способ получения 7-триалкилсилил-баккатина iii

Формула изобретения

1. Способ получения 7-триалкилсилил-баккатина III общей формулы I



в которой символы R одинаковые или разные, обозначают линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенные фенильным радикалом, отличающийся тем, что 10-дезацетил-баккатин III формулы II



обрабатывают силилирующим агентом общей формулы III

Гал-Si (R)₃,

в которой R имеет вышеуказанные значения,

взятом в количестве 1,5 - 2,5 моля на моль исходного 10-дезацетил-баккатина III при температуре 0 - 15^oС, затем без выделения промежуточно образующегося 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III обрабатывают уксусным ангидридом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что работают в основном органическом растворителе.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что основной органический растворитель выбирают среди пиридина и пиридинов, замещенных одним или несколькими алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что основным органическим растворителем является пиридин.

5. Способ по любому из п.1 или 2, отличающийся тем, что используют 5 - 7 молей уксусного ангидрида на моль исходного 10-дезацетил-баккатина III.

6. Способ по любому из п.1 или 2, отличающийся тем, что обработку уксусным ангидридом осуществляют при температуре около 20^oС.

7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что получают 7-триалкилсилил-баккатин III общей формулы I, в которой каждый из символов R обозначает алкильный радикал с 1 - 3 атомами углерода.

8. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что получают 7-триалкилсилил-баккатин III общей формулы I, в которой каждый из символов R обозначает этильный радикал.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения 7-триалкилсилил-баккатина III общей формулы 1



в которой символы R, одинаковые или разные, обозначают алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости замещенные фенильные радикалом, из 10-дезацетил-баккатина III формулы II



В общей формуле (1) каждый из символов R обозначает предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода. Более конкретно каждый из символов R обозначает этильный радикал.

Согласно J-N. Denis и A.E.Greene, J. Am.Chem.Soc. 110, 5917-5919 (19..), известно получение продукта общей формулы (1) из 10-дезацетил-баккатина III формулы (II), который сначала селективно силилируют в положении 7 таксанового цикла для получения 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III, затем селективно ацетилируют в положении 10 полученный 7-триалкил-силил-10-дезацетил-баккатин III.

Согласно известному способу, реакцию силилирования осуществляют путем обработки 10-дезацетил-баккатина III избытком триалкилсилилгалогенида общей формулы (III): Гал - Si(R)₃ (III), в которой Гал обозначает атом галогена и R имеет вышеуказанное значение, работая в основном органическом растворителе, таком, как пиридин, при температуре около 20^oC. Обычно 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатин III получают с выходом около 85%.

Согласно известному способу, ацетилирование осуществляют путем обработки 7-триэтилсилил-10-дезацетил-баккатина III избытком ацетилхлорида, работая в основном органическом растворителе, таком, как пиридин, при температуре около 0^oC. Обычно 7-триалкилсилилокси-баккатин-III формулы (I) получают с выходом 85% из 7-триэтилсилил-баккатина III.

Так, согласно известному способу, 7-триалкилсилил-баккатин III получают с выходом около 72%.

В настоящее время найдено, и это составляет предмет настоящего изобретения, что продукт общей формулы (I) можно получать с лучшими выходами за счет осуществления силирования и ацетилирования без выделения промежуточного 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III.

Согласно изобретению, 10-дезацетил-баккатин III, растворенный в основном органическом растворителе, выбираемом среди пиридина и пиридинов, замещенных одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода, обрабатывают силилирующим агентом общей формулы (III) при температуре 0-15^oC, затем обрабатывают уксусным ангидридом при температуре около 20^oC.

Осуществление способа согласно изобретению требует использования намного меньшего избытка силилирующего агента, чем в известном способе. Обычно используют 1,5-2,5 моль силилирующего агента на 1 моль исходного 10-дезацетил-баккатина III.

Обычно используют 5-7 молей уксусного ангидрида на 1 моль исходного 10-дезацетил-баккатина III.

7-Триалкилсилил-баккатин III можно выделять путем осаждения в воде и кристаллизации из его раствора в сложном алифатическом эфире, таком, как этилацетат, с помощью простого эфира, такого, как диизопропиловый эфир. Обычно выход близок к 80% в расчете на используемый 10-дезацетил-баккатин III.

7-Триалкилсилил-баккатин III, полученный согласно способу настоящего изобретения, может быть использован после выделения или в виде раствора в сложном алифатическом эфире, таком, как этилацетат, для получения пактитаксела или его производных согласно известным способам, таким, как описанные, например, в европейском патенте EP-O 336840 или в международной заявке ВОИС 92/09589.

Следующий пример иллюстрирует осуществление способа согласно изобретению.

Пример. К раствору 293,9 г 10-дезацетил-баккатина III в 2,7 л пиридина в течение 1 часа 20 минут добавляют 182 г триэтилсилилхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 40 часов при 5^oC. Затем добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру при 5^oC. Полученную суспензию перемешивают в течение 48 часов при 20^oC, затем выливают в 40 л воды со льдом. Полученный осадок отделяют путем отфильтровывания, после чего промывают 8 раз 2 литрами воды и, наконец, 3 литрами этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования при пониженном давлении полученный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом получают, с выходом 77%, 7-триэтилсилил-баккатин III, характеристики которого следующие:

Т.пл. = 254^oC;

Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 мГц, дейтерохлороформ, в м.д. (миллионных долях)): 0,58 (мт, 6H: CH₂, этил); 0,92 (т., J = 7,5 Гц, 9H: CH₃, этил); 1,02 (с., 3H: CH₃); 1,18 (с., 3H: CH₃); 1,68 (с., 3H: CH₃); 1,75 (с.ш., 1H: OH в положении 1); 1,87 и 2,53 (2мт., 1H каждый: CH₂ в положении 6); 2,18 (с., 6H: CH₃ и COCH₃), 2,27 (мт., 2H: CH₂ в положении 14); 2,28 (с., 3H: COCH₃); 2,47 (с.ш., 1H: OH в положении 13); 3,88 (д., J = 7 Гц, 1H: H в положении 3); 4,13 и 4,30 (2д., J = 8,5 Гц, 1H каждый: CH₂ в положении 20); 4,50 (дд., J = 11 и 7 Гц, 1H : H в положении 7); 4,81 (мт., 1H : H в положении 13); 4,95 (д.ш., J = 10 Гц, 1H : H в положении 5); 5,63 (д., J = 7 Гц, 1H : H в положении 2); 6,46 (с., 1H : H в положении 10); 7,46 (т. , J = 8,5 Гц, 2H : -OCOC₆H₅ H в мета положении); 7,60 (т., J = 8,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅ H в пара-положении); 8,10 (д., J = 8,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ H в орто-положении).