dd, J = 5,1, 1,2 Гц, 1H, тиенил) 7,07 (d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил) 7,01 (dd, J = 5,1, 3,3 Гц, 1H, тиенил) 6,43 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2), 5,50 (d, J = 9,6 Гц, 1H, H3"), 5,32 (d, J = 7,2 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, J = 90,0 2,1 Гц, 1H, H5), 4,64 (d, J = 3,3 Гц, 1H, H2"), 4,33 (d, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 3,76 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,43 (m, 1H, 2"OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14 ), 2,31 (m, 1H, H14 ), 2,28 (m, 1H, H6 ), 2,08 (m. 1H, H7 ), 1,95 (m, 1H, H6 ), 1,86 (nr s, 3H, Me18), 1,71 (s, 3H, 2Me19), 1,66 (s, 1H, 1 OH), 1,57 (m, 1H, H7 ), 1,30 (s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,24 (s, 3H, Me16), 1,16 (s, 3H, Me17).

Пример 149



Получение 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7- дезгидрокситаксола

К раствору 7-дезгидроксибаккатина (III) (38,7 мг, 0,063 ммоля), в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 0,98 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-(2-метоксиизопропилокси)-4-(изобутенил)азетидин -2-она (59,0 мг, 0,19 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 43,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-0-(2-метоксиизопропил)-3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 43,4 мг (0,049 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,5 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,5 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 40,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 34,1 мг (86%) 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил) -7-дезгидрокситаксола, который перекристаллизовали из водного метанола.

Т.пл. 142 - 144^oC; []²⁵_Na - 53,3^o (с 0,0024, CHCl₃).

H¹H-ЯМР (CDCl₃ 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,3 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,47 (m, 2H, мета-бензоат) 6,41 (s, 1H, H10), 6,20 (dd, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2),) 5,39 (d, J = 6,9 Гц, 1H, NH), 5,32 (d, J = 9,0, Гц, 1H, H3"), 4,93 (dd, J = 8,7, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,81 (d, J = 8,7 Гц, 1H, Me₂C=CH-), 4,61 (d, J = 3,3 Гц, 1H, H2"), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, H20 ), 4,17 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,75 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,41 (m, 1H, 2"OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14 ), 2,30 (m, 1H, H14 ), 2,26 (m, 1H, H6 ), 2,08 (m. 1H, H7 ), 1,94 (m, 1H, H6 ), 1,85 (br s, 3H, Me18), 1,73 (s, 6H, 2Me из изобутенила), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 1H, 1 OH), 1,53 (m. 1H, H7 ), 1,41(s, 9H, 3Me t-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).

Пример 150



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7 -дезгидрокситаксола.

К раствору 7-дезгидроксибаккатина (III) (40,0 мг, 0,065 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 0.(8 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(2-фурил)азетидин- 2-она (71,8 мг, 0,20 ммоля) в 1,0 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 56,0 мг смеси, содержащий (2"R, 3"S)-2"-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"(2-фурил)-N-дезбензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 56,0 мг (0,060 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4,5 мл ацетонитрила и 0,20 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,66 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 45,7 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 37.2 мг (75%) 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7- дезгидрокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 143-146^oC; []²⁵_Na -56,2^o (с 0,0026, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃), 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,1 Гц), орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара бензоат), 7,48 (m, 2H, мета-бензоат), 7,41 (m, 1H, фурил), 6,42 (s, 1H, H10), 6,38 (m, 1H, фурил), 6,33 (m, 1H, фурил), 6,22 (dd, J - 9,0, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,66 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2), 5,42 (dd, J = 9,6 Гц, 1H, H3"), 5,27 (dd, J = 7,2 Гц, 1H, NH), 4,92 (dd, J = 9,0, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,61 (dd, J = 3,3 Гц, 1H, H2"), 4,32 (dd, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (dd, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 3,77 (dd, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,41 (m, 1H, 2"OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14 ), 2,29 (m, 1H, H14 ), 2,22 (m, 1H, H6 ), 2,06 (m, 1H, H7 ), 1,92 (m, 1H, H6 ), 1,86 (br s, 3H, Me18), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,64 (s, 1H, 1 OH), 1,55 (m, 1H, H7 ), 1,30 (s, 9H, 3Me трет-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,16 (s, 3H, Me 17).

Пример 151



Получение N-дебензоил-N-(циклобутилкарбонил)таксола.

К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1,00 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(циклобутилкарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (256 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 152 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(циклобутилкарбонил)таксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 152 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 119 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 103 мг (87%) N-дебензоил-N-(циклобутилкарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 158-160^oC; []²⁵_Na - 53,68^o (с, 0,00285, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 - 7,30 (m, 8H, ароматический), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, 1H, H13), 6,13 (d, J = 8,8 Гц, 1H, NH), 5,67 (d, 1H, H2 ), 5,56 (dd, 1H, H3"), 4,93 (dd, 1H, H5), 4,67 (d, 1H, H2"), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,50 (br, 1H, 2"OH), 3,01 (m, 1H, циклобутил), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (br m, 1H, H6 ), 1,82 (br s, 3H, Me 18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me 17), 1,14 (s, 3H, Me 16).

Пример 152



Получение N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокситаксола.

К раствору 7-дезгидроксибаккатина (III) (40,0 мг, 0,065 ммоля) в 0,8 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,08 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фенил)азетидин-2-она (73,7 мг, 0,20 ммоля) в 0,8 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 54,6 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-O-триэтилсилил-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7- дезгидрокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 54,6 мг (0,055 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4,5 мл ацетонитрила и 0,20 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,66 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 47,7 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 33,9 мг (74%) N-дезбензоил-N-(третоксикарбонил)-7-дезгидрокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 149-152^oC; []²⁵_Na - 51,3^o (с, 0,0025, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,13 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,50 (m, 2H, мета-бензоат), 7,43 - 7,29 (m, 5H, фенил), 6,45 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 9,3, 0,9 Гц, 1H, H13), 5,66 (d, J = 7,2 Гц, 1H, H2), 5,38 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 5,26 (d, J = 7,5 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, J = 9,0, 2,1 Гц, 1H, H5), 4,61 (br s, 1H, H2"), 4,36 (d, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 4,20 (d, J = 9,0 Гц, 1H, H20 ), 3,76 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,32 (m, 1H, 2"OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14 ), 2,32 (m, 1H, H14 ), 2,28 (m, 1H, H6 ), 2,05 (m, 1H, H7 ), 1,94 (m, 1H, H6 ), 1,84 (br s, 3H, Me18), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,65 (s, 1H, 1 OH), 1,56 (m, 1H, H17 ) 1,31 (s, 3Me трет-бутокси), 1,23 (s, 3H, Me 16), 1,15 (s, 3H, Me 17).

Пример 153



Получение 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-7-дезгидрокси-10-дезатокситаксола.

К раствору 7-дезгидрокси-10-дезацетоксибаккатина (III) (28,7 мг, 0,051 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,06 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-(2-метоксиизопропилокси)-4- (изобутенил)азетидин-2-она (47,3 мг, 0,15 ммоля) в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 40,3 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-O-(2-метоксиизопропил)-3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N- дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокси-10-дезатокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 40,3 мг (0,046 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,47 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 45,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 24,0 мг (70%) 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил) -7-дезгидрокси-10-дезацетокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 122-125^oC; []²⁵_Na - 64,3^o (с 0,0025, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,48 (m, 2H, мета-бензоат), 6,11 (td, J = 8,1, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,23 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,12 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 4,96 (dd, J = 9,1, 2,7 Гц, 1H, H5), 4,80 (d, J = 8,7 Гц, 1H, Me₂C=CH-), 4,58 (dd, J = 5,7, 2,1 Гц, 1H, H2"), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,19 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,97 (d, J = 6,9 Гц, H3), 3,83 (d, J = 16,5 Гц, 1H, H10 ), 3,33 (m, 1H, H10), 3,30 (m, 1H, 2"OH), 2,39 (m, 1H, H14 ), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 1H, H14 ), 2,19 (m, 1H, H6 ), 2,10 (m, 1H, H7 ), 1,95 (m, 1H, H6 ), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,69 (s, 6H, 2Me из изобутенила), 1,63 (s, 3H, Me19), 1,44 (m, 1H, H7 ), 1,39 (br s, 1H, 1 OH), 1,35 (s, 9H, 3Me трет-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).

Пример 154



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)- 7-дезгидрокси-10-дезацетокситаксола.

К раствору 7-дезгидрокси-10-дезацетоксибаккатина (III) (25,0 мг, 0,044 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилокси-4-(2-тиенил)азетидин- 2-она (50,0 мг, 0,13 ммоля) в 0,7 мл ТГФ. раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получfли остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 35,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил- N-(трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокси-10-дезацетокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 35,4 мг (0,037 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,47 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 32,4 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 20,5 мг (71%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(третбутоксикарбонил)- 7-дезгидрокси-10-дезацетокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 132-134^oC; []²⁵_Na -61,3^o (с 0,0025, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,14 (d, J =- 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,61 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 7,29 (dd, J = 5,4, 1,2 Гц, 1H, тиенил), 7,09 (d, J = 3,3 Гц, 1H, тиенил), 7,01 (dd, J = 5,4, 3,3 Гц, 1H, тиенил), 6,14 (td, J = 8,4, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,24 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,19 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 4,93 (dd, J = 9,3, 2,7 Гц, 1H, H5), 4,62 (dd, J = 5,7, 2,1 Гц, 1H, H2"), 4,31 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,21 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,98 (d, J = 6,9 Гц, H3), 3,84 (d, J = 16,5 Гц, 1H, H10 ), 3,38 (m, 1H, H10 ), 3,33 (m, 1H, 2"OH), 2,40 (m, 1H, H14 ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,27 (m, H14 ), 2,20 (m, 1H, H6 ), 2,11 (m, 1H, H7 ), 1,95 (m, H6 ), 1,74 (s, 3H, Me18), 1,71 (s, 3H, Me19), 1,46 (m, 1H, H7 ), 1,40 (br s, 1H, 1 OH), 1,34 (s, 9H, 3Me трет-бутокси), 1,24 (s, 3H, Me16), 1,13 (s, 3H, Me17).

Пример 155



Получение N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокси-10-дезацетокситаксола.

К раствору 7-дезгидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) (28,0 мг, 0,049 ммоля) в 0,7 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,06 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фенил)азетидин-2-она (56,0 мг, 0,15 ммоля) в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 38,4 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-O-триэтилсилил-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7- дезгидрокси-10-дезатокситаксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 38,4 мг (0,041 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,46 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 33,8 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 27,4 мг (71%) N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокси-10- дезацетокситаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 135-138^oC; []²⁵_Na -65,2^o (с 0,0025, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 7,42 - 7,29 (m, 5H, фенил), 6,12 (td, J = 8,1, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,66 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,21 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,16 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3"), 4,92 (dd, J = 9,1, 2,7 Гц, 1H, H5), 4,58 (dd, J = 5,7, 2,1 Гц, 1H, H2"), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,21 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20 ), 3,97 (d, J = 6,9 Гц, H3), 3,82 (d, J = 16,5 Гц, 1H, H10 ), 3,41 (m, 1H, H10 ), 3,36 (m, 1H, 2"OH), 2,40 (m, 2H, H14 ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 1H, H14 ), 2,20 (m, 1H, H6 ), 2,13 (m, 1H, H7 ), 1,93 (n, 1H, H6 ), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,43 (m, 1H, H7 ), 1,38 (br s, 1H, 1 OH), 1,32 (s, 9H, 3Me трет-бутокси), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).

пример 156



Получение 3"-дезфенил-3"-(3-пиридил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина (III) (100,0 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1 М раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-(3-пиридил) азетидин-2-она (270 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 154 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2",7-(бис)-O- триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(3-пиридил)-N-дезбензоил-N- (третбутоксикарбонил)таксола и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 154 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 115 мг (94%) 3"-дезфенил-3"-(3-пиридил)-N-дезбензоил-N-(третбутоксикарбонил) таксола, который перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид-гексана.

Т.пл. 139-142^oC; []²⁵_Na -69,1^o (с 0,00205, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,61 (br, 2H, 3-пиридил), 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат) 7,77 (d, 1H, 3-пиридил), 7,64 - 7,47 (m, 3H, ароматический бензоат), 7,33 (m, 1H, 3-пиридил), 6,29 (s, 1H, H10), 6,28 - 6,24 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,43 (d, 1H, H3"), 5,29 (d, 1H, NH), 4,96 (dd, 1H, H5), 4,62 (dr s, 1H, H2"), 4,44 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,80 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,58 (br, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,98 - 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,35 (br s, 9H, трет-бутил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 157



Получение 3"-дезфенил-3"-(3-фурил)-N-дезбензол-N-(трет- бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (100,0 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1 M раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при - 45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4- (3-фурил)азетидин-2-она (262 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 153 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(3-фурил)-N- дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)таксола и небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 153 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 120 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 112 мг (93%) 3"-дезфенил-3"-(3-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 154-156^oC; []²⁵_Na - 72^o (с 0,0065, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64-7,43 (m, 5H, ароматический), 6,45 (s, 1H, 3-фурил), 6,30 (s, 1H, H10), 6,23 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,19 (d, 1H, H3"), 5,09 (d, J = 9,8 Гц, 1H, NH), 4,94 (d, J = 9,3 Гц, 1H, H5), 4,53 (dd, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,81 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H3), 3,37 (d, J = 5,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,47 (d, 1H, 7OH), 2,34 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,92 - 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,87 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, трет-бутил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 158



Получение 3"-дезфенил-3"-(3-тиенил)-N-дезбензол-N-(трет- бутоксикарбонил)таксола.

К раствору 7-O-триэтилсилилбаккатина III (100,0 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,157 мл 1 M раствора LHMDS в ТГФ. После выдержки в течение 0,5 часа при - 45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4- (3-тиенил)азетидин-2-она (274 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 155 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7-(бис)-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(3-тиенил)-N- дезбензоил-N-(t-бутоксикарбонил)таксола и небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 155 мг (0,143 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,9 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 122 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией, получая 111 мг (93%) 3"-дезфенил-3"-(3-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)таксола, который перекристаллизовывали из метанола/воды.

Т.пл. 155-157^oC; []²⁵_Na - 63,8^o (с 0,0097, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J = 7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 - 7,30 (m, 5H, ароматический), 7,11 (dd, 1H 3-тиенил), 6,30 (s, 1H, H10), 6,23 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Гц, 1H, H2 ), 5,32 (d, 1H, H3"), 5,23 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 4,94 (dd, 1H, H5), 4,62 (dd, 1H, H2"), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,17 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,78 (d, J = 6,6 Гц, 1H, H3), 3,38 (d, J = 5,5 Гц, 1H, 2"OH), 2,53 (m, 1H, H6 ), 2,47 (d, J = 4,4 Гц, 1H, 7OH), 2,34 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, трет-бутил), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).

Пример 159



Получение N-дезбензол-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-дезбензоил- 2-(3,5-диметилбензоил)-10-дезацетокситаксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(3,5-диметилбензоил)-7,10-(бис)-O- триэтилсилил-10-дезацетилбаккатина III (48,1 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,00 M раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4- фенилазетидин-2-она (90 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 1 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 70,1 мг смеси, содержащей (2"R,3"S)-2",7,10-(трис)-O-триэтилсилил-N-дезбензол-N-(трет- бутоксикарбонил)-2-дезбензоил-2-(3,5-диметилбензоил)-10- дезацетокситаксол и очень небольшое количество (2"S,3"S)-изомера.

К раствору 70,1 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 50,2 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией и получали 45,1 мг (90%) N-дезбанзоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-дезбензоил-2-(3,5- дитилбензоил)-10-дезацетокситаксола.

Т.пл. 198 - 200^oC; []²⁵_Na -49,0^o (с 0,965, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,72 (s, 2H, орто- бензоат), 7,37 (m, 5H, ароматический), 7,23 (s, 1H, пара-бензоат), 6,21 (m, 1H, H13), 5,64 (d, J=7,2 Гц, 1H, H2 ), 5,45 (m, 1H, NH), 5,25 (m, 1H, H3"), 5,20 (d, J=1,8 Гц, 1H, H10), 4,94 (dd, J=9,3, 1,2 Гц, 1H, H5), 4,61 (m, 1H, H2"), 4,32 (d, J=8,1 Гц, 1H, H20 ), 4,21 (m, 1H, H7), 4,16 (d, J=8,7 Гц, 1H, H20 ), 3,89 (d, J= 7,2 Гц, 1H, H3), 3,39 (m, 1H, 2"OH), 2,58 (m, 1H, H6 ), 2,38 (s, 6H, диметилбензоат), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,27 (m, 2H, H14), 1,88 (m, 1H, H6 ), 1,83 (s, 3H, Me18), 1,74 (s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, трет-бутил), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16).

Пример 160



Получение N-дезбензол-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-дезабензоил-2- (3-гидроксибензоил)-10-дезацетилтаксола.

К раствору 2-дезбензоил-2-(3-триэтилсилилоксибензоил)-7,10- (бис)-O-триэтилсилил-10-дезацетилбаккатина III (54,1 мг, 0,060 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,066 мл 1,00 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4- фенилазетидин-2-она (90 мг, 0,240 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 76,7 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"7,10-(трис)триэтилсилил-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)- 2-дезбензоил-2-(3-триэтилсилилоксибензоил)-10-дезацетилтаксол и очень небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 76,7 мг смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,19 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,52 мо 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 49,4 мг вещества, которое очищали перекристаллизацией и получали 43,4 мг (88%) N-дезбензоил-N- (третоксикарбонил)-2-дезбензоил-2-(3-гидроксибензоил)-10-дезацетилтаксола.

Т.пл. 153 - 155^oC; []²⁵_Na -45,0^o (с 0,560, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,36 (m, 9H, ароматический), 7,10 (m, 1H, OH), 6,38 (s, 1H, H13), 5,60 (d, J=9,9 Гц, NH), 5,53 (d, J=7,5 Гц, 1H, H2 ), 5,37 (m, 1H, H3"), 5,18 (d, J=1,2 Гц, 1H, H10), 4,90 (dd, J=9,9, 2,4 Гц, 1H, H5), 4,75 (m, 1H, H2"), 4,29 (d, J=8,4 Гц, 1H, H20 ), 4,24 (m, 2H, H7, H20 ), 3,93 (d, J=7,5 Гц, 1H, H3), 3,29 (m, 1H, 2"OH), 2,56 (m, 1H, H6 ), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,27 (m, 2H, H14), 1,91 (s, 3H, Me18), 1,85 (m, 1H, H6 ), 1,76 (s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, трет-бутил), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,08 (s, 3H, Me16).

Пример 161



Получение N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо- 10-дезацетокси-10-кетотаксола.

К раствору 7-O-триэтилсилил-9-дезоксо-10-дезацетокси-10- кетобаккатина III (30,3 мг, 0,047 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (53,1 мг, 0,14 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 43,7 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-(бис)-O-триэхтилсилил-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-9-дезоксо-10-дезацетокси-10-кетотаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 43,7 мг (0,042 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,20 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,50 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 33,2 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 24,1 мг (73%) N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо-10-дезацетокси-10- кетотаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 162 - 165^oC; []²⁵_Na -58,7^o (с 0,0025, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,11 (d, J=7,1 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,63 (m, 1H, прара-бензоат), 7,50 (n, 2H, мета-бензоат), 7,40 - 7,29 (m, 5H, бензоат, фенил), 6,11 (td, J=7,8, 1,0 Гц, 1H, H13), 5,94 (D, J=6,4 Гц, 1H, H2), 5,52 (d, J=9,8 Гц, 1H, H3"), 5,27 (d, J=9,3 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, J=8,8 Гц, 1H, H5), 4,64 (br s, 1H, H2"), 4,32 (d, J=8,3 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J=8,3 Гц, 1H, H20 ), 3,88 (br s, 1H, 2"OH), 3,71 (m, 1H, H7), 3,11 (d, J=5,1 Гц, 1H, H3), 3,10 (d, J=15,7 Гц, H9 ), 2,88 (d, J=16,1 Гц, 1H, H9 ), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,44 (m, 1H, H14 ), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 1H, H14 ), 2,02 (br s, 1H, 7 OH), 1,88 (s, 1H, 1OH), 1,80 (m, 1H, H6 ), 1,65 (s, 3H, Me18), 1,55 (s, 3H, Me16), 1,46 (s, 3H, Me19), 1,35 (s, 9H, трет-бутокси), 1,29 (s, 3H, Me17).

Пример 162



Получение 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо-10-дезацетокси-10-кетотаксола.

К раствору 7-O-триэтилсилил-9-дезоксо-10-дезацетокси-10-кетобаккатина III (30,0 мг, 0,047 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при 045^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2- метоксиизопропилокси)-4-(изобутенил)азетидин-2-она (44,1 мг, 0,141 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0,5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После выпаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 40,8 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2"-O-(2-метоксиизопропил)-7-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-( изобутенил)-N-дезабензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо-10- дезацетокси-10-кетотаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 40,8 мг (0,043 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 4 мл ацетонитрила и 0,2 мо пиридина при 0^oC добавляли 0,5 мо 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 34,4 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 23,0 мг (70%) 3"-дезфенил-3"-(изобутенил)-N-дезбензоил-N- (трет-бутоксикарбонил)-9-дезоксо-10-дезацетокси-10-кетотаксола, который перекристаллизовывали из водного метанола.

Т.пл. 149-153^oC; []²⁵_Na -56,4^o (с 0,0025, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃), 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,2 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 6,12 (t, J = 7,5 Гц, 1H, H13), 5,95 (d, J = 6,2 Гц, 1H, H2), 5,30 (d, J = 8,9 Гц, 1H, NH), 4,94 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H5), 4,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H, Me₂C = CH-), 4,79 (td, J = 8,9, 2,4 Гц, 1H, H3"), 4,34 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 4,27 (dd, J = 5,5, 2,7 Гц, 1H, H2"), 4,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H, H20 ), 3,73 (m, 1H), 3,67 (br s, 1H, 2"OH), 3,13 (d, J = 5,1 Гц, 1H, H3), 3,12 (d, J = 15,7 Гц, H9 ), 2,90 (d, J = 15,7 Гц, 1H, H9 ), 2,55 (m, 1H, H6 ), 2,47 (m, 1H, H14 ), 2,32 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 1H, H14 ), 2,04 (br s, 1H, 7 OH), 1,88 (s, 1H, 1 OH), 1,82 (m, 1H, H6 ), 1,79 (s, 3H, Me18), 1,76 (s, 5H, 2Me из изобутенила), 1,57 (s, 3H, Me16), 1,47 (s, 3H, Me 19), 1,40 (s, 9H, 3Me трет-бутокси), 1,30 (s, 3H, Me17).

Пример 163



Получение 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(третбутоксикарбонил)- 9-дезоксо-10-дезацетокси-10-кетотаксола.

К раствору 7-O-триэтилсилил-9-дезоксо-10-дезацетокси-10-кетобаккатина III (25,0 мг, 0,039 ммоля) в 0,5 мл ТГФ при -45^oC добавляли по каплям 0,05 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe₃)₂ в гексане. После выдержки в течение 0,5 часа при -45^oC к полученной смеси по каплям добавляли раствор цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилокси)-4-(2-тиенил)азетидин-2-она (45,0 мг, 0,117 ммоля) в 0,5 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, после чего к нему добавляли 0.5 мл 10% раствора AcOH в ТГФ. Смесь распределяли между насыщенной водной NaHCO₃ и этилацетат-гексаном 60/40. После упаривания органического слоя получали остаток, который очищали фильтрацией через силикагель, получая 36,2 мг смеси, содержащей (2"R, 3"S)-2", 7-бис-O-триэтилсилил-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет- бутоксикарбонил)-9-дезоксо-10-дезацетокси-10-кетотаксол и небольшое количество (2"S, 3"R)-изомера.

К раствору 36,2 мг (0,035 ммоля) смеси, полученной из предыдущей реакции, в 3,0 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0^oC добавляли 0,45 мл 48% водного HF. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 3 часов, затем при 25^oC в течение 13 часов и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получали 29,4 мг вещества, которое очищали быстрой хроматографией и получали 24,3 мл (87%) 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-9- дезоксо-10-дезацетокси-10-кетотаксола, который перекристаллизовывался из водного метанола.

Т.пл. 163-169^oC; []²⁵_Na -54,2^o (с 0,0023, CHCl₃).

¹H ЯМР (CDCl₃), 300 МГц) 8,12 (d, J = 7,3 Гц, 2H, орто-бензоат), 7,64 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат) 7,26 (m, 1H, тиенил), 7,10 (d, J = 3,4 Гц, 1H, тиенил), 6,99 (dd, J = 5,1, 3,4 Гц, тиенил), 6,12 (td, J - 6,1, 1,0 Гц, 1H, H13) 5,95 (d, J = 5,9 Гц, 1H, H2), 5,50 (d, J = 4,4 Гц, 1H, NH), 5,42 (d, J = 9,8 Гц, 1H, H3"), 4,94 (d, J = 8,3 Гц, 1H, H5), 4,64 (dd, J = 4,2, 2,0 Гц, 1H, H2"), 4,33 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 4,18 (d, J = 7,8 Гц, 1H, H20 ), 3,90 (br s, 1H, 2"OH), 3,73 (m, 1H, H7), 3,11 (d, J = 15,8 Гц, H9 ), 3,09 (d, J = 5,1 Гц, 1H, H3), 2,90 (d, J = 15,6 Гц, 1H, H9 ), 2,54 (m, 1H, H6 ), 2,45 (1H, H14 ), 2,31 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 1H, H14 ), 2,01 (br, s, 1H, 7 OH), 1,88 (s, 1H, 1 OH), 1,83 (m, 1H, H6 ), 1,69 (s, 3H, Me 18), 1,56 (s, 3H, Me16), 1,46 (s, 3H, Me19), 1,40 (s, 9H, 3Me трет-бутокси), 1,29 (s, 3H, Me17).

Используя предлагаемый способ в соответствующих условиях, аналогичных указанным в вышеприведенных примерах, были также получены следующие производные таксана общей формулы I:

1. N-дезбензоил-N-(трет. бутоксикарбонил)-2-дезбензоил-2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил-10- дезацетилтаксол, t_пл 141-143^oC; []²⁵_Nk - 0,43,6 (с 0,730, CHCl₃);

2. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-7-дезгидрокси- 10-дезацетокситаксол. t_пл 128 - 131^oC, []²⁵_Nk - 66,9^o (с 0,0028, CHCl₃);

3. 3"-дезфенил-3"-(2-пиридил)-N-дезбензоил-N-(трет. амилоксикарбонил)таксол, t_пл 157-159^oC, []²⁵_Nk - 70,4^o (с 0,0025, CHCl₃);

4. 3-дезбензоил-N-(трет.бутоксикарбонил)-2-дезбензоил-2-(2-метилбензоил)-10- дезацетилтаксол; t_пл 129-131^oC, []²⁵_Nk - 50,8^o (с 0,750, CHCl₃);

5. 2-дезбензоил-2-(3-хлорбензоил)-10-дезацетил-N-дезбензоил-N- (трет.бутоксикарбонил)таксол; t_пл 149-150^oC, []²⁵_Nk - 53,3^o (с 0,510, CHCl₃);

6. 2-дезбензоил-2-(4-метоксибензоил)-10-дезацетил-N-(трет.бутоксикарбонил)таксол, t_пл 160-162^oC, []²⁵_Nk - 47,6^o (с 0,290, CHCl₃);

7. 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дезбензоил-N-(этоксикарбонил)таксол, t_пл 140-142^oC, []²⁵_Nk - 65,0^o (с 0,08, CHCl₃);

8. N-дезбензоил-N-(этилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)таксол, t_пл 164-165^oC, []²⁵_Nk - 57,5^o (с 0,003, CHCl₃);

9. 10-деацетилтаксол, t_пл 170-172^oC, []²⁵_Nk - 44^o (с 0,0500, CHCl₃);

10. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(цианогексилоксикарбонил)таксол, t_пл 133-134^oC, []²⁵_Nk - 59,5^o (с 0,500, CHCl₃);

11. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(кротилоксикарбонил)таксол, t_пл 128-129^oC, []²⁵_Nk - 64,7^o (с 0,510, CHCl₃);

12. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(2-метоксиэтоксикарбонил)таксол, t_пл 161-162^oC, []²⁵_Nk - 55,0^o (с 0,500, CHCl₃);

13. 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(этоксикарбонил)таксол, t_пл 240-243^oC, []²⁵_Nk - 60,0^o (с 0,255, CHCl₃);

14. 3"-дезфенил-3"-(изопропил)таксол, t_пл 162-163^oC, []²⁵_Nk - 33,0^o (с 0,0068, CHCl₃);

15. N-дебензоил-N-(4-хлорбензоил)-3"-дезфенил-3"-(нитрофенил)таксол, t_пл 184-185^oC, []²⁵_Nk - 50,5^oC (с 0,006, CHCl₃);

16. 3"-дезфенил-3"-(4-метил-2-фурил)таксол, t_пл 187-188^oC, []²⁵_Nk - 53,0^oC (с 0,0061, CHCl₃);

17. N-дебензоил-N-(трет. бутоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксол, t_пл 172-173^oC, []²⁵_Nk - 54,0^oC (с 0,0046, CHCl₃);

18. N-дебензоил-N-(этоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-(4-нитрофенил)таксол, t_пл 172-173^oC, []²⁵_Nk - 58,0^oC (с 0,0051, CHCl₃);

19. 3"-дезфенил-3"-(н. -бутил)таксол, t_пл 187-188^oC, []²⁵_Nk - 40,0^oC (с, 0,005, CHCl₃);

20. 3"-дезфенил-3"-циклогексилтаксол, t_пл 162-163^oC, []²⁵_Nk - 32^o (с 0,0049, CHCl₃);

21. 3"-дезфенил-3"-(2-метил-1-пропенил)таксол, t_пл 143-144^oC, []²⁵_Nk - 61,0 (с 0,0065, CHCl₃);

22. 3"-дезфенил-3"-(2-хлорфенил)таксол, t_пл 175-176^oC, []²⁵_Nk - 45,7 (с 0,0064, CHCl₃);

23. N-дезбензоил-N-(4-нитробензоил)-3"-дезфенил-3"-(4-фторфенил)таксол, t_пл 175-176^oC, []²⁵_Nk - 47^o (с 0,001, CHCl₃);

24. N-дезбензоил-N-(этоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксол, t_пл 152-153^oC, []²⁵_Nk - 61^o (с 0,006, CHCl₃);

25. N-дебензоил-N-(н. -бутоксикарбонил)таксол, t_пл 150-152^o, []²⁵_Nk - 62,1^o (с 0,0095, CHCl₃);

26. N-дебензоил-N-(диэтилкарбамоил)таксол t_пл 185-187^oC, []^D_Nk - 68,4^o (с 0,00995, CHCl₃);

27. N-дебензоил-N-(изобутоксикарбонил)таксол, t_пл 149-151^oC, []²⁵_Nk - 61,03^o (с 0,0097, CHCl₃);

28. 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дезбензоил-N-(трет. бутоскикарбонил)таксол, t_пл 151-153^oC, []²⁵_Nk - 64,9^o (с 0,0096, CHCl₃);

29. 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(н. бутоксикарбонил)таксол, t_пл 155-158^oC, []²⁵_Nk - 55,07^o (с 0,01, CHCl₃);

30. N-дебензоил-N-(изопропоксикарбонил)таксол, t_пл 151-154^oC, []²⁵_Nk - 68,8 (с, 0,0043, CHCl₃);

31. N-дебензоил-N-(N-н. пропилкарбамоил)таксол, t_пл 167-168^oC, []²⁵_Nk - 58^o (с 0,002, CHCl₃);

32. N-дебензоил-N-трет.бутилкарбамоил)таксол; t_пл 164-165^oC, []²⁵_Nk - 68^o (с 0,0053, CHCl₃);

33. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(изобутоксикарбонил)таксол, t_пл 147-148^oC, []²⁵_Nk - 62,4^o (с 1,035, CHCl₃);

34. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(н. бутоксикарбонил)таксол, t_пл 145-146^oC, []²⁵_Nk - 63,0^o (с 1,000, CHCl₃);

35. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(изопропоксикарбонил)таксол, t_пл 184-185^oC, []²⁵_Nk - 62,9 (с 1,015, CHCl₃);

36. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дебензоил-N-(диэтилкарбамоил)-таксол, t_пл 175-177^oC, []²⁵_Nk - 69,3^o (с 1,000, CHCl₃);

37. 3"-дезфенил-3"-(2-фурил)-N-дезбензоил-N-(этилкарбамоил)таксол, t_пл 178-179^oC, []²⁵_Nk - 60,5^o (с 0,003, CHCl₃);

38. N-дебензоил-N-(трет.-бутилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-фурил)таксол, t_пл 161-162^oC, []²⁵_Nk - 65^o (с 0,0028, CHCl₃);

39. 3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)-N-дебензоил-N-(изобутоксикарбонил)таксол, t_пл 172-175^oC, []²⁵_Nk - 63,4^o (с 0,0054, CHCl₃);

40. N-дебензоил-N-(трет. -бутилкарбамоил)-3"-дезфенил-3"-(2-тиенил)таксол, t_пл 168-169^oC, []²⁵_Nk - 70^o (с 0,002, CHCl₃);

41. 3"-дезфенил-3"-(2-пиридил)-N-дезбензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)таксол, t_пл 144-147^oC, []²⁵_Nk - 72,4^o (с 0,0025, CHCl₃);

42. N-дебензоил-N-(н.-бутоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изобутенилтаксол, t_пл 132-134^oC, []²⁵_Nk - 64,0^o (с 0,0023, CHCl₃);

43. 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(трет. бутоксикарбонил)таксол, t_пл 147-149^oC, []²⁵_Nk - 65,2^o (с 1 0,0023, CHCl₃);

44. 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(изобутоксикарбонил)таксол, t_пл 147-148^oC, []²⁵_Nk - 58,2^o (с 0,0016, CHCl₃);

45. 3"-дезфенил-3"-изобутенил-N-дебензоил-N-(изопропоксикарбонил)таксол, t_пл 145-147^oC, []²⁵_Nk - 58,3^o (с 0,0019, CHCl₃);

46. N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изопропилтаксол, t_пл 162-163^oC, []²⁵_Nk - 53^oC (с 0,0026, CHCl₃);

47. N-дебензоил-N-(н. -бутоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изопропилтаксол, t_пл 139-141^oC, []²⁵_Nk - 57,5^o (с 0,002, CHCl₃);

48. N-дебензоил-N-(2-метилпропоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изопропилтаксол, t_пл 143-145^oC, []²⁵_Nk - 57,9^o (с 0,0024, CHCl₃);

49. N-дебензолил-N-(изопропоксикарбонил)-3"-дезфенил-3"-изопропилтаксол, t_пл 144-148^oC, []²⁵_Nk - 61^o (с 0,0024, CHCl₃);

50. 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дебензоил-N-(изопропоксикарбонил)таксол, t_пл 142-144^oC, []²⁵_Nk - 77,06^o (с 0,17, CHCl₃);

51. 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дебензоил-N-(изобутоксикарбонил)таксол, t_пл 130-132^oC, []²⁵_Nk - 64,0^o (с 0,15, CHCl₃);

52. 3"-дезфенил-3"-(циклогексил)-N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)таксол, t_пл 163-166^oC, []²⁵_Nk - 71,0^o (с 0,00255, CHCl₃);

53. 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дебензоил-N-(н.-бутоксикарбонил)таксол, t_пл 140-143^oC, []²⁵_Nk - 62,9^o (с 0,0031, CHCl₃);

54. 3"-дезфенил-3"-циклопропил-N-дибензоил-N-(изобутоксикарбонил)таксол, t_пл 145-148^oC, []²⁵_Nk - 54^o (с 0,0025, CHCl₃);

55. 3"-дезфенил-3"-циклогексил-N-дезбензоил-N-(изопропоксикарбонил)таксол, t_пл 150-153^oC, []²⁵_Nk - 64,1^o (с 0,0031, CHCl₃);

56. 2-дебензоил-2-пентаноил-4,10-(бис)деацетилтаксол, t_пл 148-149^oC, []²⁵_Nk - 27,8^o (с 0,935, CHCl₃);