способ получения замещенных производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных производных имидазола формулы I



где R¹ является фенилом или нафтилом, замещенным CO₂ R³;

R² является C₂ - C₈-алкилом;

R³ является водородом или C₁ - C₆-алкилом;

n = 1,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II



R¹, R² и n определены выше,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III



где X является Cl, Br, F или I;

Y является -DR⁴, где R⁴ является C₁ - C₆-алкилом,

в присутствии основания, в среде растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученное соединение является 4-[(2-н-бутил-5-формил-1H-имидазол-1-ил)метил]-бензойной кислотой.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что основанием является карбонат калия и растворителем является вода и тетрагидрофуран.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения пригодных промежуточных продуктов синтеза замещенных производных имидазола. Такие соединения описаны в заявке на ЕР N 90 306 204.0 в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II, применяемых при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и глаукомы.

Предпосылки к созданию изобретения

В ЕР N 90 306 204.0 описан способ получения имидазоловых промежуточных продуктов, по которому конденсацию алкилалкилимидата с дигидроксиацетоном проводят с жидким аммиаком под высоким давлением для образования 2-алкил-5-гидроксиметилимидазолов. Последующим N-алкиларилированием и окислением получают 1-алкиларил-2-алкил-5-формилимидазолы. Хотя этот способ позволяет получить ключевые имидазоловые промежуточные продукты, необходимые для получения описанных в нем имидазолов, являющихся антагонистами рецептора ангиотензина II, проводимая при высоком давлении стадия ограничивает количество соединения, которое можно получить этим способом. Следовательно, имеется необходимость альтернативного способа получения имидазоловых промежуточных продуктов в промышленных масштабах.

Другой причиной разработки альтернативного способа является тот факт, что региоспецифический синтез N-замещенных имидазолов не является простой операцией. Существует немного синтезов, которые приводят к исключительному образованию 1,2,3-замещения на ядре имидазола.

Теперь найдено, что замещенные 5-формилимидазоловые промежуточные продукты можно получить реакцией 2-галоген-2-пропеналь-3-алкилового простого эфира, -3-алкилового простого тиоэфира или -3-амина с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением эффективно с высоким выходом и высокой чистотой. Эффективность способа, качество и выход имидазоловых промежуточных продуктов особенно имеют большое значение, когда соединения получают в промышленном масштабе для терапевтического применения.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I



в которой R¹ представляет собой водород, фенил, дифенил или нафтил, причем каждая такая группа не замещена или замещена от одного до трех заместителями, выбранными из Cl, Br, F, I, C₁-C₆-алкила, нитрогруппы, A-CO₂R⁶, тетразол-5-ила, C₁-C₆-алкила, SO₂NHR⁶, NHSO₂R⁶, SO₃H, CONR⁶R⁶, CN, SO²C₁-C₆-алкокси, гидрокси-группы, C₁-C₆-алкил, NHSO₂R⁶, PO(OR⁶)₂, NR⁶R⁶, NR⁶COH,

NR⁶COC₁-C₆-алкил, NR⁶CON(R⁶)₂, NR⁶COW, W, SO₂W;

R² представляет собой водород, C₂-C₁₀-алкил, C₃-C₁₀-алкенил, C₃-C₁₀-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или группа (CH₂)_0-8 фенил, незамещенная или имеющая от одного до трех заместителей, выбранных из C₁-C₆-алкила, нитрогруппы, Cl, Br, F, J, гидрокси, C₁-C₆-алкоксигруппы, NR⁶R⁶, CO₂R⁶, CN, CONR⁶R⁶, W, тетразол-5-ила, NR⁶COC₁-C₆-алкил, NR⁶COW, SC₁-C₆-алкил, SO₂W или SO₂C₁-C₆-алкил;

W является группой C_qF_{2 q+1}, где q является числом 1-3;

А является группой -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -O(CR⁴R⁵)_m- или -S(CR⁴R⁵)_m-;

Каждый из R⁴ и R⁵ независимо является водородом, C₁-C₆-алкилом (незамещенным или замещенным фенилом, дифенилом, нафтилом или C₃-C₆-циклоалкилом), фенилом, дифенилом или нафтилом (каждый из которых незамещен или имеет от одного до трех заместителей, выбранных из Cl, Br, F, J, C₁-C₆-алкила, (C₁-C₅-алкенил)CН₂, (C₁-C₅-алкинил)CH₂, C₁-C₆-алкокси-,

C₁-C₆-алкил-тиогруппы, NO₂, CF₃, CO₂R⁶ или ОН), C₃-C₆-циклоалкилом или фенил (C₁-C₂-алкилом), незамещенным или замещенным фенилом;

каждый R⁶ независимо представляет собой водород, C₁-C₆-алкил или (CH₂)_n фенил;

каждый n является числом 0 - 4;

каждый m является числом 1 - 4,

или фармацевтически пригодной соли его, который предусматривает реакцию соединения формулы II



в которой R¹, R² имеют значения, указанные выше для формулы I,

с соединением формулы III



в которой X представляет собой Cl, Br, F или J.

Y представляет собой группу -OR³, -SR³ или N(R³)₂, в которой R³ является C₁-C₆-алкилом,

в условиях основного характера и в растворителе и последующее возможное образование фармацевтически пригодной соли.

Предпочтительно этот способ можно применять для получения соединений формулы I, у которых R¹ является фенилом, дифенилом или нафтилом, причем каждая группа незамещена или имеет от одного до трех заместителей, выбранных из Cl, Br, F, CF₃, C₁-C₆-алкила, нитрогруппы, CO₂R⁶, OCR⁴R⁵СО₂R⁶, тетразол-5-ила, C₁-C₆-алкокси-, гидрокси-группы, CN или SO₂NHR⁶; n является 1 или 2 и R² представляет собой C₂-C₈-алкил.

Следует отметить, что применяемые в описании термины алкил, алкенил, алкоксигруппа и алкинил обозначают углеродные цепи, которые разветвленные или неразветвленные и имеют длину, определенную предшествующим ему определением (число атомов углерода). Термин алкиларил обозначает группу -(CH₂)_nR¹, в которой R¹ и n имеют значения, указанные для соединений формулы I.

В частности, способ можно применять для получения соединений формулы I.

В частности, способ можно применять для получения соединений формулы I, у которых R¹ представляет собой фенил или нафтил, замещенный CO₂R⁶, предпочтительно CO₂H, n является 1, и R² является С₂-С₈-алкилом, предпочтительно н-бутилом. Наиболее способ пригоден для получения 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидaзoл-1-ил)мeтил] бензойной кислоты и 4[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил] нафтойной кислоты.

Для реакции пригодны соединения формулы II, у которых R¹, R² и n имеют значения, требуемые для получения целевого продукта формулы (I). Предпочтительно способ проводят с соединениями формулы (II), у которых R¹ представляет собой фенил или нафтил, замещенный CO₂R⁶, предпочтительно CO₂H, n является 1 и R² представляет собой C₂-C₈-алкил, предпочтительно н-бутил.

Для реакции пригодны соединения формулы III, у которых Х представляет собой Cl, Br, F или J, предпочтительно Br, и Y представляет собой O-C₁-C₆-алкил, предпочтительно изопропилоксигруппу.

Предпочтительно реакцию проводят путем реакции 2-галоген-2-пропеналь-3-алкилового простого эфира, например 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя, с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением, например N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)-бензойной кислотой или N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтойной кислотой, в присутствии основания, например неорганического основания, например карбоната натрия или калия, гидроксида натрия или калия, предпочтительно карбоната калия, в растворителе, например смеси вода/органический растворитель, например воды и тетрагидрофурана, воды и ацетонитрила или воды и хлороформа, содержащей 4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (18-краун-эфир-6), предпочтительно смеси воды и тетрагидрофурана. Реакцию можно проводить при температуре между около 10 и около 80^oC, предпочтительно между около 25 и около 65^oC.

Альтернативно реакцию проводят в присутствии органического основания и в органическом растворителе. Например, 2-галоген-2-пропеналь-3-алкиловый простой эфир, такой как 2-бpoм-3-(1-мeтилэтокси)-2-пропеналь, реагирует с N-(1-иминоалкил)-аминоалкиларилсоединением, таким как этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензоат или этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтеноат, в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или диметиламинопиридина, предпочтительно триэтиламина, в органическом растворителе, таком как хлорированные углеводороды, например хлороформе, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, предпочтительно хлороформе. Реакцию можно проводить при температуре между около 10^oC и около 80^oC, предпочтительно между около 25^oC и около 65^oC.

Альтернативно реакцию проводят с применением N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединений формулы (II) в качестве основания. Например, 2-галоген-2-пропеналь-3-алкиловый простой эфир, например 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналь, реагирует с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением, например этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензоатом или этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтоатом, в присутствии каталитического количества уксусной кислоты в органическом растворителе, например хлорированных углеводородах, например хлороформе, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, предпочтительно хлороформе. Реакцию проводят при подходящей температуре между около 10^oC и около 80^oC, предпочтительно между около 25^oC и около 65^oC.

Исходные N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединения формулы (II) получают реакцией алкилалкилимидата, R²С(=NH)-O-C₁-C₆-алкил, например метилвалеримидата, с аминоалкиларилсоединением, например 4-(аминометил)бензойной кислотой.

Исходные 2-гало-2-пропеналь-3-алкиловые простые эфиры формулы (III) получают галогенированием и удалением защитных групп у бисдиалкилацеталя малонового альдегида с последующим О-алкилированием промежуточного 2-галогенмалонового альдегида.

Изобретение иллюстрируется следующим примером. Этот пример не предполагает ограничения изобретения, как определенного выше и заявленного ниже.

Пример 1

Получение 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил) метил] бензойной кислоты

i. Получение гидрохлорида метилвалеримидата

В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили 7,0 кг (84,6 моль) валеронитрила и 2,96 кг (92,2 моля, 1,1 экв.) метанола. Раствор перемешивали при охлаждении до около 5^oC в атмосфере азота. Струю газообразного хлористого водорода из баллона для сжатого газа барботировали в раствор ниже поверхности смеси с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 15^oC. Примерно через 1 час, после того как из баллона для сжатого газа было израсходовано 3,67 кг (101 моль, 1,19 экв.) хлористого водорода, добавление прекратили. Перемешивание продолжили в течение дополнительных 18 час при 0^oC. В суспензию добавили трет-бутилметиловый простой эфир (9,7 кг) и перемешивание продолжали в течение 3 час при 0^oC. Суспензию затем центрифугировали в атмосфере азота. После сушки в течение ночи в атмосфере азота и в течение нескольких часов при пониженном давлении при комнатной температуре продукт весил 9,66 кг (выход 76%, некоррелированный на чистоту) и имел т.пл. 91-92^oC. Неочищенный продукт был гигроскопичен, его хранили в герметичных склянках в атмосфере азота при -5^oC.

ii. Получение N-(1-иминопентил)-4-(аминометил) бензойной кислоты

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, приводимой в движение воздухом, заполнили азотом. В колбу загрузили гидрохлорид метилвалеримидата (2,5 кг, 16 моль) и диметилформамид (9,2 л). Установили термометр и суспензию охладили до 0-15^oC охлаждающей баней. В реакционную смесь добавили триэтиламин (2,3 л) с такой скоростью, чтобы внутри температура не превышала 25^oC. Охлаждение прекратили и реакционную смесь перемешивали 1 час. Реакционную смесь фильтровали в вакууме, применяя воронку Бюхнера и стеклянную бутыль (20 л). Фильтровальный осадок промыли дополнительным диметилфорамидом (1,0 л) и сушили с нагревом на воздухе в течение 15 мин. Объединенные фильтраты сохраняли. Другую чистую трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную приспособлениями как предыдущая, заполнили азотом. В колбу загрузили указанный выше объединенный фильтрат и затем триэтиламин (1,6 л) и 4-(аминометил)бензойную кислоту (1,7 кг, 11,5 моль). В колбе установили термометр и суспензию нагревали до температуры 65^oC при помощи нагревающего устройства и терморегулятора. Нагревание продолжали в течение 20 час. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали, получая 2,5 кг продукта. Некорректированный выход 92%.

iii. Получение 2-броммалонового альдегида

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 12 л, снабженную приводимой в движение воздухом механической мешалкой с валом, лопастью и соединительным устройством и термометром, загрузили 2,75 л воды и 110 мл 12 N соляной кислоты (1,32 моль). В капельную воронку загрузили 2,5 кг бис(диметилацеталя) малонового альдегида (15,24 моль), который затем добавили в перемешиваемую водную смесь в виде одной порции. Перемешивание продолжали 30 мин. Образовался прозрачный раствор, который затем охладили до 5^oC баней со льдом и водой. В капельную воронку на 1 л загрузили 790 мл брома (15,34 моль) и добавили его в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25^oC (приблизительно 30 мин). Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. В это время реакционная смесь была бесцветной или слабожелтой. Раствор перенесли в 10 л круглодонную колбу и концентрировали в роторном испарителе с отсасыванием (водяная баня с температурой 40^oC) до достижения приблизительно половины первоначального объема. Реакционную суспензию вылили из роторного испарителя и выдерживали при 10^oC в течение 18 час. С применением установленной на верху воронки Бюхнера и стеклянной склянки (20 л) суспензию фильтровали в вакууме. Твердую часть промыли 50%-ным водным метанолом (0,50 л) и сушили 2 часа на воздухе с нагревом. Маточную жидкость перенесли в круглодонную колбу на 10 л и концентрировали приблизительно до половины первоначального объема. Колбу удалили из роторного испарителя и выдерживали при охлаждении (10^oC) в течение 18 час, в результате чего образовалось дополнительное количество твердого продукта (331 г). Объединенный высушенный продукт перенесли в лабораторный стеклянный стакан для хранения без контактирования с металлом и хранили при охлаждении. Этот материал непосредственно применяли для следующей стадии (2,0 кг, выход 86% без коррекции).

iv. Получение 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя

При умеренном перемешивании в реакционную систему объемом 76,7 л загрузили циклогексан (29,12 л), 2-броммалоновый альдегид (2,33 кг), моногидрат п-толуолсульфокислоты (43,94 г) и 2-пропанол (4,65 л). Содержимое реактора нагрели для удаления дистиллята при атмосферном давлении (температура рубашки 95^oC и температура дистиллята 66,4^oC). Из реактора через башенный холодильник удалили всего 16 л дистиллята. Объем этого дистиллята составляет приблизительно 47% общего объема смеси циклогексан/2-пропанол (33,77 л), которую нужно удалить из реактора. Реакционный раствор охладили почти до комнатной температуры и перенесли в реакционную систему объемом 37,85 л при 40^oC. Дополнительно 6 л дистиллята удалили в вакууме (около 64 мм.рт.ст., температура рубашки 62^oC и температура реакции 25^oC). Подвижное темно-оранжевое масло перенесли из реакционной колбы в колбу роторного испарителя и далее концентрировали в вакууме приблизительно при 30^oC при помощи роторного испарителя. Удалили более 0,2 л растворителя. Всего получили 3,072 кг продукта (16 моль, выход 103%). Этот продукт применяли непосредственно в следующей стадии. Этот продукт нестабилен, его нужно хранить в охлажденном состоянии (ниже -5^oC, над азотом). Срок хранения его около 2 недель.

v. Получение 4-[(2-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил) метил] бензойной кислоты

В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили в атмосфере азота последовательно тетрагидрофуран (17,96 л), N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензойную кислоту (2,2 кг, 9,4 моль), карбонат калия (1,94 кг) и воду (2,19 л). Суспензию затем перемешивали. Добавили в виде одной порции 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналь (1,99 кг, 10,3 моль) и затем добавили около 0,3 л тетрагидрофурана для споласкивания. Перемешиваемую смесь нагрели до кипения (63^oC). Кипячение продолжали в течение 3 часов и добавили в реактор дополнительное количество 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя (0,36 кг, 0,2 моль) с применением 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 4,0 часов кипячения в реактор добавили дополнительное количество 2-бром-3(1-метилэтокси)-пропеналя (0,18 кг, 0,1 моль), применяя 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 7,0 часов общего времени кипячения реакционную смесь охладили до 25^oC и выдерживали в этих условиях в течение ночи при перемешивании. Для растворения присутствующей в реакционной смеси твердой части добавили воду (3,6 л) и раствор перемешивали 15 мин. Раствор перенесли в закрепленный реактор объемом 75,7 л, футерованный стеклом, сполоснув предыдущий реактор 0,36 л воды, которую затем также добавили в реактор объемом 75,7 л. В этот реактор загрузили этилацетат (21,5 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Слой темного водного щелочного продукта перенесли в стеклянную бутыль (20 л), затем добавили в сосуд. В сосуд 75,7 л загрузили воду (2,9 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Нижний водный слой отобрали и добавили в сосуд на 37,85 л, тогда как верхний слой этилацетата отобрали для ликвидации. Щелочной водный раствор (pH 10,05) подкислили 6 N соляной кислотой (2,51 л) до pH 5,2, затем перенесли в сосуд на 75,7 л. Сосуд на 37,85 л сполоснули хлористым метиленом (26 л) и промывную часть добавили в сосуд на 75,7 л. Содержимое сосуда перемешивали 10 мин и оставили стоять для разделения на слои. Нижний органический слой перенесли в стеклянную бутыль (20 л). В сосуд на 75,7 л загрузили 4,3 л хлористого метилена и перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. После разделения фаз нижнюю фазу отобрали в стеклянную бутыль. Процедуру повторили еще раз с 4,3 л хлористого метилена. Объединенный экстракт в хлористом метилене добавили в сосуд на 37,85 л и туда же добавили воду (2,9 л). Суспензию перемешивали 5 мин, затем оставили для отстаивания. Нижний органический слой отобрали и поместили в переносный стеклянный резервуар. При быстром перемешивании добавили 0,67 кг сульфата магния и 0,13 кг активированного угля и суспензию фильтровали в вакууме через воронку Бюхнера, содержащую целит^R. В сосуд на 37,85 л загрузили раствор в хлористом метилене и растворитель удаляли в вакууме до остатка около 5 л. В реактор загрузили 2-бутанон (5,17 л) и растворитель удаляли в вакууме до остаточного объема 4-5 л. Добавили этилацетат (13 л) и суспензию перемешивали 16 час. В это время твердую часть удалили фильтрованием на воронке Бюхнера в вакууме. Отделенную твердую часть промыли смесью 2-бутанон/этилацетат (10: 90) и сушили ночь в вакууме. Выход продукта был 1457 г (5,08 моль, чистота 94,0%).

Должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничивается приведенным выше примером его осуществления и резервируется право на приведенный пример и все модификации в пределах объема следующих пунктов формулы изобретения.