способ получения 7-гидрокси-таксанов

Формула изобретения

1. Способ получения 7-гидрокси-таксанов общей формулы I



в которой R₁ - обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, или алканоилоксирадикал с 1 - 4 атомами углерода,

Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III



в которой R₂ обозначает бензоильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода и трифторметильного радикала; или радикал в котором R¹₂ обозначает алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 - 8 атомами углерода;

R₃ обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, фенильный, а случае необходимости замещенный одним или несколькими C₁ - C₄ алкоксильными радикалами;

R₄ и R₅ вместе образуют моно-замещенный или гемизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл,

отличающийся тем, что продукт общей формулы II



в которой R₁ и Z имеют вышеуказанные значения и символы R₁, одинаковые или разные, обозначают, каждый, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенный фенильным радикалом, обрабатывают трифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что органический основной растворитель выбирают среди пиридина и пиридинов, замещенных одним или несколькими алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что работают при 20 - 80^oС.

4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы I, в которой R₁ обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода; Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III, в которой R₂ обозначает бензоильный радикал или радикал в котором R¹₂ обозначает трет. -бутильный радикал, R₃ обозначает алкильный радикал с 1 - 6 атомами углерода, фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими и алкоксильными радикалами (метокси-группа), и R₄ и R₅ вместе образуют монозамещенный или гем-дизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл.

5. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы I, в которой R₁ обозначает ацетилокси-радикал; Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III, в которой R₂ обозначает бензоильный радикал или радикал в котором R¹₂ обозначает трет.-бутильный радикал; R₃ обозначает изобутильный, фенильный и R₄ и R₅ вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метокси-фенильным радикалом.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения в котором символы R, одинаковые или разные, обозначают алкильные радикалы с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенные фенильным радикалом, из 10-дезацетил-баккатина III формулы II



В общей формуле (I), каждый из символов R обозначает предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода. Более конкретно каждый из символов R обозначает этильный радикал.

Согласно J-N. Denis и A.E. Greene, J. Am. Chem. Soc. 110, 5917 - 5919 (19. . ), известно получение продукта общей формулы (I) из 10-дезацетил-баккатина III формулы (II), который сначала селективно силилируют в положении 7 таксанового цикла для получения 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III, затем селективно ацетилируют в положении 10 полученный 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатин III.

Согласно известному способу, реакцию силилирования осуществляют путем обработки 10-дезацетил-баккатина III избытком.

Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III



в которой:

R₂ обозначает бензоильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода и трифторметила; или обозначает радикал R"₂-O-CO-, в котором R"₂ обозначает

алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, алкильный радикал с 3 - 8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4 - 6 атомами углерода, бициклоалкильный радикал с 7 - 10 атомами углерода, причем эти радикалы в случае необходимости замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и гидроксильного радикала, алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино-радикалов, каждая алкильная часть которых содержит 1 - 4 атома углерода, пиперидино-, морфолино-радикалов, 1-пиперазинильного радикала (в случае необходимости замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода), циклоалкильных радикалов с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенильных радикалов с 4 - 6 атомами углерода, фенильного радикала (в случае необходимости замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода), циано-, карбокси- или алкоксикарбонильных радикалов, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода;

фенильный или - или - нафтильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, или ароматический гетероциклический пятичленный радикал, выбираемый предпочтительно среди фурильного или тиенильного радикалов;

или гетероциклический азотсодержащий насыщенный радикал, содержащий 4 - 6 атомов углерода, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода; и

R₃ обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, фенильный или - или - нафтильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильных, гидроксиалкильных, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильных, алкоксикарбонильных, карбамоильных, алкилкарбамоильных, диалкилкарбамоильных, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов; или

ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбираемых среди атомов азота, кислорода или серы, и в случае необходимости замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, арильных, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильных, арилкарбонильных, циано-, карбоксильных, карбамоильных, алкилкарбамоильных, диалкилкарбамоильных или алкоксикарбонильных радикалов, причем в заместителях фенильного, - или - нафтильного радикалов и ароматических гетероциклов алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1 - 4 атома углерода: и

алкенильные или алкинильные радикалы содержат 2 - 8 атомов углерода: и

арильные радикалы представляют собой фенильные или - или - нафтильные радикалы; и

или R₄ обозначает атом водорода и R₅ обозначает атом водорода или защитную группу для гидроксильной функции, или R₄ и R₅ вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл.

В общей формулы (II), символы R, одинаковые или разные, обозначают, каждый, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенный фенильный радикалом.

Преимущественно настоящее изобретение относится к способу получения 7-гидрокси-таксанов общей формулы (I), в которой R₁ обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, ацилоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиацетоксирадикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода;

Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы (III), в которой R₂ обозначает бензоильный радикал или радикал R"₂ - O-CO-, в котором R"₂ обозначает трет.-бутильный радикал;

и R₃ обозначает алкильный радикал с 1 - 6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 - 6 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов (фтор, хлор), и алкильных (метил), алкоксильных (метокси-группа), диалкиламино (диметиламино-группа), ациламино-(ацетиламино-группа), алкоксикарбониламино-(трет.-бутоксикарбониламино-группа) или трифторметильного радикалов; или 2-фурильный или 3-фурильный радикал, 2- или 3-тиенильный радикал или 2-, 4- или 5-тиазольный радикал; или

R₄ обозначает атом водорода и R₅ обозначает атом водорода или метоксиметильный, 1-этокси-этильный, бензилоксиметильный или тетрагидропиранильный радикал; или R₄ и R₅ вместе образуют монозамещенный или гем-дизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл.

Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к получению 7-гидрокси-таксанов общей формулы (I), в которой R₁ обозначает ацетилокси-радикал; Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы (III), в которой R₂ обозначает бензоильный радикал или радикал R"₂ -O-CO-, в котором R"₂ обозначает трет.-бутильный радикал; R₃ обозначает изобутильный, изобутенильный, циклогексильный, фенильный, 2-фурильный, 3-фурильный, 2-тиенильный: 3-тиенильный, 2-тиазолильный, или 5-тиазолильный радикал; и R₄ и R₅ вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метокси-фенильным радикалом.

В европейской заявке на патент EP-0336840 описывается получение таксола путем одновременного удаления защиты защищенного сложного эфира в боковой цепи и в таксановом цикле с помощью хлороводорода в спирте, таком, как этанол.

Согласно изобретению, продукты общей формулы (I) получают путем обработки продукта общей формулы (II) трифторуксусной кислотой в органическом растворителе, основного характера, таком, как пиридин, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости в комбинации с органическим инертным растворителем, таким, как ацетонитрил, при температуре 20 - 80^oC. Особенно предпочтительно использовать продукт общей формулы (II), в которой символы R обозначают, каждый, этильный радикал.

В частности, работая в условиях способа согласно изобретению, замену триалкилсилилокси-радикала гидроксильным радикалом осуществляют не затрагивая остальной части молекулы и в частности, когда Z обозначает радикал общей формулы (III), не затрагивая защитную группу, обозначенную R₅, или цикла, образованного R₄ и R₅.

Продукты общей формулы (I) особенно пригодны для получения таксоидов, отвечающих общим формулам IV и V





в которых R₁ и Z имеют вышеуказанное значение с образованием промежуточного продукта общей формулы VI



в которой R₁ и Z имеют вышеуказанное значение.

Продукты общей формулы (IV) могут быть получены путем воздействия галогенида щелочного металла (хлорид натрия, иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия) или четвертичной аммониевой соли или фосфата щелочного металла на продукт общей формулы (VI) в органическом растворителе, выбираемом среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. -бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил, взятых по-отдельности или в виде смеси, при температуре от 20^oC до температуры кипения реакционной смеси.

Продукты общей формулы (V) могут быть получены путем обработки продукта общей формулы (VI) основанием, выбираемым среди органических растворителей основного характера, таких, как пиридин, приридины, замещенные одним или несколько алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода, и хинолин, при температуре 30 - 80^oC.

Продукты общей формулы (VI) могут быть получены путем воздействия производного трифторметансульфокислоты, такого, как ангидрид, фторангидрит кислоты или N-фенил-трифторметансульфонимид, работая в инертном органическом растворителе (возможно замещенные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) в присутствии органического основания, такого, как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин, при температуре от -50^oC до +20^oC.

Продукты общих формул (IV) и (V), в которых Z обозначает радикал общей формулы (III), в которой R₂ и R₃ имеют вышеуказанное значение, R₄ и R₅, каждый, обозначают атом водорода, обладают замечательными противораковыми и антилейкемическими свойствами.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1

К раствору из 25 г 4,10- диацетокси -2- бензоилокси- 5,20- эпокси -7- триэтилсилилокси-9-оксо -1- гидрокси-11-таксен -13- ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5 -карбоксилата-(2R, 4S, 5R) в 125 см³ ацетонитрила в 111 см³ пиридина, охлажденному до 5^oC в течение 45 минут добавляют 103,6 г трифторуксусной кислоты. Перемешивают в течение 15 часов при 50^oC. Добавляют снова 28 см³ пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 10 часов при 50^oC. Добавляют еще рез 28 см³ пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 часов при 50^oC. Реакционную смесь охлаждают до 20^oC, затем выливают в 4 л воды со льдом. Суспензию отфильтровывают. Осадок промывают 10 раз по 200 см³ дистиллированной воды и высушивают на воздухе, затем промывают 140 см³ диизопропилового эфира, отсасывают и, наконец, промывают 2 раза по 46 см³ диизопропилового эфира. Таким образом, с выходом 97%, получают 21,7 г 4,10- диацетокси -2- бензоилокси -5,20- эпокси -1,7- дигидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-3-трет. -бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил) -4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилата-(2R, 4S, 5R), характеристики которого следующие:

Т.пл. = 178^oC.

Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 мГц; дейтрохлороформ; температура 323^oK, в м.д.: 1,07 (с., 9H: C(CH₃)₃); 1,12 (с., 3H: CH₃); 1,27 (с. , 3H: CH₃); 1,58 (с., 3H: CH₃); 1,66 (с., 3H: CH₃): 1,85 и 2,50 (2 мт., 1H каждый: CH₂ в положении 6); 1,86 (с., 3H: COCH₃); 2,13 и 2,21 (2 дд. , J = 16 и 9 Гц, 1H каждый: CH₂ в положении 14); 2,24 (с., 3H: COCH₃); 3,72 (д., J = 7 Гц, 1H: H в положении 3); 3,82 (с., 3H: OCH₃); 4,12 и 4,24 (2 д., J = 8 Гц, 1H каждый: CH₂ в положении 20); 4,38 (дд., J = 11 и 6 Гц, 1H: H в положении 7); 4,58 (д., J = 5,5 Гц, 1H: H в положении 2); 4,89 (дд., J = 10 и 3,5 Гц, 1H: H в положении 5); 5,43 (д., J = 5,5 Гц, 1H: H в положении 3); 5,63 (д. , J = 7 Гц, 1H: H в положении 2); 6,14 (т., J = 9 Гц, 1H: H в положении 13); 6,22 (с., 1H: H в положении 10); 6,38 (с.ш., 1H, H в положении 5"); 6,93 (д., J = 8,5 Гц, 2H: C₆H₅H в положении орто к OCH₃); 7,30 - 7,50 (мт. , 7H: C₆H₅ в 3" и C₆H₅ в метаположении к OCH₃); 7,48 (т., J = 8,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅H в положении мета); 7,2 (т., J = 8,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅H в пара-положении); 9,03 (д., J = 8,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅H в орто-положении).

4,10- Диацетокси -2- бензоилокси -5,20- эпокси -7- триэтилсилилокси-9-оксо -1- гидрокси-11-таксен -13- ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5 -карбоксилат (2R, 4S, 5R) может быть получен следующим образом.

К раствору 147 г 7-триэтилсилил-баккатина 111 и 100 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоновой кислоты в 720 см³ этилацетата, охлажденному до температуры около 5^oC, последовательно добавляют 64,7 г 1,3-дициклогексил-карбодиимида и 5,6 г 4-диметиламино-пиридина.

Таким образом полученную суспензию перемешивают в течение 4-х часов при 20^oC, затем отфильтровывают. Фильтры промывают 2 раза 500 см³ водного полунасыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 2 раза 500 см³ дистиллированной воды и 2 раза 500 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия.

Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении, полученный продукт кристаллизуют из 750 см³ метил-трет.-бутилового эфира и получают 126,9 г 4-,10- диацетокси -2- бензилокси -5,20- эпокси -7- триэтилсилилокси-9-оксо -1- гидрокси-11-таксен -13- ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси- фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, -4S, 5R)-характеристики которого следующие:

Т.пл. = 174^oC;

Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 МГц, дейтерохлороформ, в м.д.): 0,58 (мт., 6H; CH₂); 0,92 (т., J=7,5 Гц, 9H; CH₃); 1,02 (с. , 3H, CH₃); 1,18 (с., 3H; CH₃); 1,68 (с., 3H; CH₃); 1,75 (с.ш., 1H: OH в положении 1); 1,87 и 2,53 (2мт, 1H каждый: CH₂ в положении 6); 2,18 (c., 6H: CH₃ и COCH₃); 2,27 (мт., 2H: CH в положении 14); 2,28 (с., 3H: COCH₃); 2,47 (с. ш. 1H: OH в положении 13); 3,88 (д, J=7 Гц, 1H: H в положении 3); 4,13 b 4,30 (2д., J=8,5 Гц, 1H каждый: CH₂ в положении 20); 4,50 (дд., J=11 и 7 Гц, 1H: H в положении 7) 4,81 (мт., 1H: H в положении 13); 4,95 (д.ш., J=10 Гц, 1H: H в положении 5); 5,63 (д., J=7 Гц, 1H: H в положении 2); 6,46 (с., 1H: H в положении 10); 7,46 (т., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ H в мета-положении); 7,60 (т. , J=8,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅ H в пара-положении); 8,10 (д., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ H в орто-положении).

7-Триэтилсилил-баккатин 111 может быть получен следующим образом.

К раствору 293,9 г 10-дезацетил-баккатина 111 в 2,7 л пиридина в течение 1 часа 20 минут добавляют 182 г триэтилсилилхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 40 часов при 5^oC. Затем добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру 5^oC. Полученную суспензию перемешивают в течение 48 часов при 20^oC, затем выливают в 40 л воды со льдом. Полученный осадок отделяют путем отфильтровывания, затем промывают 8 раз 2 л воды и, наконец, растворяют в 3 л этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования при пониженном давлении, полученный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом, с выходом 77%, получают 7-триэтилсилил-баккатин 111, характеристики которого следующие:

Т.пл. = 254^oC.

Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 МГц, дейтерохлороформ, в м.д.): 0,58 (мт., 6H: CH₂, этил); 0,92 (т., J=7,5 Гц, 9H: CH₃, этил); 1,02 (с., 3H: CH₃); 1,18 (с., 3H: CH₃); 1,68 (с., 3H: CH₃); 1,75 (с. ш., 1H: OH в положении 1); 1,87 и 2,53 (2 мт, 1H каждый: CH₂ в положении 6); 2,18 (с. , 6H: CH₃ и COCH₃); 2,27 (мт., 2H: CH₂ в положении 14); 2,28 (с., 3H: COCH₃); 2,47 (с.ш., 1H; OH в положении 13); 3,88 (д., J=7 Гц, 1H: H в положении 3); 4,13 и 4,30 (2д., J=8,5 Гц, 1H каждый: CH₂ в положении 20); 4,50 (дд. , J=11 и 7 Гц, 1H: H в положении 7); 4,18 (мт., 1H: H в положении 13); 4,95 (д. ш., J=10 Гц, 1H: H в положении 5); 5,63 (д., J=7 Гц, 1H: H в положении 2); 6,46 (с., 1H: H в положении 10); 7,46 (т., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ H в мета-положении); 7,60 (т., J=8,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅ H в пара-положении): 8,10 (д., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ H с орто-положении).

Пример 2.

К раствору 350 мг 7-триэтилсилил-баккатина 111 в 3 см³ ацетонитрила и 2,4 см³ пиридина добавляют 2,3 г трифторуксусной кислоты. Перемешивают в течение 48 часов при 50^oC. после охлаждения реакционную смесь поглощают с помощью 50 см³ метиленхлорида, промывают 2 раза по 5 см³ дистиллированной водой, 10 см³ 1н соляной кислоты и 2 раза по 5 см³ дистиллированной водой и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 330 мг продукта, который очищают путем хроматографии на 30 г диоксида кремния, которые содержаться в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом (99:1 по объему). Первые 300 см³, которые элюируют, отбрасывают. 275 см³ следующих элюатов, после концентрирования досуха, дают 235 см баккатина в виде пенообразного продукта белого цвета. Выход = 83%.